KR20040046420A - 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 - Google Patents

1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염을 제공한다:
상기에서,
X는 메틸 또는 아미노이고;
Ar은 페닐 또는 C1-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 하나 이상 치환된 페닐이고;
A는 O 또는 S이고;
R은 수소, C1-C6알킬, 트리플루오로 C1-C6알킬, C3-C6씨클로알킬, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬, 프로파질, 알릴, 또는 벤질이다.

Description

1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물{1,2,4-triazole derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same}
본 발명은 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염, 이들의 제조방법, 및 이들을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
비스테로이드성 항염증제의 대부분은 사이클로옥시게나제 (cyclooxoygenase) 또는 프로스타글란딘 G/H 신타제라 불리는 효소의 저해를 통해 그들의 항염증, 진통, 해열 작용을 나타내며, 또한 호르몬에 의해 일어나는 자궁 수축을 저해하고 몇몇 종류의 암의 성장을 저해한다. 처음에는 소에서 발견된 구성적 효소인 사이클로옥시게나제-1 (COX-1)만이 알려져 있었는데, 최근에 유발성 형태의 사이클로옥시게나제-2 (COX-2)가 밝혀졌다. 사이클로옥시게나제-2는 사이클로옥시게나제-1과는 확실히 다르며, 마이토젠, 내독소, 호르몬, 성장인자 및 싸이토카인 등에 의해 쉽게 유발된다.
프로스타글란딘은 병리학적 및 생리학적 역할을 하는데, 구성적 효소인 사이클로옥시게나제-1은 기본적인 내인성 프로스타글란딘의 분비에 관여하고 위장의 상태 유지 및 신장의 혈액 순환 등 생리학적인 측면에서 중요한 역할을 한다. 반면에, 사이클로옥시게나제-2는 염증인자, 호르몬, 성장인자 및 싸이토카인 등에 의해 유발되며, 따라서 프로스타글란딘의 병리학적인 효과에 주된 역할을 한다. 그러므로 사이클로옥시게나제-2에 선택적인 저해제는 기존의 비스테로이드성 항염증제에 비해 작용기전에 의한 부작용이 없을 것으로 예상되고, 소염, 진통, 해열 작용을 나타낼 것이 예상되며, 또한 호르몬에 의해 일어나는 자궁 수축의 저해와 몇몇 종류의 암 성장을 저해할 것으로 예상된다. 특히 위장 독성, 신장 독성 등의 부작용이 적을 것으로 예상된다. 또한 수축성 프로스타노이드의 합성을 방지하여 프로스타노이드에 의해 유발되는 평활근의 수축을 저해할 수 있을 것이며, 따라서 조산, 월경 불순, 천식 및 호산구에 연관된 질병에 유용할 것으로 예상된다. 그 외에도 골다공증, 녹내장, 대장암, 전립선암 및 치매의 치료에도 유용할 것이 예상되는데, 사이클로옥시게나제-2에 선택적인 저해제의 유용성에 대해서는 문헌(참조: John Vane, Towards a better aspirin in Nature, 367권, 215-216쪽, 1994; Bruno Battistini, Regina Botting and Y.S. Bakhle, COX-1 and COX-2: Toward the Development of More Selective NSAIDs in Drug News and Perspectives, 7권, 501-512쪽, 1994; Urology, 58권, 127쪽, 2001; David B. Reitz and Karen Seibert, Selective Cyclooxygenase Inhibitors in Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Editor, 30권, 179-188쪽, 1995)에 잘 기술되어 있다.
사이클로옥시게나제-2에 선택적으로 작용하는 저해제로서 공지된 기존의 약물들은 그 구조에 있어서 매우 다양한 형태를 취하고 있다. 그 중 가장 일반적으로 연구되고 따라서 가장 많은 후보물질이 설계된 구조는 디아릴 헤테로사이클의 구조, 즉 트리사이클릭 시스템으로서 이 구조는 특징적으로 하나의 페닐에 술폰아미드 혹은 메탄술폰기가 필수적으로 존재한다.
미국특허번호 5,466,823에 따르면 하기 화학식 69의 화합물(셀레콕시브)을 개시하고 있다. 하기 셀레콕시브는 치환된 피라졸 벤젠 술폰아미드 유도체이다.
WO 95/00501에 따르면, 하기 화학식 70를 갖는 화합물(로페콕시브)을 개시하고 있다. 로페콕시브는 상기 셀레콕시브와 같이 디아릴 헤테로사이클 구조지만 헤테로고리로서 퓨란온 구조를 갖는다.
미국특허번호 5,633,272에서는 하기 화학식 71과 같은 화합물(발데콕시브)을 기재하고 있다. 발데콕시브는 셀레콕시브와 같이 페닐 술폰아미드구조를 갖지만 헤테로고리로서 이소옥사졸 구조를 갖는다.
상기 화학식 69 내지 71의 화합물은 모두 COX-2에 대한 선택적 억제제로서 기존의 비스테로이드성 항염증제에 비해 부작용이 없는 소염 진통 치료 효과를 갖는다.
본 발명은 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명의 목적은 상기 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다.
또한 본 발명의 목적은 상기 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 포함하는 해열, 진통, 소염 효과를 갖는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
X는 메틸 또는 아미노이고;
Ar은 페닐 또는 C1-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 하나 이상 치환된 페닐이고;
A는 O 또는 S이고;
R은 수소, C1-C6알킬, 트리플루오로 C1-C6알킬, C3-C6씨클로알킬, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬, 프로파질, 알릴, 또는 벤질이다.
상기 화합물은 무독성 염의 형태로 존재할 수 있다. 여기서 무독성 염이란 유기염과 무기염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염을 의미한다.
화합물의 유기산 또는 무기산염에는 아세트산, 아디프산, 아스파르트산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캠포술폰산, 시트르산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 요오드화수소산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만데르산, 메탄술폰산, 뮤식산, 2-나프탈렌디술폰산, 니트르산, 옥살산, 파르노산, 펜토텐산, 인산, 피발릭산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타타르산, p-톨루엔술폰산, 운데카노산, 또는 10-운데케노산과의 염이 있으나 이에 한정되지는 않으며, 숙신산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 메탄술폰산, 인산, 황산, 또는 타타르산과의 염이 바람직하다.
