CN103819478A - 阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的制备方法 - Google Patents
阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，属于医药技术领域，具体为：S1.缩合反应：在溶剂中，3-氨基-5甲基吡唑与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯发生缩合生成中间体Ⅰ，反应过程中需添加缚酸剂；S2.水解反应：在反应容器中加入中间体Ⅰ、碱溶液和反应溶剂，发生水解反应，反应后旋出液相，液相用浓盐酸调pH到4，将析出的固体抽滤、干燥，所得产物为2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸。本发明的方法具有合成路线简短、反应条件温和、绿色环保、成本低的优点，适宜于工厂化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法。
背景技术
阿拉格列汀（anagliptin）是日本2012年新上市的治疗糖尿病的药物，该药物有三个主要片段：2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸、(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯、1，2-二氨基-2-甲基丙烷。
2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸作为阿拉格列汀重要的中间体，经检索，并未有具体的2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的合成方法，只有比较相近类似物吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的合成方法，美国专利US20100069395公开的吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的合成方法如下：
此法虽然提供了一种吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的合成路线，但此方法存在诸多缺点，如中间体A的溶解性差使得卤代反应不易进行，中间体B在Pd/C脱卤时容易将嘧啶环部分氢化还原，同时该方法采用三氯氧磷作为氯代试剂存在毒性大、污染严重、后续处理不便等问题，且此方法所需原料成本昂贵、合成效率低下、所需时间较长，因此，不利于工厂化大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，该方法具有合成路线简短、反应条件温和、绿色环保、成本低的优点，适宜于工厂化大规模生产。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，合成路线为：
以3-氨基-5甲基吡唑、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯为主要起始原料，通过缩合反应、水解反应合成2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸：
S1.缩合反应：在溶剂中，3-氨基-5甲基吡唑与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯发生缩合生成中间体Ⅰ，反应过程中需添加缚酸剂；其中，所述2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯、3-氨基-5甲基吡唑、缚酸剂、溶剂的重量比为1:1～1.5:1.2～2.0:4～20；反应温度为0～150℃，优选为50℃，反应时间为0.5～72h，优选为6h；
S2.水解反应：在反应容器中加入中间体Ⅰ、碱溶液和反应溶剂，发生水解反应，反应后旋出液相，液相用浓盐酸调pH到4，将析出的固体抽滤、干燥，所得产物为2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸；其中，所述中间体Ⅰ、碱溶液、反应溶剂的重量比为1:1～50:4～20；反应温度为0～150℃，优选为50℃，反应时间为0.5～72h，优选为4h。
进一步地，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、N，N-二乙基甲胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或多种的混合溶液。
进一步地，所述溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙酸乙酯、甲醇或乙醇中的一种或多种的混合溶液。
进一步地，所述碱溶液为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或多种的混合溶液。
进一步地，所述反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或H2O中的一种或多种的混合溶液。
本发明具有以下优点：本发明以3-氨基-5甲基吡唑、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯为主要 起始原料，通过缩合反应、水解反应得到产品。本发明的制备方法只通过两步常规反应就可实现该关键中间体的合成，避免了强腐蚀性的三氯氧磷及贵金属钯的使用，因而具有合成路线简短、成本低、反应条件温和、绿色环保的优点，对操作人员的伤害小、污染小，适宜于工厂化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1：阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，以3-氨基-5甲基吡唑、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯为主要起始原料，通过缩合反应、水解反应合成2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸：
