CN107311948A - 一种mi‑2关键中间体及其制备方法 - Google Patents

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CN107311948A CN201710459168.2A CN201710459168A CN107311948A CN 107311948 A CN107311948 A CN 107311948A CN 201710459168 A CN201710459168 A CN 201710459168A CN 107311948 A CN107311948 A CN 107311948A
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陈海军
莫文慧
吴国林
骆静
申华
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体公开了一种MI‑2关键中间体及其制备方法。该方法是以3,4‑二氯苯甲酸为起始原料，经7步反应得到所述MI‑2关键中间体。所涉及的反应操作简单、条件温和、易于处理，所用的试剂及仪器皆为实验室常用易得的，具有很强的操作性。根据本路线可以快速大量获得MALT1抑制剂MI‑2及其在乙二醇单甲醚支链区域改造后的类似物，以供医药研发的使用。

Description

一种MI-2关键中间体及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种制备MI-2关键中间体的方法。
背景技术
淋巴瘤（Lymphoma）是淋巴结或结外淋巴组织的恶性肿瘤，NHL是成人淋巴瘤的主要类型，占世界上常见恶性肿瘤的第七位，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是其中最为常见的一种亚型，其中ABC型淋巴瘤是预后最差，治愈率最低，最易产生耐药性的一种类型。因此寻求更加有效的治疗手段尤其是靶向药物用于治疗ABC型淋巴瘤成为目前亟待解决的难题。
大量研究数据显示黏膜相关型淋巴组织淋巴瘤易位蛋白（MALT1）是ABC型淋巴瘤中有效的靶分子，它可以切割多种底物，以促进淋巴细胞增殖，提高淋巴瘤细胞的存活率。MALT1的催化活性在正常情况下受抗原受体触发的严格控制，通过其诱导的单泛素化依赖的二聚反应来诱导MALT1的激活。通过特异性抑制MALT1的活性，可以达到抑制淋巴细胞恶性增值的目的。
MI-2是最近报道的一种骨架新颖、结构简单的MALT1抑制剂，该化合物是Fontan等人通过高通量筛选（High-Throughput Screening, HTS）发现的一种具有三氮唑环结构骨架的小分子先导化合物。细胞实验结果表明，MI-2的药效活性可达到纳摩尔级别并对ABC型淋巴瘤具有一定的选择性。同时，MI-2（其结构如图1所示）是一种不可逆的MALT1抑制剂，其分子结构中的氯甲基酰胺结构部分可以与MALT1中的活性位点共价性结合，这可能是其发挥不可逆抑制作用的原因。本课题组前期研究结果显示，在MI-2 乙二醇单甲醚支链区域进行合理结构修饰能够大大提高其抑制恶性DLBCL淋巴瘤细胞增殖的能力。
本发明以3,4-二氯苯甲酸为起始原料，经7步常规反应后得到MI-2关键中间体。发明中所涉及的反应操作简单、条件温和、易于处理，所用的试剂及仪器皆为实验室常用易得的，具有很强的操作性。通过该中间体，可快速大量获得MI-2及其在乙二醇单甲醚支链区域改造后的类似物，有助于对MI-2进行系统全面的构效关系研究，具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种MI-2关键中间体及其制备方法，通过该中间体，可快速大量获得MI-2及其在乙二醇单甲醚支链区域改造后的类似物，有助于对MI-2进行系统全面的构效关系研究，具有十分重要的意义。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种MI-2关键中间体，其结构式为：
。
一种制备如上所述的MI-2关键中间体的方法，包括以下步骤：
1）以3,4-二氯苯甲酸为主要起始原料，合成3，4-二氯苯甲酰氯；
2）3，4-二氯苯甲酰氯再与硫氰酸钾反应得到3，4-二氯苯甲酰异硫氰酸酯；
3）3，4-二氯苯甲酰异硫氰酸酯与甲醇反应得到3，4-二氯苯甲酰氨基硫代甲酸甲酯；
4）3，4-二氯苯甲酰氨基硫代甲酸甲酯与对硝基苯肼反应得到3-甲氧基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑；
5）3-甲氧基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑与醋酸反应得到3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑；
6）3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑与过量醋酸、锌粉反应得到3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氨基苯基）-1,2,4-三氮唑；
7）将3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氨基苯基）-1,2,4-三氮唑依次与氯乙酸和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐混合反应得到MI-2关键中间体：3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氯乙酰氨基苯基）-1,2,4-三氮唑。