본 발명의 1,2,4-트리아졸 유도체, 또는 그들의 무독성 염은
4-(3-머캅토-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
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1-(4-메탄술포닐페닐)-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-올;
1-(4-메탄술포닐페닐)-5-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올;
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4-[3-(2,2,2,-트리플루오로에톡시)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
4-[3-씨클로프로폭시-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
4-(3-프로피-2-닐옥시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
4-(3-프로피-2-닐옥시-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
4-(3-프로피-2-닐티오-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
1-(4-메탄술포닐페닐)-3-메톡시-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸;
1-(4-메탄술포닐페닐)-3-메톡시-5-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
1-(4-메탄술포닐페닐)-3-에톡시-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸;
1-(4-메탄술포닐페닐)-3-에톡시-5-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
1-(4-메탄술포닐페닐)-3-이소프로폭시-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸; 및
1-(4-메탄술포닐페닐)-3-이소프로폭시-5-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 무독성 염이 더욱 바람직하다.
본 발명은 상기 화학식 1의 1,2,4-트리아졸 유도체의 합성 중간체로서 하기 화학식 2의 화합물을 제공한다.
상기에서, Ar, A, 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 1a 화합물과 R-Br 또는 R-I를 염기 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1b 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기에서, X, Ar, A 는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R'은 R은 C1-C6알킬, 트리플루오로-C1-C6-알킬, C3-C6씨클로알킬, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬, 프로파질, 알릴, 또는 벤질이다.
상기 화학식 1b의 화합물의 형성반응의 용매로는 극성용매가 바람직하며, 그러한 극성용매로는 DMF, 디옥산, DMSO, 메틸피롤리디논, 또는m-크실렌이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
반응온도는 0℃ 내지 110℃ 에서 수행하는 것이 바람직하며, 반응시간은 기질에 따라 5 분 내지 36 시간이 필요하다.
이때 사용되는 염기로는 유기염기 또는 무기염기가 있으며, 유기염기로는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 또는 이미다졸이 바람직하며, 무기염기로는 나트륨아세테이트, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산칼륨이 바람직하고, 이중에서도 수소화나트륨이 가장 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 2의 화합물을 염기성 용매중에서 환류반응시켜 1,2,4-트리아졸 고리를 형성시키는 단계를 포함하는 화학식 1a 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 2]
상기에서, X, Ar, A 는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 염기성 용매로는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 리튬 히드록사이드등이 바람직하며, 이중에서도 수산화칼륨이 더욱 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 히드라진 유도체를 염기 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 2의 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기에서 X, Y, A는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 2의 화합물의 형성반응의 용매로는 극성용매가 바람직하며, 그러한 극성용매로는 DMF, 디옥산, DMSO, 메틸피롤리디논, 또는m-크실렌이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
반응온도는 0℃ 내지 110℃ 에서 수행하는 것이 바람직하며, 반응시간은 기질에 따라 5 분 내지 36 시간이 소요될 수 있다.
반응이 완료되면 물과 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 또는 에테르 등의 유기용매를 이용한 추출을 통해 염들을 제거한 후 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하거나 적당한 용매를 사용하여 재결정하여 생성물을 획득하는 것이 바람직하다.
이때 사용되는 염기로는 유기염기 또는 무기염기가 있으며, 유기염기로는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 또는 이미다졸이 바람직하며, 무기염기로는 나트륨아세테이트, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산칼륨이 바람직하고, 이중에서도 탄산칼륨이 더욱 바람직하다.
상기 화학식 3의 화합물은 벤즈아미드 유도체를 옥살릴 클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있으며, 용매로는 디클로로에탄, 디클로로메탄 또는 THF를 사용하는 것이 바람직하다. 반응온도는 상온 내지 환류하여 수행하는 것이 바람직하며, 반응시간은 기질에 따라 1 시간에서 길게는 24 시간이 필요하다. 반응이 완료되면 정제과정 없이 용매만 감압증류하여 생성물을 획득하는 것이 바람직하다.
상기 모든 반응이 완결된 후의 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
상기에서 설명한 화학식 1의 화합물의 제조방법을 연속적으로 표현하면 다음 반응식 1과 같다.
상기 반응식 1에서 X, Y, A, 및 R'은 앞서 정의한 바와 같다.
위에 사용된 히드라진 유도체는 그 자체로 또는 염산염의 형태로 구입하여 사용하였다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법에 있어서, 예를 들어 반응용매, 염기, 반응물질의 사용량과 같은 반응조건들은 상기에 설명된 것으로만 한정되는 것은 아니며, 당업계의 공지문헌에 게시된 여러가지 합성방법을 임의로 조합함으로써 변경될 수 있다.
본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 함유하고 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 해열, 진통, 소염 효과를 갖는 약제학적 조성물을 제공한다.
이러한 약제학적 조성물은 상기의 사이클로옥시게나제-2에 대한 선택적인 억제활성을 갖는 상기 화학식 1의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고 있으므로 부작용을 최소화한 해열, 진통, 소염제로서 사용할 수 있다.
종래의 비스테로이드성 소염제는 병리학적 프로스타글란딘의 합성에 관여하는 COX-2 뿐만 아니라 기본적인 내인성 프로스타글란딘의 분비에 관여하고 위장의 상태 유지 및 신장의 혈액순환 등 생리학적인 측면에서 중요한 역할을 하는 COX-1까지 무차별적으로 억제하였기 때문에 여러가지 부작용을 가지고 있었다.
이에 비하여, 상기 화학식 1의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용 가능한 염은 사이클로옥시게나제-2에 선택적인 저해활성을 가지므로 COX-2까지 무차별적으로 저해하는 종래의 비스테로이드성 해열, 진통, 소염제가 갖는 부작용을 최소화 할 수 있다.
그러므로 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염과 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은 전형적인 비스테로이드성 항염증제의 대체약으로 쓰일 수 있으며, 특히 기존의 비스테로이드성 해열, 진통, 소염제의 부작용이 개선된 대체 약물로서 소화성 궤양, 위염, 부분적인 장염, 궤양성 대장염, 게실염, 위장내 출혈, 저프로트롬 빈혈증 등이 있는 환자들에게 유용하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 병리학적 프로스타글란딘 관련 염증질환 모두에 사용될 수 있으며, 특히 고용량의 투여를 요하는 골관절염, 류마티스 관절염에유용하다.
상기 약제학적 조성물은 상기 활성성분인 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염을 기준으로 성인에게 1 mg/일 내지 1000 mg/일 투여할 수 있으며, 질병의 심각 정도에 따라 증감할 수 있다.
본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 화학식 1의 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 함유하고 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 암 치료용 약제적 조성물 및 치매 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
최근에 비스테로이드성 항염증제들이 대장암(European Journal of Cancer, Vol 37, p2302, 2001), 전립선암(Urology, Vol 58, p127, 2001)이나 치매(Exp.Opin.Invest.Drugs, Vol 9, p671, 2000)등에도 효과가 있다는 것이 발표되었다. 이에 따라 비스테로이드성 항염증제인 상기 화학식 1의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 대장암이나 치매 치료용 조성물로 사용할 수 있다.