S1.缩合反应：在100ml的三颈瓶中，将0.97g3-氨基-5甲基吡唑和缚酸剂溶于四氢呋喃后，在20分钟内，缓慢滴加2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯，加完后，在0℃搅拌0.5h。反应完成后，升温至室温，蒸发去溶剂后加入100ml的蒸馏水，水相用乙酸乙酯（100×3ml）萃取，有机相经无水硫酸钠干燥20分钟后浓缩得中间体Ⅰ粗品1.95g，粗品经硅胶柱层析纯化（洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，其体积比为1：2）得中间体Ⅰ精制品1.77g，收率86.3%；其中，2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯、3-氨基-5甲基吡唑、缚酸剂、四氢呋喃的重量比为1:1:1.2:4；氟酸剂为三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺的混合溶液，且重量比为3:4:1；
S2.水解反应：在100ml的三颈瓶中，将0.4g中间体Ⅰ精制品在1MNaOH溶液中悬浮，加入四氢呋喃，0℃搅拌0.5h，反应完成后将四氢呋喃旋出，液相用浓盐酸调pH到4，将析出的固体抽滤、干燥，制得白色固体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸0.327g，收率92.4%，液相纯度98%，其中，中间体Ⅰ、氢氧化钠溶液、四氢呋喃的重量比为1:1:4。
实施例2：阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，以3-氨基-5甲基吡唑、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯为主要起始原料，通过缩合反应、水解反应合成2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸：
S1.缩合反应：在100ml的三颈瓶中，将0.97g3-氨基-5甲基吡唑和二异丙胺溶于溶剂后，在20分钟内，缓慢滴加2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯，加完后，在150℃搅拌72h。反应完成后，冷却至室温，蒸发去溶剂后加入100ml的蒸馏水，水相用乙酸乙酯（100×3ml）萃取，有机相经无水硫酸钠干燥20分钟后浓缩得中间体Ⅰ粗品1.85g，粗品经硅胶柱层析纯化（洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，其体积比为1：2）得中间体Ⅰ精制品1.66g，收率80.9%；其中，2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯、3-氨基-5甲基吡唑、二异丙胺、溶剂的重量比为1:1.5:2.0:20，溶剂为甲苯、四氢呋喃的混合溶液，且重量比为5:2；
S2.水解反应：在100ml的三颈瓶中，将0.4g中间体Ⅰ精制品在1M碳酸钾溶液中悬浮，加入甲苯，150℃搅拌72h，反应完成后将甲苯旋出，液相用浓盐酸调pH到4，将析出的固体抽滤、干燥，制得白色固体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸0.30g，收率84.7%，液相纯度98%，其中，中间体Ⅰ、碳酸钾、甲苯的重量比为1:50:20。
实施例3：阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，以3-氨基-5甲基吡唑、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯为主要起始原料，通过缩合反应、水解反应合成2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸：
S1.缩合反应：在100ml的三颈瓶中，将0.97g3-氨基-5甲基吡唑和二异丙基乙胺溶于二氯甲烷后，在20分钟内，缓慢滴加2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯，加完后，在35℃搅拌4h。反应完成后，冷却至室温，蒸发去溶剂后加入100ml的蒸馏水，水相用乙酸乙酯（100×3ml）萃取，有机相经无水硫酸钠干燥20分钟后浓缩得中间体Ⅰ粗品0.84g，粗品经硅胶柱层析纯化（洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，其体积比为1：2）得中间体Ⅰ精制品0.80g，收率39.0%；其中，2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯、3-氨基-5甲基吡唑、二异丙基乙胺、二氯甲烷的重量比为1:1.2:1.4:8；
S2.水解反应：在100ml的三颈瓶中，将0.4g中间体Ⅰ精制品在1M碱溶液中悬浮，加入二氯甲烷，35℃搅拌6h，反应完成后将二氯甲烷旋出，液相用浓盐酸调pH到4，将析出的固体抽滤、干燥，制得白色固体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸0.25g，收率70.6%，液相纯度98%，其中，中间体Ⅰ、碱溶液溶液、二氯甲烷的重量比为1:8:8，碱溶液为碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠的混合溶液，且重量比为1:1:1。
实施例4：阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，以3-氨基-5甲基吡唑、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯为主要起始原料，通过缩合反应、水解反应合成2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸：
