CN104592223A - 一种8-羧基咪唑并(1,2-a)吡啶的合成方法 - Google Patents
一种8-羧基咪唑并(1,2-a)吡啶的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种8-羧基咪唑并（1,2-a)吡啶的合成方法。包括以下步骤：以2-氨基烟酸和氯乙醛水溶液为原料，在适当的溶剂中，在0-100℃反应生成8-羧基-咪唑并（1,2a）吡啶，经提纯后的纯品8-羧基-咪唑并（1,2a）吡啶。反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
Description
（一） 技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种8-羧基咪唑并（1,2-a)吡啶的合成方法。
（二） 背景技术
8-羧基咪唑并（1,2-a)吡啶是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，有机溶剂，也可应用于染料生产、农药生产及香料等方面。
该医药中间体比较新颖，有很大的应用价值。缺少关于其的文字记载。2003年1月30申请的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，通过抑制1,6-β-葡聚糖合成而具有广谱抗真菌活性,并且可特异性或选择性地表现出这样的活性,以及涉及含有任何所述化合物的抗真菌剂。过程繁琐，原料不易得，不利于大规模推广。
（三） 发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了8-羧基咪唑并（1,2-a)吡啶的合成方法，该合成方法操作简单、产率高，适用于实验室及工业化生产。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种8-羧基咪唑并（1,2-a)吡啶的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：
以2-氨基烟酸和氯乙醛水溶液为原料，在适当的溶剂中，在0-100℃反应生成8-羧基-咪唑并（1,2a）吡啶，经提纯后的纯品8-羧基-咪唑并（1,2a）吡啶。
本发明的8-羧基咪唑并（1,2-a)吡啶的制备方法，以2-氨基烟酸和40%的氯乙醛水溶液为原料，二者物质的量之比为1:0.5-5。
本发明的8-羧基咪唑并（1,2a）吡啶的合成方法，溶剂为叔丁醇与乙醇，甲醇，乙酸乙酯，丙醇，异丙醇，二氯甲烷中的一种或两种。
本发明的8-羧基咪唑并（1,2a）吡啶的合成方法，所述步骤（1）中，反应物与溶剂的投料量为：m2-氨基烟酸：m溶剂=1:1-5.5，为重量之比。
本发明的8-羧基咪唑并（1,2a）吡啶的合成方法，反应0-24小时。
本发明的8-羧基咪唑并（1,2a）吡啶的合成方法，提纯步骤为加入萃取剂萃取，蒸发浓缩，重结晶。
本发明的8-羧基咪唑并（1,2a）吡啶的合成方法，重结晶的溶剂为乙酸乙酯，乙醇，二氯甲烷，正己烷中的一种或两种物质。
本发明的有益效果：本发明的原料比较易得，价格合理，同时制备反应中没有使用重金属和腐蚀性气体，反应温和，对反映设备没有特殊的要求，普通的耐腐蚀设备即可生产，另外本发明反应条件适中，反应易于控制，后处理简单，产品纯度等等优势条件，此工艺易于推广。
（四） 具体实施方式
实施例1：
在一100ml的圆底单口烧瓶中加入二氯甲烷50ml，插入温度计开动磁力搅拌器，并加入13.8g的2-氨基烟酸，加入40%的氯乙醛水溶液19.63g，在15℃持续搅拌下反应9小时。TLC和GC检测确定原料2-氨基烟酸反应完全。停止反应用乙酸乙酯萃取反应液，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，用二氯甲烷和正己烷混合溶剂重结晶得到纯产品8-羧基咪唑并（1,2a）吡啶，干燥后，计算收率52%，纯度96.5%。核磁共振分析：1HNMR(400MHzCDCl3):11.5(s,1H),8.83(s,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.48(s,1H), 7.30(q,J=8.0Hz,2H)。
实施例2
在一1L的圆底单口烧瓶中加入二氯甲烷438ml ，插入温度计开动磁力搅拌器，并加入138.1g的2-氨基烟酸，加入40%的氯乙醛水溶液393.2g，在40℃持续搅拌下反应6小时。TLC和GC检测确定原料2-氨基烟酸反应完全。停止反应用乙酸乙酯萃取反应液，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，用二氯甲烷和正己烷混合溶剂重结晶得到纯产品8-羧基咪唑并（1,2a）吡啶，干燥后，计算收率63.2%，纯度98.5%。核磁共振分析：1HNMR(400MHzCDCl3):11.5(s,1H),8.83(s,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.48(s,1H), 7.30(q,J=8.0Hz,2H)。
实施例3
在一10L的反应釜中加入二氯甲烷3800ml ，插入温度计和安装冷凝回流装置，并加入2760.2g的2-氨基烟酸，加入40%的氯乙醛水溶液4317.1g，开动磁力搅拌器，在75℃持续搅拌冷凝回流下反应4小时。TLC和GC检测确定原料2-氨基烟酸反应完全。停止反应用乙酸乙酯萃取反应液，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，用二氯甲烷和正己烷混合溶剂重结晶得到纯产品8-羧基咪唑并（1,2a）吡啶，干燥后，计算收率72%，纯度97.5%。核磁共振分析：1HNMR(400MHz，CDCl3):11.5(s,1H),8.83(s,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.48(s,1H), 7.30(q,J=8.0Hz,2H)。