상기 암 치료용 약제적 조성물 및 치매 치료용 약제학적 조성물은 상기 활성성분인 화학식 1의 화합물 혹은 그들의 염을 기준으로 성인에게 1mg/일 내지 1000mg/일로 투여할 수 있으며, 질병의 심각 정도에 따라 증감할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 정제, 발포성 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 서방성 정제, 서방성 캡슐제 (단독 및 복합 단위 제제), 정맥 내 및 근육 내 주사용 앰풀제의 형태로 및 주입액, 현탁액, 좌제의 형태로 또는 기타 적합한 약제학적 형태로 투여할 수 있다.
서방성 약제학적 형태는 최초 투여 함유량을 갖거나 갖지 않는 완전하거나 부분적인 서방성 형태로 활성 화합물을 함유할 수 있다.
활성 화합물은 함께 존재하거나, 부분적으로 또는 완전히 서로 분리된 제형으로서 존재하여, 개별 투여 또는 시간 단위로 단계화 된 투여가 또한 가능 할 수 있다.
상기 완전히 분리된 제형이 존재하는 경우, 이들은 서로 협력하며, 이들이 배합된 혼합물 내에서 존재할 수 있는 동일한 양 및 상응하는 중량비로 투여 단위내에 각각의 활성 화합물을 함유한다.
지시된 배합물이 함유된 경구 투여 가능한 약제학적 조성물이 바람직하다.
상기 배합물을 함유하는 약제학적 제제를 제조하기 위해서, 활성 화합물은 생리학적으로 내성이 있는 부형제 및/또는 희석제 및/또는 보조제와 함께 바람직한 방식으로 지시된 양으로 제형화된다.
부형제 및 보조제의 예는 젤라틴, 자당 또는 락토오스 같은 천연 당, 레시틴, 펙틴, 전분(예를 들면, 옥수수 전분 또는 아밀로오스), 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 아라비아 고무, 알긴산, 틸로오스, 활석, 리코포듐, 실리식산, 인산수소칼슘, 셀룰로오스, 메톡시프로필셀룰로오스 같은 셀룰로오스 유도체, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 탄소원자수 12 내지 22개의 지방산, 에멀션화제, 오일 및 지방, 특히 또한 포화 지방산의 식물성 글리세롤 에스테르 및 폴리글리세롤 에스테르, 1가 또는 다가 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜 같은 폴리글리콜, 탄소 원자 수 1 내지 20개의 1가 지방족 알콜, 또는 글리콜, 글리세롤, 디에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 소르비톨, 만니콜 같은 다가 알콜을 갖는 탄소 원자 수 2 내지 22개의 지방족 포화 또는 불포화 지방산의 에스테르가 있다.
추가로 적합한 보조제는 또한 붕해를 야기하는 물질(소위 붕해제), 교차 결합된 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸전분 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미세결정성 셀룰로오스가 있다. 공지된 피복 물질을 또한 사용할 수 있다. 아크릴산 및/또는 메타크릴산 및/또는 이의 에스테르의 중합체 및 공중합체, 제인(zein), 에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 석시네이트, 셸락 등이 있다.
피복 물질로서 적합한 가소제는 시트르산 에스테르 및 타르타르산 에스테르, 글리세롤 및 글리세롤 에스테르, 다양한 쇄길이의 폴리에틸렌 글리콜이 있을 수 있다. 물 또는 생리학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 알콜 및 지방 알콜이용액 또는 현탁액의 제조에 적합하다.
액체 제형에 있어서, 솔베이트 칼륨, 메틸 4-하이드록시벤조에이트 또는 프로필 4-하이드록시벤조에이트 같은 보존제, 아스코르브산 같은 항산화제 및 페퍼민트 오일 같은 방향 강화제를 사용할 필요가 있을 수 있다.
제제의 제조에 있어서, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리솔베이트 80 같은 공지되고 통상적인 용해제, 또는 에멀션화제를 사용할수 있다.
적합한 부형제 및 보조제의 추가적인 예는 문헌을 참조할 수 있다(Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzendeGebiete" [Encyclopaedia of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields].이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
4-플루오로-벤조일이소시아네이트
4-플루오로벤즈아미드 1.5 g을 디클로에탄 20 ml에 녹인 후 옥살릴 클로라이드 2.3 ml 를 상온에서 천천히 가한 다음, 온도를 올려 16 시간 동안 환류하였다. 반응 종료 후 상온으로 온도를 낮추고, 용매를 감압 증류하여, 오일상의 표제화합물을 수득하였다. 여과 과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
Mass (LOW EI) = 165.0
실시예 2
4-메톡시벤조일이소시아네이트
상기 실시예 1에서 4-플루오로-벤즈아미드 대신에 4-메톡시-벤즈아미드 2.0 g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물을 수득하였다.
Mass (LOW EI) = 177.04
실시예 3
4-에톡시벤조일이소시아네이트
상기 실시예 1에서 4-플루오로벤즈아미드 대신에 4-에톡시벤즈아미드 2.0 g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물을 수득하였다.
Mass (LOW EI) = 191.04
실시예 4
4-브로모벤조일이소시아네이트
상기 실시예 1에서 4-플루오로벤즈아미드 대신에 4-브로모벤즈아미드 2.0 g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물을 수득하였다.
Mass (LOW EI) = 225.0
실시예 5
3-플루오로-4-메톡시-벤조일이소시아네이트
상기 실시예 1에서 4-플루오로벤즈아미드 대신에 3-플루오로-4-메톡시-벤즈아미드 2.0 g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물을 수득하였다.
Mass (LOW EI) = 195.0
실시예 6
1-벤조일-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-우레아
벤조일이소시아네이트 3.1 g을 DMF 20 ml용액에 녹인 후 4-아미노설포닐벤젠히드라진 염산염 1 당량과 탄산칼륨 2 당량을 넣고 상온에서 4 시간 교반하였다. 반응 완결 후 물 100 ml에 가하고 생성된 황색의 침전을 EA/n-Hex (1/6) 30 ml로 세척하여 미색의 고체상 표제화합물을 4.70 g (수율: 66 %)을 얻었다.
Mass (LOW EI) = 334.0
실시예 7
1-(4-플루오로벤조일)-3-(4-아미노술포닐벤젠히드라지닐)-우레아
상기 실시예 6에서 벤조일이소시아네이트 대신에 4-플루오로-벤조일 이소시아네이트 2.0 g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 6에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물을 2.85 g (수율: 67 %)을 수득하였다.