所述的制备MI-2关键中间体的方法，具体为：
1）将3，4-二氯苯甲酸溶于适量二氯甲烷溶剂中，冰浴条件下依次加入1.1当量草酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，撤去冰浴装置，室温搅拌12h后低温旋干得到3，4-二氯苯甲酰氯；
2）向3，4-二氯苯甲酰氯的丙酮溶液中加入等当量的硫氰酸钾，混合溶液在60℃条件下搅拌反应1小时后，反应液经纯化后得到3，4-二氯苯甲酰异硫氰酸酯；
3）3，4-二氯苯甲酰异硫氰酸酯用丙酮溶解后，向其中加入2.5当量甲醇，混合溶液在60℃条件下搅拌反应3小时后，反应液经纯化后得到3，4-二氯苯甲酰氨基硫代甲酸甲酯；
4）将步骤3）制得的3，4-二氯苯甲酰氨基硫代甲酸甲酯用乙醇溶解后，加入1.2当量对硝基苯肼混合均匀，在90 ℃条件下搅拌反应12小时后，反应液经纯化后得到3-甲氧基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑；
5）将步骤4）所制得的3-甲氧基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑用醋酸溶解后，加入5当量质量分数为33% HBr醋酸溶液，反应液在100 ℃条件下搅拌反应6小时，冷却，将反应液加入至50 mL冰水中并充分搅拌，抽滤得到3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑；
6）将步骤5）所得的3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑用适量甲醇溶剂溶解后，加入锌粉、过量醋酸并混合均匀，室温下搅拌反应过夜后，所得反应液经纯化后得到3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氨基苯基）-1,2,4-三氮唑；
7）将步骤6）制得的3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氨基苯基）-1,2,4-三氮唑用适量的CH2Cl2溶剂溶解，依次加入1.5当量氯乙酸和2当量1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，混合均匀，在室温下搅拌反应2小时后，所得反应液经后处理后得到所述的MI-2关键中间体，即3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氯乙酰氨基苯基）-1,2,4-三氮唑。
一种利用如上所述的MI-2关键中间体制备MI-2及其类似物的方法：将MI-2关键中间体与三苯基膦混合，用四氢呋喃溶剂溶解后，加入乙二醇单甲醚或醇试剂，在冰浴条件下加入偶氮二甲酸二异丙酯，反应液在室温条件下搅拌反应1小时，所得反应液经纯化后即可得到MI-2或其类似物。
所述的纯化具体为：将反应液用乙酸乙酯稀释后，依次加入适量的水、饱和食盐水萃取1~2次，收集有机相并加入无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，得到的粗产物在合适的洗脱极性下经硅胶柱层析纯化后得到MI-2及其类似物。
本发明的显著优点在于：
本发明所设计的合成路线中所涉及的反应操作简单、条件温和、易于处理，所用的试剂及仪器皆为实验室常用易得的，具有很强的操作性。根据本路线可以快速大量获得MALT1抑制剂MI-2及其在乙二醇单甲醚支链区域改造后的类似物，有助于对MI-2进行系统全面的构效关系研究，具有十分重要的意义。
附图说明
图1为MI-2的结构式；
图2为MI-2关键中间体的合成路线。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
一种制备MI-2关键中间体的方法，具体合成步骤为：
1）3，4二氯苯甲酰氯（C）的制备：
在磁力搅拌反应装置中，往装有磁力搅拌子的200 mL圆底烧瓶中加入3,4-二氯苯甲酸（9.55 g，50 mmol）和100 ml二氯甲烷，在0℃冰水浴条件下，逐滴加入草酰氯（4.7 mL，55mmol），然后接上尾气吸收装置，末端置于装有氢氧化钠溶液的烧杯中，用保鲜膜将烧杯口包裹（用于吸收反应过程中产生的氯化氢气体）。室温下搅拌，反应12 小时，经TLC检测已基本无原料3,4-二氯苯甲酸即可停止反应。用旋转蒸发仪除去二氯甲烷溶剂，无须纯化即可进行下一步的反应；
2）3，4-二氯苯甲酰异硫氰酸酯（D）的制备：
取一个干净干燥的100 mL圆底烧瓶，先在室温下，将步骤1）制得的3,4-二氯苯甲酰氯（10.5 g，50 mmol）溶于20 mL丙酮中，并加入KSCN（4.9 g，50 mmol）；放入磁力搅拌子，在磁力搅拌反应装置中，加热到60℃，反应1小时。待反应液冷却下来后，经旋转蒸发仪进行旋蒸，除去溶剂后，向粗品中加入20 mL乙酸乙酯溶解后转移至分液漏斗中，依次加入水（2×15 mL）、饱和食盐水（1×10 mL）萃取，收集有机相并加入适量无水硫酸钠干燥后浓缩，得到的粗产物经硅胶柱层析得到10.8 g白色固体，洗脱剂为PE/EtOAc = 4:1，反应收率为93%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz,1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.67, 150.23,140.11, 133.88, 132.27, 131.24, 130.79, 129.36.
