CN105254633A - 咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法 - Google Patents

咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法。以3-氨基哒嗪、DMF-DMA、溴乙腈为原料，3-氨基哒嗪，DMF-DMA二者物质的量之比为1:0.9-3.1，3-氨基哒嗪与溴乙腈物质的量之比为1:1.0-3.5，在适当的溶剂中，于碱的作用下，于45-170℃连续反应生成咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈粗产品，经提纯后得到咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈纯品。本发明的原料比较易得，价格合理，同时制备反应中没有使用重金属和腐蚀性气体，反应温和，对反映设备没有特殊的要求，普通的耐腐蚀设备即可生产，另外本发明反应条件适中。

Description

咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法
（一）技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法。
（二）背景技术
咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，有机溶剂，也可应用于染料生产、农药生产及香料等方面。该杂环化合物是新合成的，产品新颖，具有很大的价值。
2011年11月9号，霍夫曼-拉罗奇有限公司公布的新型咪唑并[1，2-a]吡啶和咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物，公开了咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物的制备工艺如下所述：将3-氨基-6-氯哒嗪(2.10g，16.2mmol)和16mL的亚硫酰二氯的混合物在密封管中，于125℃搅拌1h，将其冷却，转移至烧瓶中并且浓缩成橙色油状物。将烧瓶急冷至0-5℃。加入甲醇(80mL)，然后加入20mL的三乙胺，然后加入40g的硅胶。将混合物浓缩成茶色固体。柱色谱(0-＞33％EtOAc/己烷，其提供仍然不纯的物质；然后第二柱，也是0-＞33％EtOAc/己烷)提供0.308g(12％)的3-氨基-4，6-二氯哒嗪，为橙色固体。将3-氨基-4，6-二氯哒嗪(0.315g，1.92mmol)，3mL的异丙醇和0.5mL的50％氯乙醛水溶液的混合物于80℃搅拌20h，然后浓缩以除去异丙醇。将得到的黄色混合物用10mL的饱和NaHCO3水溶液处理并且用两个10mL份的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成黄色油状物。柱色谱(0-＞33％EtOAc/己烷)提供0.313g(87％)的6，8-二氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪，为淡黄色固体。
（三）发明内容
本发明需要解决的问题是针对现有技术，提供一种工艺简单合理、成本低，产品纯度高，适于工业化的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：
以3-氨基哒嗪、DMF-DMA、溴乙腈为原料，3-氨基哒嗪，DMF-DMA二者物质的量之比为1:0.9-3.1，3-氨基哒嗪与溴乙腈物质的量之比为1:1.0-3.5，在适当的溶剂中，于碱的作用下，于45-170℃反应生成咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈粗产品，经提纯后得到咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈纯品。
本发明的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法，其特征在于：溶剂为乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，N，N-二甲基乙酰胺，四氢呋喃，异丙醇中的一种或两种。
本发明的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法，其特征在于：所述碱是碳酸氢钠，氢氧化钠、三乙胺和碳酸钠中的一种。
本发明的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法，其特征在于：反应物与溶剂的投料量为：m（3-氨基哒嗪）：m（溶剂）=1:2.1-12，以上为重量之比。
本发明的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法，其特征在于：提纯步骤为加入萃取剂萃取，蒸发浓缩，重结晶。
本发明的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法，其特征在于：重结晶的溶剂为乙酸乙酯：正己烷=1:3，以上为体积比。
本发明的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法，其特征在于：在45-170℃反应3-19个小时。
本发明咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成工艺及合成步骤如下：
本发明的有益效果：本发明的原料比较易得，价格合理，同时制备反应中没有使用重金属和腐蚀性气体，反应温和，对反映设备没有特殊的要求，普通的耐腐蚀设备即可生产，另外本发明反应条件适中，反应易于控制，后处理简单，产品纯度等优势条件，此工艺易于推广。
（四）具体实施方式
实施例1：
在100毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基哒嗪（0.951g，10mmol），DMF-DMA（1.19g，10mmol）和10g甲醇，加入搅拌子，反应瓶中的混合物在90℃下搅拌反应8小时。TLC检测原料3-氨基哒嗪反应完毕，加入溴乙腈（1.32g，11mmol）,碳酸氢钠（0.84g，10mmol），120℃搅拌下再反应6小时，TLC和GC检测确定中间体咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3混合溶剂重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，干燥后，计算收率58.29%,纯度98.70%(HPLC)，核磁共振分析：1HNMR(400Hz，氘带DMSO)δ:8.82(s,1H)，8.53(s,1H)，8.33(s,1H)，7.88(s,1H)。
实施例2：
在100毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基哒嗪（0.951g，10mmol），DMF-DMA（1.55g，13mmol）和10g乙腈，加入搅拌子，反应瓶中的混合物在90℃下搅拌反应8小时。TLC检测原料3-氨基哒嗪反应完毕，加入溴乙腈（1.56g，13mmol）,碳酸氢钠（0.84g，10mmol），120℃搅拌下再反应6小时，TLC和GC检测确定中间体咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3混合溶剂重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，干燥后，计算收率62.72%,纯度99.00%(HPLC)。
实施例3：
在250毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基哒嗪（2.85g，30mmol），DMF-DMA（5.36g，45mmol）和24gN，N-二甲基乙酰胺，加入搅拌子，反应瓶中的混合物在90℃下搅拌反应8小时。TLC检测原料3-氨基哒嗪反应完毕，加入溴乙腈（5.40g，45mmol）,碳酸氢钠（2.52g，30mmol），乙腈6g,120℃搅拌下再反应6小时，TLC和GC检测确定中间体咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3混合溶剂重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，干燥后，计算收率80.15%,纯度98.57%(HPLC)。
实施例4：