Mass (LOW EI) = 352.0
실시예 8
1-(4-메톡시벤조일)-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-우레아
상기 실시예 6에서 벤조일이소시아네이트 대신에 4-메톡시-벤조일이소시아네이트 3.0 g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 6에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 4.45 g (수율: 72 %)을 수득하였다.
Mass (LOW EI) = 364.0
실시예 9
1-(4-브로모벤조일)-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-우레아
상기 실시예 6에서 벤조일 이소시아네이트 대신에 4-브로모-벤조일 이소시아네이트 3.0 g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 6에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색 고체상의 표제화합물을 3.50 g (63 %)을 수득하였다.
Mass (LOW EI) = 412.0
실시예 10
1-(4-에톡시벤조일)-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-우레아
상기 실시예 6에서 벤조일이소시아네이트 대신에 4-에톡시벤조일이소시아네이트 3.0 g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 6에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 4.50 g (수율: 70 %)을 수득하였다.
Mass (LOW EI) = 378.0
실시예 11
1-(3-플루오로-4-메톡시-벤조일)-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-우레아
상기 실시예 6에서 벤조일이소시아네이트 대신에 3-플루오로-4-메톡시-벤조일이소시아네이트 3.0 g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 6에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 3.20 g (수율: 55 %)을 수득하였다.
Mass (LOW EI) = 382.0
실시예 12
1-벤조일-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-티오우레아
상기 실시예 6에서 벤조일이소시아네이트 대신에 벤조일이소티오시아네이트 3.0 g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 6에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물을 4.50 g (수율: 70 %)을 수득하였다.
Mass (LOW EI) = 350.0
실시예 13
1-벤조일-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-우레아
상기 실시예 6에서 4-아미노설포닐벤젠히드라진 염산염 대신에 4-메탄술포닐벤젠히드라진 염산염 3.0 g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 6에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물을 4.20 g (수율: 79 %)을 수득하였다.
Mass (LOW EI) = 330.0
실시예 14
1-(4-메톡시벤조일)-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-우레아
상기 실시예 13에서 벤조일이소시아네이트 대신에 4-메톡시벤조일이소시아네이트 3.0 g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 13에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물을 3.70 g (수율: 60 %)을 수득하였다.
Mass (LOW EI) = 363.0
실시예 15
4-(3-히드록시-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
상기 실시예 6에서 제조한 1-벤조일-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-우레아 5 g 에 10 % KOH 용액 40 ml를 서서히 가하고 10 시간 환류하였다. 반응 종결 후 얼음물 100 ml에 붓고 용액 하층에 생긴 백색 고체를 여과하고 냉수 50 ml와 IPA 50 ml로 각각 세척하여 미색의 고체상 표제화합물 3.60 g (수율: 75 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
7.40-7.50 (m, 7 H), 7.55 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.88 (d, 2 H, J = 8.7 Hz)
실시예 16
4-[3-히드록시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 15에서 1-벤조일-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-우레아 대신에 1-(4-메톡시벤조일)-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-우레아 5.1 g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 15에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 3.8 g (수율: 75 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
3.88 (s, 3 H), 7.00 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.40 (s, 2 H), 7.60 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.95 (d, 2 H, J = 8.6 Hz)
실시예 17
4-[3-히드록시-5-(4-에톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 15에서 1-벤조일-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-우레아 대신에 1-(4-에톡시벤조일)-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-우레아 5.0 g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 15에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물을 3.8 g (수율: 65 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
1.40 (t, 3 H, J = 6.9 Hz), 3.88 (q, 2 H, J = 6.9 Hz), 4.35 (q, 2 H, J = 6.9 Hz), 7.00 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.40 (s, 2 H), 7.60 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.95 (d, 2 H, J = 8.6 Hz)
실시예 18
4-[3-히드록시-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 15에서 1-벤조일-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-우레아 대신에 1-(4-플루오로벤조일)-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-우레아 6.6 g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 15에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 4.8 g (수율: 75 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
6.90 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.20 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.40 (s, 2 H), 7.60 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.95 (d, 2 H, J = 8.6 Hz)
실시예 19
4-[3-히드록시-5-(4-브로모페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 15에서 1-벤조일-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-우레아 대신에 1-(4-브로모벤조일)-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-우레아 6.0 g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 15에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 3.5 g (수율: 61 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
7.30 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.40 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.45 (s, 2 H), 7.60 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.95 (d, 2 H, J = 8.6 Hz)
실시예 20
4-[3-히드록시-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
상기 실시예 15에서 1-벤조일-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-우레아 대신에 1-[(3-플루오로-4-메톡시-벤조일)-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-우레아 2.70 g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 15에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 1.80 g (수율: 70 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
3.95 (s, 3 H), 7.15-7.25 (m, 2 H), 7.30 (dd, 1 H, J = 1.8, 12.9 Hz), 7.50 (s, 2 H), 7.55 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.90 (d, 2 H, J = 8.7 Hz)
실시예 21
4-(3-머캅토-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드
상기 실시예 15에서 1-벤조일-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-우레아 대신에 1-벤조일-3-(4-아미노술포닐벤젠히드라지닐)-티오우레아 5.0 g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 15에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체 표제화합물 3.8 g (수율: 65 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
7.40-7.50 (m, 7 H), 7.55 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.88 (d, 2 H, J = 8.7 Hz)
실시예 22
1-(4-메탄술포닐페닐)-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-올
상기 실시예 15에서 1-벤조일-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-우레아 대신에 1-[(4-메톡시벤조일)-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-우레아 5.0 g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 15에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물을 3.6 g (수율: 65 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
3.10 (s, 3 H), 7.40-7.50 (m, 7 H), 7.50 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.80 (d, 2 H, J = 8.7 Hz)
실시예 23
1-(4-메탄술포닐페닐)-5-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올
상기 실시예 15에서 1-벤조일-3-(4-아미노설포닐벤젠히드라지닐)-우레아 대신에 1-[(4-메톡시벤조일)-3-(4-아미노술포닐벤젠히드라지닐)-티오우레아 5.0 g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 15에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 3.3 g (수율: 69 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