3）3，4-二氯苯甲酰氨基硫代甲酸甲酯（E）的合成；
向3，4-二氯苯甲酰异硫氰酸酯（D）（504 mg，2.2 mmol）的丙酮（5 mL）溶液中加入MeOH（5 mL）。 将混合物在60℃下搅拌反应3小时。将反应混合物用EtOAc（15 mL）稀释，加H2O（3×5mL）萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到粗产物。残余物通过硅胶柱层析（PE/ EtOAc = 2:1）纯化，得到目标产物（481 mg，83％），为白色固体。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 – 7.63 (m, 1H), 7.57(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 189.84, 160.81,138.07, 133.87, 132.71, 131.18, 130.04, 126.81, 59.74.
4）3-甲氧基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑（F）的合成：
取50 mL茄形瓶，加入E（432 mg, 1.6 mmol），对硝基苯肼（250 mg, 1.6 mmol），加入5mL甲醇，固体溶解后放入磁力搅拌子，将反应瓶放在磁力搅拌反应装置中，设置温度为70℃，接上冷凝水回流装置，搅拌反应18小时。经TLC检测已基本无原料E即可停止反应。将反应液倒入60 mL分液漏斗中，加入20 mL乙酸乙酯和20 mL去离子水，震荡萃取，分出水相后，有机相用饱和氯化钠溶液再萃取一次。有机相装于50 mL锥形瓶中，加入适量无水硫酸钠，放入磁力搅拌子，进行干燥。干燥后的有机相过滤到100 mL茄形瓶中，旋转蒸发仪抽去溶剂。通过TLC检测，确定洗脱剂的极性比为PE: EtOAc = 4:1，粗品经硅胶柱层析纯化得到517 mg黄色固体，反应收率为89%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 9.0 Hz,2H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.23 – 7.19 (m, 1H), 4.07 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.07,151.90, 147.14, 142.45, 135.62, 133.78, 131.07, 131.01, 127.94, 127.24,125.25, 125.12, 57.34.
5）3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑（G）的合成：
将步骤4）所制得的3-甲氧基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑（F）（109 mg, 0.30 mmol) 用5 mL醋酸溶解后，加入质量分数为33%的HBr 醋酸溶液（736 mg,3.0 mmol），反应液在100 ℃条件下搅拌反应6小时；冷却，将反应液加入至50 mL冰水中并充分搅拌，抽滤得到104 mg浅黄色固体物质即3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑（G），反应收率为99%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.83 (s, 1H),8.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 – 7.32 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ167.02, 150.75, 146.48, 142.24, 133.41, 131.73, 131.17, 130.80, 129.04,128.17, 125.64, 124.99.
6）3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氨基苯基）-1,2,4-三氮唑（H）的合成：
将3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑（G）（105 mg, 0.3mmol）溶于2 mL甲醇溶剂中，依次向反应溶液中加入0.5 mL醋酸、锌粉（196 mg, 3 mmol）。放进磁力搅拌子，室温下搅拌过夜。经TLC检测反应液中基本没有原料G时停止反应，旋转除去甲醇。将反应后的产物用乙酸乙酯溶解，用蒸馏水和饱和食盐水萃取若干次，收集有机相，然后用无水硫酸钠进行干燥除去有机相中的水，旋转蒸发仪除去乙酸乙酯。得到的粗产物经硅胶柱层析纯化得到89 mg浅黄色固体，洗脱剂极性为CH2Cl2/MeOH = 10:1，反应收率为93%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H), 7.66 – 7.55 (m, 2H), 7.32 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.50 (s,2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 166.19, 149.69, 149.17, 132.47, 131.36,130.90, 129.95, 128.52, 128.25, 126.98, 125.92, 113.87.
