CN101171256A

CN101171256A - 具有组胺h3受体亲和性的稠合噻唑衍生物

Info

Publication number: CN101171256A
Application number: CNA2006800155148A
Authority: CN
Inventors: 尼古拉斯·贝利; 葆拉·L·皮克林; 戴维·M·威尔逊
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2005-03-14
Filing date: 2006-03-10
Publication date: 2008-04-30
Also published as: GB0505205D0; ZA200707386B

Abstract

本发明涉及新的具有药理学活性的稠合噻唑衍生物，它们的制备方法，含有它们的组合物以及它们在治疗神经和精神疾病中的用途。

Description

具有组胺H3受体亲和性的稠合噻唑衍生物

本发明涉及新的具有药理学活性的噻唑衍生物，它们的制备方法，含有它们的组合物以及它们在治疗神经和精神疾病中的用途。

组胺H3受体主要在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中表达，除在一些交感神经上外，其在外周组织中的表达极少(Leurs等，(1998)，TrendsPharmacol.Sci.19，177-183)。通过选择激动剂或组胺对H3受体的激活导致抑制神经递质从各种不同神经群包括组胺能神经元和胆碱能神经元中释放(Schlicker等，(1994)，Fundam.Clin.Pharmacol.8，128-137)。此外，体外和体内研究已经表明，H3拮抗剂可以促进大脑区域如大脑皮层和海马中神经递质的释放，这些区域与认知有关(Onodera等，(1998)，In：The Histamine H3receptor，ed Leurs和Timmerman，pp255-267，Elsevier Science B.V.)。此外，文献中有许多报道证实了H3拮抗剂(例如噻普酰胺、clobenpropit、ciproxifan和GT-2331)在包括五种选择：任务、目标识别、高架十字型迷宫(elevated plusmaze)、获取新任务和被动躲避在内的啮齿动物模型中具有改善认知的特性(Giovanni等人，(1999)，Behav.Brain Res.104，147-155)。这些数据表明，新的H3拮抗剂和/或反激动剂例如本发明系列的化合物可以在神经疾病如阿尔茨海默氏病以及相关的神经变性疾病中用于治疗认知缺损。

WO2005/009387(X-ceptor Therapeutics Inc.)公开了一系列的氮杂衍生物，其被公开为farnesoid X受体的调节剂，并据称用于治疗包括高血脂症的很多病症。US 5607944(授权于Karl Thomae GmbH)描述了二环杂环化合物以及它们在抑制凝聚中的用途。JP 10017569(Yamanouchi Pharmaceutical Co.Ltd.)描述了一系列的2-苯基-取代的噻唑衍生物，其为5HT3激动剂。这些化合物被公开用于治疗GI道运动障碍(GI tract movement disorders)。WO96/04271(Karl Thomae GmbH)描述了一系列稠合氮杂衍生物以及它们在治疗包括静脉和动脉血栓形成的许多疾病。

第一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：

其中：

R¹代表-C_2-6烷基、-C_1-3烷基-C_3-8环烷基或-C_3-7环烷基，其中所述环烷基可以任选被C_1-3烷基取代；

X代表芳基、杂芳基或杂环基；

R²代表氢、卤素、羟基、氰基、硝基、＝O、-NR⁸R⁹、-Y-H、-Y-C_1-6烷基、-Y-C_3-8环烷基、-Y-C_1-6烷基C_3-8环烷基、-Y-芳基、-Y-杂环基、-Y-杂芳基、-Y-C_1-6烷基-芳基、-C_1-6烷基-Y-H、-C_1-6烷基-Y-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-Y-C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-Y-C_1-6烷基C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-Y-芳基、-C_1-6烷基-Y-杂环基和-C_1-6烷基-Y-杂芳基，其中R⁸和R⁹独立地选自氢和甲基；

Y代表化学键、C_1-6烷基、CO、CO₂、CONR³、NR³CO、O、S、SO、SO₂、-SO₂-O-、SO₂NR³、NR³SO₂、OCONR³、NR³CO₂或NR³CONR⁴(其中R³和R⁴独立地代表氢、-C_1-6烷基、-C_3-8环烷基、-C_1-6烷基C_3-8环烷基、-芳基、-杂环基或-杂芳基)；

其中X中的所述芳基、杂芳基和杂环基可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷基；

其中R²中的所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、氰基、硝基、＝O，或基团-R⁵、-OR⁵、-OC_1-6烷基-R⁶、-C_1-6烷基-OR⁶、-CO₂R⁵、-COR⁵、COR⁵R⁶、-C_1-6烷基-COR⁵、-SHR⁵、-SO₂R⁵、-SOR⁵、-OSO₂R⁵、-C_1-6烷基-SO₂R⁶、-C_1-6烷基-NR⁵SO₂R⁶、-C_1-6烷基-SO₂NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、-C_1-6烷基-NR⁵R⁶、-C_3-8环烷基-NR⁵R⁶、-CONR⁵R⁶、-NR⁵COR⁶、-C_1-6烷基-NR⁵COR⁶、-C_1-6烷基-CONR⁵R⁶、-NR⁵SO₂R⁶、-OCONR⁵R⁶、-NR⁵CO₂R⁶、-NR⁷CONR⁵R⁶或-SO₂NR⁵R⁶(其中R⁵、R⁶和R⁷独立地代表氢、C_1-6烷基、-C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，或者其中-NR⁵R⁶可以代表含氮杂环基团)，条件是当R¹代表-C_2-6烷基或-C_1-3烷基-C_3-8环烷基时，R²中的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基不能被-CO₂R⁵取代；