3.98 (s, 3 H) 7.00 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.40 (s, 2 H), 7.60 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.95 (d, 2 H, J = 8.6 Hz)
실시예 24
4-[3-메톡시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 16에서 제조한 4-[3-히드록시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드 500 mg을 DMF 10 ml에 녹인 후 NaH 1.05 당량을 서서히 가하고, 반응용액에 요오도메탄 1.5 당량을 가한 후 동일 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 얼음물 100 ml에 가하고 생성된 고체를 여과하여, 냉에테르와 물 100 ml 각각으로 씻어주어 흰색의 고체 표제화합물 385 mg (수율: 75 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
3.80 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H) 7.00 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.40 (s, 2 H), 7.60 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.95 (d, 2 H, J = 8.6 Hz)
실시예 25
4-(3-메톡시-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드
상기 실시예 24 에서 4-[3-히드록시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드 대신 4-(3-히드록시-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드 300 mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 24에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 281 mg (수율: 73 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
3.10 (s, 3 H), 7.40-7.45 (m, 2 H), 7.47 (s, 2 H). 7.48-7.52 (m, 3 H), 7. 58 (d, 2 H, J= 8.7 Hz), 7.90 (d, 2 H, J = 8.7 Hz)
실시예 26
4-[3-메톡시-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 24 에서 4-[3-히드록시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드 대신 4-[3-히드록시-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드 300 mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 24에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물을 240 mg (수율: 67 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
3.80 (s, 3 H), 7.30 (d, 2 H, J= 7.0 Hz), 7.45-7.60 (m, 6 H), 8.00 (d, 2 H, J= 7.0 Hz)
실시예 27
4-[3-메톡시-5-(4-브로모페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 24 에서 4-[3-히드록시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드 대신 4-[3-히드록시-5-(4-브로모페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드 300 mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 24에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 200 mg (수율: 57 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
3.80 (s, 3 H), 7.40 (d, 2 H, J= 7.0 Hz), 7.45-7.50 (m, 4 H), 7.65 (d, 2 H, J= 8.7 Hz), 8.00 (d, 2 H, J= 8.7 Hz)
실시예 28
4-[3-메톡시-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
상기 실시예 24 에서 4-[3-히드록시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드 대신 4-[3-히드록시-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드 200 mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 24에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 150 mg (수율: 76 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
3.80 (s, 3 H), 4.90 (s, 3 H), 7.15-22 (m, 2 H), 7.30 (dd, J = 1.8, 12.9 Hz), 7.50 (s, 2 H), 7.55 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.90 (d, 2 H, J = 8.7 Hz)
실시예 29
4-(3-메틸티오-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드
상기 실시예 24 에서 4-[3-히드록시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드 대신 4-(3-머캅토-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드 200 mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 24에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물을 120 mg (수율: 61 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
3.10 (s, 3 H), 7.40-7.45 (m, 2 H), 7.47 (s, 2 H). 7.48-7.52 (m, 3 H), 7. 58 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.90 (d, 2 H, J = 8.7 Hz)
실시예 30
4-[3-에톡시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 24 에서 요오드메탄 대신 요오드에탄을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 24에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물을 200 mg (수율: 63 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
1.50 (t, 3 H, J = 7.0 Hz), 3.80 (s, 3 H), 4.20 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 6.90 (d, 2 H, J = 8. 6 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8. 6 Hz), 7.45 (s, 2 H), 7.60 (d, 2 H, J = 8. 3 Hz), 7.95 (d, 2 H, J = 8. 3 Hz)
실시예 31
4-(3-에톡시-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
상기 실시예 25에서 요오드메탄 대신 요오드에탄을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 25에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물을 160 mg (수율: 50 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
1.50 (t, 3 H, J = 7.0 Hz), 4.20 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.40-7.45 (m, 2 H), 7.47 (s, 2 H). 7.48-7.52 (m, 3 H), 7. 58 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.90 (d, 2 H, J = 8.7 Hz)
실시예 32
4-[3-에톡시-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 26 에서 요오드메탄 대신 요오드에탄을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 26에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 200 mg (수율: 63 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
1.45 (t, 3 H, J = 6.7 Hz), 4.20 (q, 2 H, J = 6.7 Hz), 7.30 (d, 2 H, J= 7.0 Hz), 7.45-7.60 (m, 6 H), 8.00 (d, 2 H, J= 7.0 Hz)
실시예 33
4-[3-에톡시-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 28 에서 요오드메탄 대신 요오드에탄을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 28에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물을 100 mg (수율: 45 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
1.35 (t, 3 H, J = 6.1 Hz), 3.80 (s, 3 H ), 4.84 (q, 2 H, J = 6.1 Hz), 7.15-22 (m, 2 H), 7.30 (dd, J = 1.8, 12.9 Hz), 7.50 (s, 2 H), 7.55 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.90 (d, 2 H, J = 8.7 Hz)
실시예 34
4-(3-에틸티오-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드
상기 실시예 29 에서 요오드메탄 대신 요오드에탄을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 29에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 110 mg (수율: 55 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
1.50 (t, 3 H, J = 7.0 Hz), 4.20 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.40-7.45 (m, 2 H), 7.47 (s, 2 H). 7.48-7.52 (m, 3 H), 7. 58 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.90 (d, 2 H, J = 8.7 Hz)
실시예 35
4-[3-프로폭시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 24 에서 요오드메탄 대신 요오드프로판을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 24에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 160 mg (수율: 51 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
1.0 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.80 (dt, 2 H, J = 6.5, 7.3 Hz), 3.80 (s, 3 H), 4.25 (t, 2 H, J = 6.5 Hz)1, 6.90 (d, 2 H, J = 8. 6 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8. 6 Hz), 7.45 (s, 2 H), 7.60 (d, 2 H, J = 8. 3 Hz), 7.95 (d, 2 H, J = 8. 3 Hz)
실시예 36
4-[3-프로폭시-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 26 에서 요오드메탄 대신 요오드프로판을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 26에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물을 200 mg (수율: 63 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