在500毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基哒嗪（9.51g，100mmol），DMF-DMA（17.87g，150mmol）和50g甲醇和60gN，N-二甲基乙酰胺，加入搅拌子，反应瓶中的混合物在90℃下搅拌反应8小时。TLC检测原料3-氨基哒嗪反应完毕，加入溴乙腈（17.99g，150mmol）,碳酸氢钠（12.60g，150mmol）,120℃搅拌下再反应6小时，TLC和GC检测确定中间体咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3混合溶剂重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，干燥后，计算收率75.36%,纯度98.91%(HPLC)。
实施例5：
在1000毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基哒嗪（47.55g，500mmol），DMF-DMA（119.16g，1000mmol）和500gN，N-二甲基乙酰胺，加入搅拌子，反应瓶中的混合物在90℃下搅拌反应8小时。TLC检测原料3-氨基哒嗪反应完毕，加入溴乙腈（119.95g，1000mmol）,碳酸氢钠（42g，500mmol），乙腈65g,120℃搅拌下再反应6小时，TLC和GC检测确定中间体咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3混合溶剂重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，干燥后，计算收率67.39%,纯度99.35%(HPLC)。
实施例6：
在1000毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基哒嗪（47.55g，500mmol），DMF-DMA（148.95g，1250mmol）和500gN，N-二甲基乙酰胺和乙腈（其中乙腈300g），加入搅拌子，反应瓶中的混合物在90℃下搅拌反应8小时。TLC检测原料3-氨基哒嗪反应完毕，加入溴乙腈（119.95g，1000mmol）,碳酸氢钠（42g，500mmol），四氢呋喃70g,120℃搅拌下再反应6小时，TLC和GC检测确定中间体咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3混合溶剂重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，干燥后，计算收率63.50%,纯度99.28%(HPLC)。
实施例7：
在1000毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基哒嗪（47.55g，500mmol），DMF-DMA（166.82g，1400mmol）和500gN，N-二甲基甲酰胺和甲醇，加入搅拌子，反应瓶中的混合物在90℃下搅拌反应8小时。TLC检测原料3-氨基哒嗪反应完毕，加入溴乙腈（149.94g，1250mmol）,碳酸氢钠（42g，500mmol），甲醇20g,120℃搅拌下再反应6小时，TLC和GC检测确定中间体咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3混合溶剂重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，干燥后，计算收率60.10%,纯度98.00%(HPLC)。
实施例8：
在1000毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基哒嗪（47.55g，500mmol），DMF-DMA（119.16g，1000mmol）和500gN，N-二甲基乙酰胺，加入搅拌子，反应瓶中的混合物在100℃下搅拌反应7小时。TLC检测原料3-氨基哒嗪反应完毕，加入溴乙腈（179.93g，1500mmol）,碳酸氢钠（42g，500mmol），乙腈20g,120℃搅拌下再反应6小时，TLC和GC检测确定中间体咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3混合溶剂重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，干燥后，计算收率62.78%,纯度99.80%(HPLC)。
实施例9：
在100毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基哒嗪（0.951g，10mmol），DMF-DMA（9mmol）和2gN，N-二甲基甲酰胺，加入搅拌子，反应瓶中的混合物在130℃下搅拌反应1小时。TLC检测原料3-氨基哒嗪反应完毕，加入溴乙腈（35mmol）,三乙胺（14mmol），90℃搅拌下再反应2小时，TLC和GC检测确定中间体咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3混合溶剂重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，干燥后，计算收率85.1%,纯度99.00%(HPLC)。
实施例10：
在100毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基哒嗪（0.951g，10mmol），DMF-DMA（31mmol）和11.4g异丙醇，加入搅拌子，反应瓶中的混合物在80℃下搅拌反应4小时。TLC检测原料3-氨基哒嗪反应完毕，加入溴乙腈（10mmol）,氢氧化钠（13mmol），80℃搅拌下再反应5小时，TLC和GC检测确定中间体咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3混合溶剂重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，干燥后，计算收率75.6%,纯度99.00%(HPLC)。
实施例11：
在100毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基哒嗪（0.951g，10mmol），DMF-DMA（9mmol）和11.4g甲醇，加入搅拌子，反应瓶中的混合物在45℃下搅拌反应6小时。TLC检测原料3-氨基哒嗪反应完毕，加入溴乙腈（20mmol）,碳酸钠（16mmol），60℃搅拌下再反应3小时，TLC和GC检测确定中间体咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3混合溶剂重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，干燥后，计算收率86.6%,纯度99.00%(HPLC)。
实施例12：
在100毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基哒嗪（0.951g，10mmol），DMF-DMA（31mmol）和11.4gN，N-二甲基乙酰胺，加入搅拌子，反应瓶中的混合物在170℃下搅拌反应1.5小时。TLC检测原料3-氨基哒嗪反应完毕，加入溴乙腈（10mmol）,碳酸氢钠（12mmol），90℃搅拌下再反应4小时，TLC和GC检测确定中间体咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3混合溶剂重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，干燥后，计算收率80.23%,纯度99.00%(HPLC)。
实施例13：
在100毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基哒嗪（0.951g，10mmol），DMF-DMA（1.55g，13mmol）和10g四氢呋喃，加入搅拌子，反应瓶中的混合物在60℃下搅拌反应10小时。TLC检测原料3-氨基哒嗪反应完毕，加入溴乙腈（17mmol）,三乙胺（14mmol），2g四氢呋喃，60℃搅拌下再反应9小时，TLC和GC检测确定中间体咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3混合溶剂重结晶得到纯产品咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，干燥后，计算收率82.45%,纯度99.00%(HPLC)。