S1.缩合反应：在100ml的三颈瓶中，将0.97g3-氨基-5甲基吡唑和、N，N-二乙基甲胺溶于氯仿后，在20分钟内，缓慢滴加2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯，加完后，在50℃搅拌10h。反应完成后，冷却至室温，蒸发去溶剂后加入100ml的蒸馏水，水相用乙酸乙酯（100×3ml）萃取，有机相经无水硫酸钠干燥20分钟后浓缩得中间体Ⅰ粗品1.50g，粗品经柱层析纯化（洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，其体积比为1：2）得中间体Ⅰ精制品1.41g，收率68.8%；其中，2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯、3-氨基-5甲基吡唑、、N，N-二乙基甲胺、氯仿的重量比为1:1.1:1.4:10；
S2.水解反应：在100ml的三颈瓶中，将0.4g中间体Ⅰ精制品在1M碳酸氢钠溶液中悬浮，加入反应溶剂，50℃搅拌10h，反应完成后将溶剂旋出，液相用浓盐酸调pH到4，将析 出的固体抽滤、干燥，制得白色固体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸0.28g，收率79.1%，液相纯度98%，其中，中间体Ⅰ、碳酸氢钠、反应溶剂的重量比为1:25:12，反应溶剂为氯仿、二氧六环、乙酸乙酯、甲醇的混合溶液，且重量比为10:5:8:5。
实施例5：阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，以3-氨基-5甲基吡唑、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯为主要起始原料，通过缩合反应、水解反应合成2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸：
S1.缩合反应：在100ml的三颈瓶中，将0.97g3-氨基-5甲基吡唑和碳酸钾溶于二氧六环后，在20分钟内，缓慢滴加2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯，加完后，在85℃搅拌30h。反应完成后，冷却至室温，蒸发去溶剂后加入100ml的蒸馏水，水相用乙酸乙酯（100×3ml）萃取，有机相经无水硫酸钠干燥20分钟后浓缩得中间体Ⅰ粗品1.55g，粗品经硅胶柱层析纯化（洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，其体积比为1：2）得中间体Ⅰ精制品1.48g，收率72.2%；其中，2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯、3-氨基-5甲基吡唑、碳酸钾、二氧六环的重量比为1:1.3:1.6:14；
S2.水解反应：在100ml的三颈瓶中，将0.4g中间体Ⅰ精制品在1M碳酸氢钾溶液中悬浮，加入二氧六环，85℃搅拌45h，反应完成后将二氧六环旋出，液相用浓盐酸调pH到4，将析出的固体抽滤、干燥，制得白色固体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸0.29g，收率81.9%，液相纯度97.8%，其中，中间体Ⅰ、碳酸氢钾、二氧六环的重量比为1:40:15。
实施例6：阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，以3-氨基-5甲基吡唑、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯为主要起始原料，通过缩合反应、水解反应合成2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸：
S1.缩合反应：在100ml的三颈瓶中，将0.97g3-氨基-5甲基吡唑和碳酸钠溶于乙酸乙酯后，在20分钟内，缓慢滴加2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯，加完后，在100℃搅拌50h。反应完成后，冷却至室温，蒸发去溶剂后加入100ml的蒸馏水，水相用乙酸乙酯（100×3ml）萃取，有机相经无水硫酸钠干燥20分钟后浓缩得中间体Ⅰ粗品1.65g，粗品经硅胶柱层析纯化（洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，其体积比为1：2）得中间体Ⅰ精制品1.54g，收率75.1%；其中，2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯、3-氨基-5甲基吡唑、碳酸钠、乙酸乙酯的重量比为1:1.5:1.8:18；
S2.水解反应：在100ml的三颈瓶中，将0.4g中间体Ⅰ精制品在1M氢氧化钾溶液中悬浮，加入乙酸乙酯，120℃搅拌58h，反应完成后将乙酸乙酯旋出，液相用浓盐酸调pH到4，将析出的固体抽滤、干燥，制得白色固体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸0.26g，收率73.4%，液相纯度98%，其中，中间体Ⅰ、氢氧化钾溶液、乙酸乙酯的重量比为1:42:16。
实施例7：阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，以3-氨基-5甲基吡唑、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯为主要起始原料，通过缩合反应、水解反应合成2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸：