1.0 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.80 (dt, 2 H, J = 6.5, 7.3 Hz), 4.25 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 7.30 (d, 2 H, J= 7.0 Hz), 7.45-7.60 (m, 6 H), 8.00 (d, 2 H, J= 7.0 Hz)
실시예 37
4-[3-씨클로펜틸옥시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 24 에서 요오드메탄 대신 씨클로펜틸브로마이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 24에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 150 mg (수율: 45 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
1.60-2.00 (m, 8 H), 3.80 (s, 3 H), 5.10 (t, 1 H, J= 4.8 Hz), 7.00 (d, 2 H, J= 8.7 Hz), 7.30 (d, 2 H, J= 8.7 Hz), 7.45 (s, 2 H), 7.60 (d, 2 H, J= 6.7 Hz), 8.00 (d, 2 H, J= 6.7 Hz)
실시예 38
4-[3-씨클로펜틸옥시-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 26 에서 요오드메탄 대신 씨클로펜틸브로마이드을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 26에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 100 mg (수율: 43 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
1.60-2.00 (m, 8 H), 3.80 (s, 3 H), 5.10 (t, 1 H, J= 4.8 Hz), 7.30 (d, 2 H, J= 7.0 Hz), 7.45-7.60 (m, 6 H), 8.00 (d, 2 H, J= 7.0 Hz)
실시예 39
4-[3-씨클로헥실옥시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 24 에서 요오드메탄 대신 씨클로헥실 브로마이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 24에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물을 165 mg (수율: 47 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
1.30 (bs, 2 H), 1.50 (bs, 2 H), 1.70 (bs, 2 H), 2.00 (bs, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.60 (bs, 1 H), 7.00 (d, 2 H, J= 8.7 Hz), 7.30 (d, 2 H, J= 8.7 Hz), 7.45 (s, 2 H), 7.60 (d, 2 H, J= 6.7 Hz), 8.00 (d, 2 H, J= 6.7 Hz)
실시예 40
4-[3-씨클로헥실옥시-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 26 에서 요오드메탄 대신 씨클로헥실브로마이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 26에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물을 120 mg (수율: 48 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
1.30 (bs, 2 H), 1.50 (bs, 2 H), 1.70 (bs, 2 H), 2.00 (bs, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.60 (bs, 1 H), 7.30 (d, 2 H, J= 7.0 Hz), 7.45-7.60 (m, 6 H), 8.00 (d, 2 H, J= 7.0 Hz)
실시예 41
4-[3-시아노메톡시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 24 에서 요오드메탄 대신 1-요드아세토니트릴을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 24에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 190 mg (수율: 53 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
5.20 (s, 2 H), 7.00 (d, 2 H, J= 8.7 Hz), 7.30 (d, 2 H, J= 8.7 Hz), 7.45 (s, 2 H), 7.60 (d, 2 H, J= 6.7 Hz), 8.00 (d, 2 H, J= 6.7 Hz)
실시예 42
4-[3-시아노메톡시-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 26 에서 요오드메탄 대신 1-요드아세토니트릴을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 26에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 120 mg (수율: 48 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
5.20 (s, 2 H), 7.30 (d, 2 H, J= 7.0 Hz), 7.45-7.60 (m, 6 H), 8.00 (d, 2 H, J= 7.0 Hz)
실시예 43
4-[3-프로피-2-닐옥시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 24 에서 요오드메탄 대신 프로파질브로마이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 24에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 190 mg (수율: 53 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
3.80 (s, 3 H), 4.20 (s, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 7.00 (d, 2 H, J= 8.7 Hz), 7.30 (d, 2 H, J= 8.7 Hz), 7.45 (s, 2 H), 7.60 (d, 2 H, J= 6.7 Hz), 8.00 (d, 2 H, J= 6.7 Hz)
실시예 44
4-[3-프로피-2-닐옥시-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 26 에서 요오드메탄 대신 프로파질브로마이드을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 26에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 80 mg (수율: 34 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
4.20 (s, 1 H), 5.00 (s, 2 H) 7.30 (d, 2 H, J= 7.0 Hz), 7.45-7.60 (m, 6 H), 8.00 (d, 2 H, J= 7.0 Hz)
실시예 45
4-(3-프로피-2-닐티오-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드
상기 실시예 29 에서 요오드메탄 대신 프로파질브로마이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 29에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물을 80 mg (수율: 34 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
4.20 (s, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 7.40-7.45 (m, 2 H), 7.47 (s, 2 H). 7.48-7.52 (m, 3 H), 7. 58 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.90 (d, 2 H, J = 8.7 Hz)
실시예 46
4-[3-이소프로폭시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 24 에서 요오드메탄 대신 2-요오드프로판을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 24에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 210 mg (수율: 65 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
1.20 (d, 6 H, J = 5.9 Hz), 3.80 (s, 3 H), 4.95 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 5.15 (bs, 2 H), 6.75 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.55(d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.95 (d, 2 H, J = 8.5 Hz)
실시예 47
4-(3-이소프로폭시-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드
상기 실시예 25 에서 요오드메탄 대신 2-요오드프로판을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 25에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 135 mg (수율: 48 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
1.20 (d, 6 H, J = 5.9 Hz), 4.95 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 5.15 (bs, 2 H), 7.40-7.45 (m, 2 H), 7.47 (s, 2 H). 7.48-7.52 (m, 3 H), 7. 58 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.90 (d, 2 H, J = 8.7 Hz)
실시예 48
4-[3-이소프로폭시-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 26 에서 요오드메탄 대신 2-요오드프로판을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 26에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 200 mg (수율: 63 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
1.20 (d, 6 H, J = 5.9 Hz), 4.95 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 5.15 (bs, 2 H), 7.30 (d, 2 H, J= 7.0 Hz), 7.45-7.60 (m, 6 H), 8.00 (d, 2 H, J= 7.0 Hz)
실시예 49
4-(3-이소프로필티오-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드
상기 실시예 29 에서 요오드메탄 대신 2-요오드프로판을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 29에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 110 mg (수율: 55 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
1.20 (d, 6 H, J = 5.9 Hz), 4.95 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 5.15 (bs, 2 H), 7.40-7.45 (m, 2 H), 7.47 (s, 2 H). 7.48-7.52 (m, 3 H), 7. 58 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.90 (d, 2 H, J = 8.7 Hz)
실시예 50
4-[3-벤질옥시-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 28 에서 요오드메탄 대신 벤질브로마이드을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 28에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 100 mg (수율: 35 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
3.85 (s, 3 H), 4.90 (s, 2 H), 5.45 (s, 2 H), 6.85 (t, 1 H), J = 8.7Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 8.3 hz), 7.30-7.45 (m, 3 H), 7.50 (m, 4 H), 8.05 (d, 2 H, J = 8.7 Hz)
실시예 51
4-(3-벤질옥시-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드
상기 실시예 25 에서 요오도메탄 대신 벤질브로마이드을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 25에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 140 mg (수율: 55 %)을 수득하였다.