Claims (7)

1.一种咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
以3-氨基哒嗪、DMF-DMA、溴乙腈为原料，3-氨基哒嗪，DMF-DMA二者物质的量之比为1:0.9-3.1，3-氨基哒嗪与溴乙腈物质的量之比为1:1.0-3.5，在适当的溶剂中，于碱的作用下，于45-170℃反应生成咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈粗产品，经提纯后得到咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈纯品。
2.根据权利要求1所述的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法，其特征在于：溶剂为乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，N，N-二甲基乙酰胺，四氢呋喃，异丙醇中的一种或两种。
3.根据权利要求1或2所述的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法，其特征在于：所述碱为碳酸氢钠，氢氧化钠、三乙胺和碳酸钠中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法，其特征在于：反应物与溶剂的投料量为：m（3-氨基哒嗪）：m（溶剂）=1:2.1-12，以上为重量之比。
5.根据权利要求1或2所述的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法，其特征在于：提纯步骤为加入萃取剂萃取，蒸发浓缩，重结晶。
6.根据权利要求1或2所述的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法，其特征在于：重结晶的溶剂为乙酸乙酯：正己烷=1:3，以上为体积比。
7.根据权利要求1或2所述的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈吡啶的合成方法，其特征在于：在45-170℃反应3-19个小时。
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