实施例4
在一50L的反应釜中加入二氯甲烷10L，插入温度计和安装冷凝回流装置并加入6348.2g的2-氨基烟酸，加入40%的氯乙醛水溶液15346.7g，开动磁力搅拌器，在80℃持续搅拌下冷凝回流反应6小时。TLC和GC检测确定原料2-氨基烟酸反应完全。停止反应用乙酸乙酯萃取反应液，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，用二氯甲烷和正己烷混合溶剂重结晶得到纯产品8-羧基咪唑并（1,2a）吡啶，干燥后，计算收率75%，纯度99.5%。核磁共振分析：1HNMR(400MHz，CDCl3):11.5(s,1H),8.83(s,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.48(s,1H), 7.30(q,J=8.0Hz,2H)。
实施例5
在一100L的反应釜中加入二氯甲烷53L，插入温度计和安装冷凝回流装置并加入12696.3g的2-氨基烟酸，加入40%的氯乙醛水溶液39721.9g，开动磁力搅拌器，在83℃持续搅拌下冷凝回流反应6.5小时。TLC和GC检测确定原料2-氨基烟酸反应完全。停止反应用乙酸乙酯萃取反应液，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，用二氯甲烷和正己烷混合溶剂重结晶得到纯产品8-羧基咪唑并（1,2a）吡啶，干燥后，计算收率76.5%，纯度99.6%。核磁共振分析：1HNMR(400MHz，CDCl3):11.5(s,1H),8.83(s,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.48(s,1H), 7.30(q,J=8.0Hz,2H)。
实施例6：
在一100ml的圆底单口烧瓶中加入乙酸乙酯26ml，插入温度计开动磁力搅拌器，并加入13.8g的2-氨基烟酸，加入40%的氯乙醛水溶液9.82g，在100℃持续搅拌下反应1min。TLC和GC检测确定原料2-氨基烟酸反应完全。停止反应用乙酸乙酯萃取反应液，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，用乙酸乙酯与乙醇混合溶剂（体积比4:1）重结晶得到纯产品8-羧基咪唑并（1,2a）吡啶，干燥后，计算收率85.6%，纯度96.9%。
实施例7：
在一100ml的圆底单口烧瓶中加入甲醇778ml，插入温度计开动磁力搅拌器，并加入13.8g的2-氨基烟酸，加入40%的氯乙醛水溶液98.2g，在0℃持续搅拌下反应24h。TLC和GC检测确定原料2-氨基烟酸反应完全。停止反应用乙酸乙酯萃取反应液，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，用乙醇重结晶得到纯产品8-羧基咪唑并（1,2a）吡啶，干燥后，计算收率56.4%，纯度96.9%。
实施例8
在一100ml的圆底单口烧瓶中加入叔丁醇50ml，插入温度计开动磁力搅拌器，并加入13.8g的2-氨基烟酸，加入45%的氯乙醛水溶液29.6g，在15℃持续搅拌下反应9小时。TLC和GC检测确定原料2-氨基烟酸反应完全。停止反应用乙酸乙酯萃取反应液，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，用正己烷混合溶剂重结晶得到纯产品8-羧基咪唑并（1,2a）吡啶，干燥后，计算收率52%，纯度96.5%。
实施例9
2-氨基烟酸和氯乙醛水溶液反应适当的溶剂为乙醇，其他步骤与实施例1相同。
实施例10
2-氨基烟酸和氯乙醛水溶液反应适当的溶剂为乙酸乙酯20ml、丙醇40ml其他步骤与实施例1相同。
实施例11
2-氨基烟酸和氯乙醛水溶液反应适当的溶剂为丙醇，其他步骤与实施例1相同。
实施例12
2-氨基烟酸和氯乙醛水溶液反应适当的溶剂为异丙醇，其他步骤与实施例1相同。
Claims (7)
1.一种8-羧基咪唑并（1,2-a)吡啶的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
以2-氨基烟酸和氯乙醛水溶液为原料，在适当的溶剂中，在0-100℃反应生成8-羧基-咪唑并（1,2a）吡啶，经提纯后的纯品8-羧基-咪唑并（1,2a）吡啶。
2.根据权利要求1所述的8-羧基咪唑并（1,2-a)吡啶的制备方法，其特征在于：以2-氨基烟酸和40%的氯乙醛水溶液为原料，二者物质的量之比为1:0.5-5。
3.根据权利要求1或2所述8-羧基咪唑并（1,2a）吡啶的合成方法，其特征在于：溶剂为叔丁醇与乙醇，甲醇，乙酸乙酯，丙醇，异丙醇，二氯甲烷中的一种或两种。
4.根据权利要求1或2所述8-羧基咪唑并（1,2a）吡啶的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中，反应物与溶剂的投料量为：m2-氨基烟酸：m溶剂=1:1-5.5，为重量之比。
5.根据权利要求1或2所述8-羧基咪唑并（1,2a）吡啶的合成方法，其特征在于：反应0-24小时。
6.根据权利要求1或2所述8-羧基咪唑并（1,2a）吡啶的合成方法，其特征在于：提纯步骤为加入萃取剂萃取，蒸发浓缩，重结晶。
7.根据权利要求1或2所述8-羧基咪唑并（1,2a）吡啶的合成方法，其特征在于：重结晶的溶剂为乙酸乙酯，乙醇，二氯甲烷，正己烷中的一种或两种物质。
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|---|---|---|---|---|
| US20120270879A1 (en) * | 2009-10-27 | 2012-10-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heterocyclic Compounds As CCR1 Receptor Antagonists |
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