Mass (LOW EI) = 406.0
실시예 52
4-[3-알릴옥시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 24 에서 요오도메탄 대신 알릴브로마이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 24에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 150 mg (수율: 64 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)
3.80 (s, 3 H), 4.80 (dt, 2 H, J = 1.5, 5.5 Hz), 5.00 (s, 2 H), 5.40 (dd, 1 H, J = 1.3, 10. 4 Hz), 5.60 (dd, 1 H, J = 1.3, 15. 7 Hz), 6.10-6.20 (m, 1 H), 6.75 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.55 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.95 (d, 2 H, J = 8.5 Hz)
실시예 53
4-(3-알릴옥시-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드
상기 실시예 25 에서 요오도메탄 대신 알릴브로마이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 25에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 125 mg (수율: 58 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)
4.80 (dt, 2 H, J = 1.5, 5.5 Hz), 5.00 (s, 2 H), 5.40 (dd, 1 H, J = 1.3, 10. 4 Hz), 5.60 (dd, 1 H, J = 1.3, 15. 7 Hz), 6.10-6.20 (m, 1 H), 7.40-7.45 (m, 2 H), 7.47 (s, 2 H). 7.48-7.52 (m, 3 H), 7. 58 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.90 (d, 2 H, J = 8.7 Hz)
실시예 54
4-[3-알릴옥시-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 26 에서 요오도메탄 대신 알릴브로마이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 26에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 200 mg (수율: 63 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
4.80 (dt, 2 H, J = 1.5, 5.5 Hz), 5.40 (dd, 1 H, J = 1.3, 10. 4 Hz), 5.60 (dd, 1 H, J = 1.3, 15. 7 Hz), 6.10-6.20 (m, 1 H), 7.30 (d, 2 H, J= 7.0 Hz), 7.45-7.60 (m, 6 H), 8.00 (d, 2 H, J= 7.0 Hz)
실시예 55
4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 24 에서 요오드메탄 대신 1,1,1-트리플루오로-2-브로모-에탄을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 24에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 90 mg (수율: 34 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
3.80 (s, 3 H), 4.80 (q, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.75 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.55 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.95 (d, 2 H, J = 8.5 Hz)
실시예 56
4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 26 에서 요오도메탄 대신 1,1,1-트리플루오로-2-브로모-에탄을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 26에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 85 mg (수율: 54 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
4.80 (q, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.30 (d, 2 H, J= 7.0 Hz), 7.45-7.60 (m, 6 H), 8.00 (d, 2 H, J= 7.0 Hz)
실시예 57
4-[3-(2-클로로에톡시)-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 25 에서 요오도메탄 대신 2-클로로-1-요오도-에탄을 사용하는점을 제외하고는 실시예 26에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 106 mg (수율: 48 %)을 수득하였다.
Mass (LOW EI) = 364.1
실시예 58
4-[3-씨클로프로폭시-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
상기 실시예 25 에서 요오도메탄 대신 씨크로프로필브로마이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 25에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 86 mg (수율: 58 %)을 수득하였다.
Mass (LOW EI) = 356.2
실시예 59
1-(4-메탄술포닐페닐)-3-메톡시-5-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 24 에서 4-[3-히드록시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드 대신 1-(4-메탄술포닐페닐)-5-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올 200 mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 24에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 160 mg (수율: 78 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
3.10 (s, 3 H), 3.98 (s, 6 H) 7.00 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.60 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.95 (d, 2 H, J = 8.6 Hz)
실시예 60
1-(4-메탄술포닐페닐)-3-메톡시-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 25 에서 4-(3-히드록시-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드 대신 1-(4-메탄술포닐-페닐)-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-올 100 mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 25에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 73 mg (수율: 69 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
3.10 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 7.40-7.45 (m, 2 H), 7.48-7.52 (m, 3 H), 7. 58 (d, 2 H, J= 8.7 Hz), 7.90 (d, 2 H, J = 8.7 Hz)
실시예 61
1-(4-메탄술포닐페닐)-3-에톡시-5-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 59 에서 요드메탄 대신 요드에탄을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 59에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 160 mg (수율: 68 %)을 수득하였다.
Mass (LOW EI) = 373.1
실시예 62
1-(4-메탄술포닐페닐)-3-에톡시-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 60 에서 요오도메탄 대신 요오도에탄을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 60 에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 73 mg (수율: 69 %)을 수득하였다.
Mass (LOW EI) = 343.1
실시예 63
1-(4-메탄술포닐페닐)-3-이소프로폭시-5-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 59 에서 요오도메탄 대신 2-요오도프로판을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 59에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 120 mg (수율: 58 %)을 수득하였다.
Mass (LOW EI) = 387.1
실시예 64
1-(4-메탄술포닐페닐)-3-이소프로폭시-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 60 에서 요오도메탄 대신 2-요오도프로판을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 60 에서와 동일한 방법으로 반응시켜 황색의 고체상 표제화합물 63 mg (수율: 59 %)을 수득하였다.
Mass (LOW EI) = 357.1
약리학적 실험예
사이클로옥시게나제-2에 대한 선택적 저해활성 측정
1. 실험 방법
본 발명에 따른 화합물의 사이클로옥시게나제-2 효소에 대한 선택적 저해활성을 약리학적으로 검증하기 위하여, 사이클로옥시게나제-1 및 사이클로옥시게나제-2에 대한 효소 저해작용을 각각 다음과 같은 방법으로 측정하였다.
1) U-937을 이용한 사이클로옥시게나제-1의 억제 효과 검색
배양된 U-937(Human lymphoma cell)(입수처 : 한국세포주은행, 기탁번호 : 21593)을 원심분리하여 모은 후 1xHBSS(Hank s balanced salt solution)를 이용하여 1x106cells/ml 농도로 희석하여 12-웰 플레이트의 각 웰 당 1ml씩 분주하였다. 여기에 DMSO에 녹여 1μM로 희석한 검색시료 용액과 DMSO를 5μl씩 넣고 섞은 후, CO2배양기에서 37℃로 15분간 배양하였다. 기질로 사용되는 아라키돈산를 10mM 농도로 에탄올에 녹여서 만든 스탁용액을 1xHBSS로 10배 희석하여 1mM 용액을 준비하였다. 물질을 처리한 각 웰에 1mM 아라키돈산 용액을 10μl씩 가하여 섞은 후 CO2배양기에서 37℃로 30분간 배양하였다. 각 웰의 세포용액을 원심분리 시험관에 모은 후 4℃, 10,000rpm에서 5분간 원심분리하였다. 원심분리로 모아진 세포와 분리된 상층액 중에 존재하는 PGE2의 농도를 모노클로날 키트(Cayman Chemicals사)를 이용하여 정량하고, 실험물질 처리군의 농도를 DMSO 군의 농도와 비교하여 각 물질의 PGE2 생성 억제율을 구함으로서 사이클로옥시게나제-1 효소에 대한 물질의 억제효과를 구하였다.
