CN104725376A - 6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 - Google Patents

6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 Download PDF

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韩猛
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及一种6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。包括以下步骤：2-氨基烟酸与氯代丁二酰亚胺在0-100℃反应，制得2-氨基-5氯烟酸中间体，该中间体不需提纯，在一定溶剂中，与氯乙醛在70-160℃反应；反应结束后抽滤，在一定溶剂中溶解，在碱的作用下中和，抽滤，重结晶，抽滤，水洗，烘干直接得6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。本发明的原料比较易得，价格合理，同时制备反应中没有使用重金属和腐蚀性气体，反应温和，对反映设备没有特殊的要求，普通的耐腐蚀设备即可生产，另外本发明反应条件适中。

Description

6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
（一）        技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。
（二）        背景技术
6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，有机溶剂，也可应用于染料生产、农药生产及香料等方面。本产品是新颖的医药中间体，有很大的医用价值，其合成困难，市场价格昂贵，缺少文献以及相关专利报道。
（三）        发明内容
    本发明需要解决的问题是针对现有技术，提供一种工艺简单合理、成本低，产品纯度高，适于工业化的6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：
（1）2-氨基烟酸与氯代丁二酰亚胺在0-100℃ 反应，制得2-氨基-5氯烟酸中间体，该中间体不需提纯，在一定溶剂中，与氯乙醛在70-160℃反应；
（2）反应结束后抽滤，在一定溶剂中溶解，在碱的作用下中和，抽滤，重结晶，抽滤，水洗，烘干直接得6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。
本发明的6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，步骤（1）中所述2-氨基烟酸与氯代丁二酰亚胺为原料，物质的量之比为1:0.5-5，2-氨基烟酸与氯乙醛物质的量之比为1:0.5-5。
本发明的6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，步骤（1）中所述的反应物与溶剂的投料量为：m2-氨基烟酸：m溶剂=1:1-5.5，为重量之比。
本发明的6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，步骤（1）中所述溶剂为乙腈、二氧六环，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中至少一种。
本发明的6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，步骤（2）中所述溶剂为乙腈，乙醇，乙醇与水混合物，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中至少一种。
本发明的6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，步骤（2）中用体积比3：1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶。
本发明的6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，步骤（2）中碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中至少一种。
本发明6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成工艺及合成步骤如下：
本发明的有益效果：本发明的原料比较易得，价格合理，同时制备反应中没有使用重金属和腐蚀性气体，反应温和，对反映设备没有特殊的要求，普通的耐腐蚀设备即可生产，另外本发明反应条件适中，反应易于控制，后处理简单，产品纯度等等优势条件，此工艺易于推广。
（四）        具体实施方式
实施例1：
在一100ml的圆底单口烧瓶中加入二氧六环17.25g，插入温度计开动磁力搅拌器，并加入17.25g的2-氨基烟酸，加入10.01g N-氯代丁二酰亚胺,反应在15℃下反应6小时，TLC和GC确定反应完成。不需要提纯，加入40%的氯乙醛水溶液9.81g，在70℃搅拌下反应10小时。TLC和GC确定反应完成。反应结后抽滤，在乙醇中溶解，向其中加入5.00g氢氧化钠,中和，抽滤，用体积比3：1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶，抽滤，水洗，烘干直接得6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。干燥后得纯品10.41g,产率53%。1HNMR(400MHz,CDCl3):11.2(s,1H),8.67(s,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.40(s,1H), 7.07(q,J=8.0Hz,2H)。
   实施例2：