7）3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氯乙酰氨基苯基）-1,2,4-三氮唑（A）的合成：
取一个25 mL茄型瓶，加入3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氨基苯基）-1,2,4-三氮唑（H）（635 mg, 2.0 mmol），氯乙酸（260 mg, 3.0 mmol），EDCI（760 mg，4.0 mmol），再加入2mL二氯甲烷，用超声仪使固体溶解，放入磁力搅拌子。常温反应3小时。经TLC检测无原料后，停止反应。将反应后的产物用乙酸乙酯溶解，用蒸馏水和饱和食盐水萃取若干次，收集有机相，然后用无水硫酸钠进行干燥除去有机相中的水，旋转蒸发仪除去乙酸乙酯。得到的粗产物经硅胶柱层析纯化得到725 mg浅黄色固体，洗脱剂极性为CH2Cl2/MeOH = 10:1，反应收率为93%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.50 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 7.73 – 7.61(m, 4H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 – 7.26 (m, 1H), 4.27 (s, 2H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 166.56, 165.17, 149.69, 139.01, 133.01, 132.86, 131.51,131.04, 130.30, 128.54, 128.29, 126.48, 119.99, 43.65.
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (5)

1.一种MI-2关键中间体，其特征在于：其结构式为：
。
2.一种制备如权利要求1所述的MI-2关键中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）以3,4-二氯苯甲酸为主要起始原料，合成3，4-二氯苯甲酰氯；
2）3，4-二氯苯甲酰氯再与硫氰酸钾反应得到3，4-二氯苯甲酰异硫氰酸酯；
3）3，4-二氯苯甲酰异硫氰酸酯与甲醇反应得到3，4-二氯苯甲酰氨基硫代甲酸甲酯；
4）3，4-二氯苯甲酰氨基硫代甲酸甲酯与对硝基苯肼反应得到3-甲氧基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑；
5）3-甲氧基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑与醋酸反应得到3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑；
6）3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑与过量醋酸、锌粉反应得到3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氨基苯基）-1,2,4-三氮唑；
7）将3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氨基苯基）-1,2,4-三氮唑依次与氯乙酸和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐混合反应得到MI-2关键中间体：3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氯乙酰氨基苯基）-1,2,4-三氮唑。
3.根据权利要求2所述的制备MI-2关键中间体的方法，其特征在于：具体步骤为：
1）将3，4-二氯苯甲酸溶于适量二氯甲烷溶剂中，冰浴条件下依次加入1.1当量草酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，撤去冰浴装置，室温搅拌12h后低温旋干得到3，4-二氯苯甲酰氯；
2）向3，4-二氯苯甲酰氯的丙酮溶液中加入等当量的硫氰酸钾，混合溶液在60℃条件下搅拌反应1小时后，反应液经纯化后得到3，4-二氯苯甲酰异硫氰酸酯；
3）3，4-二氯苯甲酰异硫氰酸酯用丙酮溶解后，向其中加入2.5当量甲醇，混合溶液在60℃条件下搅拌反应3小时后，反应液经纯化后得到3，4-二氯苯甲酰氨基硫代甲酸甲酯；
4）将步骤3）制得的3，4-二氯苯甲酰氨基硫代甲酸甲酯用乙醇溶解后，加入1.2当量对硝基苯肼混合均匀，在90 ℃条件下搅拌反应12小时后，反应液经纯化后得到3-甲氧基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑；
5）将步骤4）所制得的3-甲氧基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑用醋酸溶解后，加入5当量质量分数为33% HBr醋酸溶液，反应液在100 ℃条件下搅拌反应6小时，冷却，将反应液加入至50 mL冰水中并充分搅拌，抽滤得到3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑；
6）将步骤5）所得的3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑用适量甲醇溶剂溶解后，加入锌粉、过量醋酸并混合均匀，室温下搅拌反应过夜后，所得反应液经纯化后得到3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氨基苯基）-1,2,4-三氮唑；
7）将步骤6）制得的3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氨基苯基）-1,2,4-三氮唑用适量的CH2Cl2溶剂溶解，依次加入1.5当量氯乙酸和2当量1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，混合均匀，在室温下搅拌反应2小时后，所得反应液经后处理后得到所述的MI-2关键中间体，即3-羟基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氯乙酰氨基苯基）-1,2,4-三氮唑。
4.一种利用权利要求1所述的MI-2关键中间体制备MI-2及其类似物的方法，其特征在于：将MI-2关键中间体与三苯基膦混合，用四氢呋喃溶剂溶解后，加入乙二醇单甲醚或醇试剂，在冰浴条件下加入偶氮二甲酸二异丙酯，反应液在室温条件下搅拌反应1小时，所得反应液经纯化后即可得到MI-2或其类似物。
5.根据权利要求4所述的利用MI-2关键中间体制备MI-2及其类似物的方法，其特征在于：所述的纯化为：将反应液用乙酸乙酯稀释后，依次加入适量的水、饱和食盐水萃取1~2次，收集有机相并加入无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，得到的粗产物在合适的洗脱极性下经硅胶柱层析纯化后得到MI-2及其类似物。
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