2) Raw 264.7 세포주를 이용한 사이클로옥시게나제-2 억제 효과 검색
Raw 264.7 세포(입수처 : 한국세포주은행, 기탁번호 : 40071)를 12 웰 플레이트의 각 웰 당 2x106개씩 접종한 후 아스피린 250μM을 처치하여, 37℃에서 2시간 배양하였다. 새로운 배지로 갈아준 후, 각각의 검색시료(10nM 농도)를 처리하고 30분 배양하였다. 여기에 각 웰 당 인터페론 γ(100 유닛/ml)와 리포폴리사카라이드(LPS, 100ng/ml)를 처치한 후 18시간 배양하였다. 그 다음 배지를 다른 시험관에 옮겨 담은 후, EIA 키트(Cayman Chemicals)를 이용하여 PGE2 정량을 하였다.
2. 실험 결과
실험결과를 하기 표 1에 나타내었다.
%억제 = (인터페론γ 및 LPS에 대한 보정된 PGE2 농도 - 검색시료에 대한 보정된 PGE2 농도) / (인터페론γ 및 LPS에 대한 보정된 PGE2 농도) X 100
사이클로옥시게나제(COX) 저해 효과(단위: % 억제)
화합물 COX-1(1 uM) COX-2(10nM)
기준물질(Valdecoxib) 28.8 5.47
실시예 16 35.5 11.2
실시예 17 48.8 10.5
실시예 18 19.5 6.7
실시예 19 37.4 12.3
실시예 20 26.4 11.0
실시예 21 25.7 12.6
실시예 22 11.1 36.4
실시예 23 13.2 35.1
실시예 24 16.4 31.2
실시예 25 23.2 27.8
실시예 26 44.5 13.5
실시예 27 11.2 11.5
실시예 28 21.2 10.5
실시예 29 17.7 11.1
실시예 30 16.4 13.2
실시예 31 15.5 16.4
실시예 32 21.4 11.5
실시예 33 23.7 10.5
실시예 34 31.2 9.5
실시예 35 23.4 16.1
실시예 36 27.0 17.2
실시예 37 12.0 22.3
실시예 38 17.4 33.1
실시예 39 15.5 20.7
실시예 40 16.2 16.2
실시예 41 27.7 15.5
실시예 42 26.6 13.3
실시예 43 30.4 16.7
실시예 44 27.2 14.5
실시예 45 23.4 13.3
실시예 46 34.2 12.2
실시예 47 25.4 10,6
실시예 48 26.4 9.8
실시예 49 33.1 24.5
실시예 50 28.0 16.1
실시예 51 21.4 23.4
실시예 52 34.3 33.1
실시예 53 20.4 16.2
실시예 54 26.4 15.5
실시예 55 33.1 16.2
실시예 56 37.2 27.7
실시예 57 21.4 26.6
실시예 58 34.3 30.4
실시예 59 22.6 27.2
실시예 60 23.4 23.4
실시예 61 33.1 34.2
실시예 62 26.0 25.4
실시예 63 22.6 26.4
실시예 64 23.4 33.1
3. 평가
상기 싸이클로옥시게나제-1 및 사이클로옥시게나제-2의 저해에 관한 in vitro 실험결과를 고찰해보면 다음과 같다.
상기 실험결과에 의하면, 실시예 16 내지 64에 있어서 사이클로옥시게나제-1의 억제%에 대한 사이클로옥시게나제-2의 억제%의 비율이 기준물질(Valdecoxib)보다 현저히 우수한 것으로 나타났다. 이는 사이클로옥시게나제-1에 대한 사이클로옥시게나제-2의 선택적 억제효과가 기준물질보다 우수함을 나타낸다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 기존의 비스테로이드성 항염증제의 부작용이 개선된 대체 약물로서 소화성 궤양, 위염, 부분적인 장염, 궤양성 대장염, 게실염, 위장내 출혈, 저프로트롬빈혈증 등이 있는 환자들에게 유용하며, 골관절염, 류마티스 관절염 등의 염증 질환에 대한 치료제로서도 유용할 것으로 기대된다.

Claims (3)

  1. 화학식 1로 표시되는 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염:
    [화학식 1]
    상기에서,
    X는 메틸 또는 아미노이고;
    Ar은 페닐 또는 C1-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 하나 이상 치환된 페닐이고;
    A는 O 또는 S이고;
    R은 수소, C1-C6알킬, 트리플루오로 C1-C6알킬, C3-C6씨클로알킬, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬, 프로파질, 알릴, 또는 벤질이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    4-(3-머캅토-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
    4-(3-히드록시-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
    4-[3-히드록시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-[3-히드록시-5-(4-에톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-[3-히드록시-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-[3-히드록시-5-(4-브로모페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-[3-히드록시-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    1-(4-메탄술포닐페닐)-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-올;
    1-(4-메탄술포닐페닐)-5-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-올;
    4-(3-메톡시-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
    4-[3-메톡시-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-[3-메톡시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-[3-메톡시-5-(4-브로모페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-[3-메톡시-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-(3-메틸티오-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
    4-(3-에톡시-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
    4-[3-에톡시-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-[3-에톡시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-[3-에톡시-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-(3-에틸티오-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
    4-[3-프로폭시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-[3-프로폭시-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-[3-씨클로펜틸옥시-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-[3-씨클로펜틸옥시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-[3-씨클로헥실옥시-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-[3-씨클로헥실옥시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-(3-이소프로폭시-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
    4-[3-이소프로폭시-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-[3-이소프로폭시-5-(-4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-(3-이소프로필티오-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
    4-(3-알릴옥시-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
    4-[3-알릴옥시-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-[3-알릴옥시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-[3-시아노메톡시-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-[3-시아노메톡시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-(3-벤질옥시-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
    4-[3-벤질옥시-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-[3-(2-클로로에톡시)-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-[3-(2,2,2,-트리플루오로에톡시)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-[3-씨클로프로폭시-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드;
    4-(3-프로피-2-닐옥시-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
    4-(3-프로피-2-닐옥시-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
    4-(3-프로피-2-닐티오-5-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
    1-(4-메탄술포닐페닐)-3-메톡시-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸;
    1-(4-메탄술포닐페닐)-3-메톡시-5-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    1-(4-메탄술포닐페닐)-3-에톡시-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸;
    1-(4-메탄술포닐페닐)-3-에톡시-5-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    1-(4-메탄술포닐페닐)-3-이소프로폭시-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸 및
    1-(4-메탄술포닐페닐)-3-이소프로폭시-5-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 무독성 염.
  3. 화학식 1a 화합물과 R-Br 또는 R-I를 염기 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1b 화합물의 제조방법.
    [화학식 1b]
    [화학식 1a]
    상기에서, X, Ar, A 는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R'은 C1-C6알킬, 트리플루오로 C1-C6알킬, C3-C6씨클로알킬, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬, 프로파질, 알릴, 또는 벤질이다.
KR10-2002-0074348A 2002-11-27 2002-11-27 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 KR100470076B1 (ko)

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