   在一个100ml的圆底单口烧瓶中加入乙腈17.25g，插入温度计开动磁力搅拌器，并加入17.25g的2-氨基烟酸，加入10.01g N-氯代丁二酰亚胺,反应在15℃下反应7小时，TLC和GC确定反应完成。不需要提纯，加入40%的氯乙醛水溶液9.81g，在70℃搅拌下反应12小时。TLC和GC确定反应完成。反应结后抽滤，在乙醇中溶解，向其中加入5.00g氢氧化钠,中和，抽滤，用体积比3：1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶，抽滤，水洗，烘干直接得6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。干燥后得纯品9.432g,产率48%。1HNMR(400MHz,,CDCl3):11.2(s,1H),8.67(s,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.40(s,1H), 7.07(q,J=8.0Hz,2H)。
实施例3：
在一个100ml的圆底单口烧瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺17.25g，插入温度计开动磁力搅拌器，并加入17.25g的2-氨基烟酸，加入10.01g N-氯代丁二酰亚胺,反应在15℃下反应8小时，TLC和GC确定反应完成。不需要提纯，加入40%的氯乙醛水溶液9.81g，在70℃搅拌下反应11小时。TLC和GC确定反应完成。反应结后抽滤，在乙醇中溶解，向其中加入5.00g氢氧化钠,中和，抽滤，用体积比3：1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶，抽滤，水洗，烘干直接得6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。干燥后得纯品8.253g,产率42%。
实施例4：
在一个100ml的圆底单口烧瓶中加入甲苯17.25g，插入温度计开动磁力搅拌器，并加入17.25g的2-氨基烟酸，加入26.7g N-氯代丁二酰亚胺,反应在15℃下反应6小时，TLC和GC确定反应完成。不需要提纯，加入40%的氯乙醛水溶液9.81g，在70℃搅拌下反应10小时。TLC和GC确定反应完成。反应结后抽滤，在乙醇中溶解，向其中加入5.00g氢氧化钠,中和，抽滤，用体积比3：1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶，抽滤，水洗，烘干直接得6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。干燥后得纯品13.59g,产率69%。
实施例5：
在一个100ml的圆底单口烧瓶中加入二氧六环17.25g，插入温度计开动磁力搅拌器，并加入17.25g的2-氨基烟酸，加入26.7g N-氯代丁二酰亚胺,反应在15℃下反应6小时，TLC和GC确定反应完成。不需要提纯，加入40%的氯乙醛水溶液9.81g，在70℃搅拌下反应10小时。TLC和GC确定反应完成。反应结后抽滤，在乙醇中溶解，向其中加入5.00g氢氧化钠,中和，抽滤，用体积比3：1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶，抽滤，水洗，烘干直接得6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。干燥后得纯品17.68g,产率90%。
实施例6：
在一个100ml的圆底单口烧瓶中加入乙腈10g，二氧六环14g，插入温度计开动磁力搅拌器，并加入17.25g的2-氨基烟酸，加入19g N-氯代丁二酰亚胺,反应在95℃下反应1小时，TLC和GC确定反应完成。不需要提纯，加入40%的氯乙醛水溶液9.5g，在100℃搅拌下反应0.5小时。TLC和GC确定反应完成。反应结后抽滤，在乙醇中溶解，向其中加入5.00g氢氧化钠,中和，抽滤，用体积比3：1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶，抽滤，水洗，烘干直接得6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。干燥后得纯品18.4g,产率93.4%。

Claims (7)

1.一种6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）2-氨基烟酸与氯代丁二酰亚胺在0-100℃ 反应，制得2-氨基-5氯烟酸中间体，该中间体不需提纯，在一定溶剂中，与氯乙醛在70-160℃反应；
（2）反应结束后抽滤，在一定溶剂中溶解，在碱的作用下中和，抽滤，重结晶，抽滤，水洗，烘干直接得6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。
2.根据权利要求1所述的6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述2-氨基烟酸与氯代丁二酰亚胺为原料，物质的量之比为1:0.5-5，2-氨基烟酸与氯乙醛物质的量之比为1:0.5-5。
3.根据权利要求1所述的6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述的反应物与溶剂的投料量为：m2-氨基烟酸：m溶剂=1:1-5.5，为重量之比。
4.根据权利要求1所述的6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述溶剂为乙腈、二氧六环，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中至少一种。
5.根据权利要求1所述的6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述溶剂为乙腈，乙醇，乙醇与水混合物，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中至少一种。
6.根据权利要求1所述的6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤（2）中用体积比3：1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶。
7.根据权利要求1所述的6-氯-8-羧基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤（2）中碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中至少一种。
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