CN105315284A - 阿拉格列汀中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿拉格列汀中间体1的制备方法,包括以下步骤:(1)在碱存在下,将3,3-二乙氧基丙酸酯(化合物5)与甲酸酯(HCOOR1)进行反应得到化合物4;(2)将按步骤(1)制得的化合物4与3-氨基-5-甲基-1H-吡唑(化合物3)在酸性溶剂中进行成环反应,得到化合物2;和(3)将化合物2在碱存在下进行酯水解反应得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(化合物1);其中,反应式中R选自甲基、乙基、丙基或苄基;R1选自甲基、乙基、丙基或苄基。本发明的制备方法操作简便,原料价廉易得,适合于工业上大规模生产;同时还绿色环保,无环境污染。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,具体涉及阿拉格列汀(Anagliptin)中间体2-甲基-吡唑并[15-a,]嘧啶-6-羧酸的制备方法。
背景技术
阿拉格列汀(Anagliptin)
阿拉格列汀,化学名为N-[2-[[2-[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]-2-氧代乙基]氨基]-2-甲基丙烷基]-2-甲基-6-吡唑并[1,5-a]嘧啶甲酰胺,商品名Suiny,是由日本兴和制药公司与日本三和化学研究所共同研发的DPP-IV抑制剂,用于治疗Ⅱ型糖尿病。
2-甲基-吡唑并[15-a,]嘧啶-6-羧酸是制备阿拉格列汀的重要中间体,其在适当的条件下与(2S)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡咯烷甲腈经连接链拼接即得到阿拉格列汀。文献报道的合成路线如下:
在上述合成路线中,2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺并不易得,因此在化工领域中迫切需要一种能切实有效地制备阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的新方法。
发明内容
本发明提供了一种阿拉格列汀中间体1的制备方法,包括以下步骤:
(1)在碱存在下,将3,3-二乙氧基丙酸酯(化合物5)与甲酸酯(HCOOR1)进行反应得到化合物4;
(2)将按步骤(1)制得的化合物4与3-氨基-5-甲基-1H-吡唑(化合物3)在酸性溶剂中进行成环反应,得到化合物2;和
(3)将化合物2在碱存在下进行酯水解反应得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(化合物1);
其中,反应式中R选自甲基、乙基、丙基或苄基;R1选自甲基、乙基、丙基或苄基。
步骤(1)中,所述的碱为无机或有机强碱,无机强碱如氢化钠,有机强碱如叔丁醇钾,乙醇钠等,本发明特别优选氢化钠。所述溶剂为常见醚类有机溶剂,如乙醚,甲基叔丁基醚等,本发明特别优选的有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚;更优选乙醚。所述的有机溶剂的用量为不影响反应的进行即可;本发明特别优选的有机溶剂的用量为2ml/g-20ml/g。所述甲酸酯容易购买或制备获得,例如甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸丙酯等。
步骤(2)中所用溶剂为酸性有机溶剂。本发明中,所述酸性有机溶剂优选为甲酸、乙酸、丙酸等;更优选乙酸。
步骤(3)中,所述的溶剂为醇类有机溶剂,如甲醇、乙醇等,本发明特别优选乙醇。所述的碱为无机碱或有机碱,无机碱如氢氧化钠,有机碱如叔丁醇钾,乙醇钠等,本发明特别优选氢氧化钠。
一种实施方式中,在步骤(1)中:所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠等,优选氢化钠;所述碱与化合物5的摩尔比例为1:1-1:2。
一种实施方式中,步骤(1)的反应溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等,优选乙醚。
一种实施方式中,化合物5和甲酸酯的摩尔比例为1:1-1:15,优选1:10;添加所述碱的操作在-10℃-5℃下进行,所述碱添加完毕后,反应在10℃-30℃过夜。
一种实施方式中,在步骤(2)中:所述酸性溶剂选自乙酸、甲酸、丙酸等,优选乙酸。
一种实施方式中,在步骤(2)中:反应在80℃-150℃进行,优选120℃;反应时间为0.5-5小时;优选3小时。
一种实施方式中,在步骤(3)中,所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等,优选氢氧化钠。
一种实施方式中,步骤(3)的反应溶剂选自甲醇、乙醇、水或其混合溶剂;优选乙醇。
一种实施方式中,步骤(3)反应在50℃-90℃进行,优选70℃;反应时间为0.5-3h,优选1h。
据此,本发明提供了一种能切实有效地制备阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1,5-a,]嘧啶-6-羧酸(化合物1)的新方法。
本发明的主要优点在于:一方面,本发明提供的制备方法操作简便,原料价廉易得,适合于工业上大规模生产;另一方面,本发明提供的制备方法绿色环保,无环境污染。
具体实施方式
下面将结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
本发明中,发明内容中提到的上述特征,或具体实施方式中提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用,说明书中所揭示的各个特征,可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明,所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
如本文所用,“化合物1”即为结构式1所示的化合物,依此类推。“室温”是指15-30℃,优选20-25℃。本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的,例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件。
本发明中所述的原料或试剂除特别说明之外,均市售可得。
阿拉格列汀中间体1的制备方法,包括以下步骤:
第一步,在含有化合物5的醚溶液中,冰浴条件下缓慢加入强碱,然后加入甲酸乙酯后室温下搅拌过夜,得到化合物4;
第二步,将化合物4和化合物3加入酸性溶液中,120℃下搅拌3h,得到化合物2;
第三步,浓缩上述反应液,加入乙醇和碱性水溶液,加热到70℃,搅拌1h,得到化合物1。
第一步中醚与化合物5的体积摩尔比为2L/mol-3L/mol,强碱为化合物5摩尔量的1.8-2倍。所述的亲核取代反应的温度为-10℃-40℃,更佳的为-5℃-15℃。
第二步中酸性溶液与化合物3的体积摩尔比为2L/mol-3L/mol。所述的化合物3和化合物4的摩尔比较佳地为1:1-1:2。所述的环合反应的温度为80℃-150℃,更佳地为110℃-130℃。
第三步中溶剂与化合物3的体积摩尔比为2L/mol-4L/mol。所述的碱性水溶液可为氢氧化钠、氢氧化钾等的水溶液,较佳的为氢氧化钠水溶液。氢氧化钠水溶液的浓度为3mol/L-6mol/L,较佳的为5mol/L。所述的溶剂可以是甲醇,乙醇,优选乙醇。所述的水解反应的温度为本领域此类反应的常规温度,较佳地为0℃-80℃,更佳地为50-70℃。