S1.缩合反应：在100ml的三颈瓶中，将0.97g3-氨基-5甲基吡唑和氢氧化钾溶于甲醇后，在20分钟内，缓慢滴加2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯，加完后，在0～125℃搅拌62h。反应完成后，冷却至室温，蒸发去溶剂后加入100ml的蒸馏水，水相用乙酸乙酯（100×3ml）萃取，有机相经无水硫酸钠干燥20分钟后浓缩得中间体Ⅰ粗品1.98g，粗品经硅胶柱层析纯化（洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，其体积比为1：2）得中间体Ⅰ精制品1.88g，收率91.7%；其中，2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯、3-氨基-5甲基吡唑、氢氧化钾、甲醇的重量比为1:1.5:1.5:5；
S2.水解反应：在100ml的三颈瓶中，将0.4g中间体Ⅰ精制品在1M氢氧化钠溶液中悬浮，加入甲醇，140℃搅拌60h，反应完成后将甲醇旋出，液相用浓盐酸调pH到4，将析出的固体抽滤、干燥，制得白色固体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸0.27g，收率76.3%，液相纯度98%，其中，中间体Ⅰ、氢氧化钠溶液、甲醇的重量比为1:48:10。
实施例8：阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，以3-氨基-5甲基吡唑、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯为主要起始原料，通过缩合反应、水解反应合成2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸：
S1.缩合反应：在100ml的三颈瓶中，将0.97g3-氨基-5甲基吡唑和碳酸氢钠溶于乙醇后，在20分钟内，缓慢滴加2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯，加完后，在142℃搅拌70h。反应完成后，冷却至室温，蒸发去溶剂后加入100ml的蒸馏水，水相用乙酸乙酯（100×3ml）萃取，有机相经无水硫酸钠干燥20分钟后浓缩得中间体Ⅰ粗品1.56g，粗品经硅胶柱层析纯化（洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，其体积比为1：2）得中间体Ⅰ精制品1.44g，收率70.2%；其中，2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯、3-氨基-5甲基吡唑、碳酸氢钠、乙醇的重量比为1:1:2.0:12；
S2.水解反应：在100ml的三颈瓶中，将0.4g中间体Ⅰ精制品在1M氢氧化钾溶液中悬浮，加入水，90℃搅拌70h，反应完成后将水旋出，液相用浓盐酸调pH到4，将析出的固体抽滤、干燥，制得白色固体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸0.31g，收率87.6%，液相纯度97.8%，其中，中间体Ⅰ、氢氧化钾、水的重量比为1:48:8。
上述实施例中所述起始原料3-氨基-5甲基吡唑、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯均为市售，采购于成都斯博瑞化工有限公司。
Claims (5)
1.一种阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，合成路线为：
以3-氨基-5甲基吡唑、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯为主要起始原料，通过缩合反应、水解反应合成2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸：
S1.缩合反应：在溶剂中，3-氨基-5甲基吡唑与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯发生缩合生成中间体Ⅰ，反应过程中需添加缚酸剂；其中，所述2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯、3-氨基-5甲基吡唑、缚酸剂、溶剂的重量比为1:1～1.5:1.2～2.0:4～20；反应温度为0～150℃，反应时间为0.5～72h；
S2.水解反应：在反应容器中加入中间体Ⅰ、碱溶液和反应溶剂，发生水解反应，反应后旋出有机溶剂，水相用浓盐酸调pH到4，将析出的固体抽滤、干燥，所得产物为2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸；其中，所述中间体Ⅰ、碱溶液、反应溶剂的重量比为1:1～50:4～20；反应温度为0～150℃，反应时间为0.5～72h。
2.如权利要求1所述的一种阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、N，N-二乙基甲胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或多种的混合溶液。
3.如权利要求1所述的一种阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙酸乙酯、甲醇或乙醇中的一种或多种的混合溶液。
4.如权利要求1所述的一种阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，所述碱溶液为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或多种的混合溶液。
5.如权利要求1所述的一种阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或H2O中的一种或多种的混合溶液。
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