以上三步反应的进程都可通过TLC或HPLC进行监测,合成化合物4较佳的反应时间为12-20小时,更佳的为14-16小时;合成化合物2较佳的反应时间为2-5小时;合成化合物1较佳的反应时间为1-2小时。
实施例1.2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的合成
称取3,3-二乙氧基丙酸乙酯(10g,52.57mmol),加入乙醚(300ml),在冰浴搅拌条件下慢慢加入氢化钠(4.2g,105mmol),再称取甲酸乙酯(39g,526mmol),加至上述反应液中,室温搅拌过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)监测反应结束后,将反应液转入分液漏斗中,加水(200ml),分离出水层,用盐酸调节水层pH至1,再转入分液漏斗中,乙醚萃取,有机层水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得橙红色油状液体,所得粗产品可不经纯化可直接投入下一步反应。
实施例2.2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的合成
分别称取2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(3.2g,32.95mmol)和3-氨基-5-甲基-1H-吡唑(化合物4,4.99g,34.60mmol)于三口烧瓶中,加入乙酸(40ml),加热至120℃搅拌3h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:1)监测反应结束后,停止加热,将反应液减压浓缩得标题粗产物;该粗产物可不经纯化,直接投入下一步反应。
实施例3.2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成
在上述浓缩液中加入乙醇(50ml)、氢氧化钠(5mol/L)水溶液(30ml),加热至70℃搅拌1h,TLC(乙酸乙酯:石油醚=2:1)监测反应结束后,停止加热,将反应液转入分液漏斗中,加水(150ml)、乙酸乙酯(150ml)静置分层,水层用浓盐酸调节pH至酸性,逐渐析出淡黄色固体。过滤,滤饼分别用水、正己烷洗,得到标题产物,为淡黄色固体4.6g,m.p.270.7-278.6℃。产物结构鉴定数据如下:MS(m/z):178.06[M+H]+;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,J=1.5Hz,1H),8.81(d,J=2.1Hz,1H),6.65(s,1H),2.47(s,3H)。
实施例4.2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的合成
称取3,3-二乙氧基丙酸乙酯(10g,52.57mmol),加入甲基叔丁基醚(300ml),在冰浴搅拌条件下慢慢加入NaH(4.2g,105mmol),再称取甲酸乙酯(39g,526mmol),加至上述反应液中,室温搅拌过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)监测反应结束后,将反应液转入分液漏斗中,加水(200ml),分离出水层,用盐酸调节水层pH至1,再转入分液漏斗中,乙醚萃取,有机层水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得橙红色油状液体,不经纯化直接投入下一步反应。
实施例5.2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的合成
称取3,3-二乙氧基丙酸乙酯(10g,52.57mmol),加入乙醚(300ml),在冰浴搅拌条件下慢慢加入叔丁醇钾(11.8g,105mmol),再称取甲酸乙酯(39g,526mmol),加至上述反应液中,室温搅拌过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)监测反应结束后,将反应液转入分液漏斗中,加水(200ml),分离出水层,用盐酸调节水层pH至1,再转入分液漏斗中,乙醚萃取,有机层水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得橙红色油状液体,不经纯化直接投入下一步反应。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并非用以限定本发明的实质技术内容范围,本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中,任何他人完成的技术实体或方法,若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同,也或是一种等效的变更,均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (9)
1.一种阿拉格列汀中间体1的制备方法,包括以下步骤:
(1)在碱存在下,将3,3-二乙氧基丙酸酯(化合物5)与甲酸酯(HCOOR1)进行反应得到化合物4;
(2)将按步骤(1)制得的化合物4与3-氨基-5-甲基-1H-吡唑(化合物3)在酸性溶剂中进行成环反应,得到化合物2;和
(3)将化合物2在碱存在下进行酯水解反应得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(化合物1);
其中,反应式中R选自甲基、乙基、丙基或苄基;R1选自甲基、乙基、丙基或苄基。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中:所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠等,优选氢化钠;所述碱与化合物5的摩尔比例为1:1-1:2。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)的反应溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等,优选乙醚。
4.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,化合物5和甲酸酯的摩尔比例为1:1-1:15,优选1:10;添加所述碱的操作在-10℃-5℃下进行,所述碱添加完毕后,反应在10℃-30℃过夜。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在步骤(2)中:所述酸性溶剂选自乙酸、甲酸、丙酸等,优选乙酸。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,在步骤(2)中:反应在80℃-150℃进行,优选120℃;反应时间为0.5-5小时;优选3小时。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在步骤(3)中,所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等,优选氢氧化钠。
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)的反应溶剂选自甲醇、乙醇、水或其混合溶剂;优选乙醇。
9.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)反应在50℃-90℃进行,优选70℃;反应时间为0.5-3h,优选1h。
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