其中R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷基，条件是如果取代基团为芳香族时，X、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷中的芳基和杂芳基只能被＝O取代。

在另一方面，X中的芳基、杂芳基或杂环基包含5元或6元环，特别是6元环。

在另一方面，R²代表氢、卤素、羟基、氰基、硝基、＝O、-Y-H、-Y-C_1-6烷基、-Y-C_3-8环烷基、-Y-C_1-6烷基C_3-8环烷基、-Y-芳基、-Y-杂环基、-Y-杂芳基、-Y-C_1-6烷基-芳基、-C_1-6烷基-Y-H、-C_1-6烷基-Y-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-Y-C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-Y-C_1-6烷基C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-Y-芳基、-C_1-6烷基-Y-杂环基和-C_1-6烷基-Y-杂芳基。

在另一方面，R²中的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代、并且该取代基选自卤素、氰基、硝基、＝O，或基团-R⁵、-OR⁵、-OC_1-6烷基-R⁶、-C_1-6烷基-OR⁶、-COR⁵、COR⁵R⁶、-C_1-6烷基-COR⁵、-SHR⁵、-SO₂R⁵、-SOR⁵、-OSO₂R⁵、-C_1-6烷基-SO₂R⁶、-C_1-6烷基-NR⁵SO₂R⁶、-C_1-6烷基-SO₂NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、-C_1-6烷基-NR⁵R⁶、-C_3-8环烷基-NR⁵R⁶、-CONR⁵R⁶、-NR⁵COR⁶、-C_1-6烷基-NR⁵COR⁶、-C_1-6烷基-CONR⁵R⁶、-NR⁵SO₂R⁶、-OCONR⁵R⁶、-NR⁵CO₂R⁶、-NR⁷CONR⁵R⁶或-SO₂NR⁵R⁶(其中R⁵、R⁶和R⁷独立地代表氢、C_1-6烷基、-C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，或者其中-NR⁵R⁶可以代表含氮杂环基团)。

在另一方面，其中R¹代表-C_2-6烷基以及X代表苯基，R²不是卤素、-Y-H或-Y-C_1-6烷基，其中Y代表化学键、O或S。

在一方面，本发明提供本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R¹代表-C_1-3烷基-C_3-8环烷基或-C_3-7环烷基，其中所述环烷基可以任选被C_1-3烷基取代；

X代表芳基、杂芳基或杂环基；

R²代表氢、卤素、羟基、氰基、硝基、＝O、-Y-H、-Y-C_1-6烷基、-Y-C_3-8环烷基、-Y-C_1-6烷基C_3-8环烷基、-Y-芳基、-Y-杂环基、-Y-杂芳基、-Y-C_1-6烷基-芳基、-C_1-6烷基-Y-H、-C_1-6烷基-Y-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-Y-C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-Y-C_1-6烷基C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-Y-芳基、-C_1-6烷基-Y-杂环基、-C_1-6烷基-Y-杂芳基；

Y代表化学键、C_1-6烷基、CO、CO₂、CONR³、NR³CO、O、SH、SO、SO₂、-SO₂-O-、SO₂NR³、NR³SO₂、OCONR³、NR³CO₂或NR³CONR⁴(其中R³和R⁴独立地代表氢、-C_1-6烷基、-C_3-8环烷基、-C_1-6烷基C_3-8环烷基、-芳基、-杂环基或-杂芳基)；

其中R²中的所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、＝O，或基团-R⁵、-OR⁵、-OC_1-6烷基-R⁶、-C_1-6烷基-OR⁶、-CO₂R⁵、-COR⁵、COR⁵R⁶、-C_1-6烷基-COR⁵、-SHR⁵、-SO₂R⁵、-SOR⁵、-OSO₂R⁵、-C_1-6烷基-SO₂R⁶、-C_1-6烷基-NR⁵SO₂R⁶、-C_1-6烷基-SO₂NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、-C_1-6烷基-NR⁵R⁶、-C_3-8环烷基-NR⁵R⁶、-CONR⁵R⁶、-NR⁵COR⁶、-C_1-6烷基-NR⁵COR⁶、-C_1-6烷基-CONR⁵R⁶、-NR⁵SO₂R⁶、-OCONR⁵R⁶、-NR⁵CO₂R⁶、-NR⁷CONR⁵R⁶或-SO₂NR⁵R⁶(其中R⁵、R⁶和R⁷独立地代表氢、C_1-6烷基、-C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，或者其中-NR⁵R⁶可以代表含氮杂环基团)；和

其中R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷基。

在此方面的更特别实施方案中，R¹代表-C_3-7环烷基，其中该环烷基可以任选被C_1-3烷基取代。最特别地，R¹代表未被取代的-C_3-7环烷基。

在此使用的作为基团或基团的一部分的术语“C_x-y烷基”是指含有x至y个碳原子的直链或支链的饱和烃基。C_1-6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基等。

在此使用的术语“C_x-y烷氧基”是指-O-C_x-y烷基，其中C_x-y烷基如在此所定义。C_1-6烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基等。

在此使用的术语“C_x-y环烷基”是指x至y个碳原子的饱和单环烃环。C_3-8环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等。

在此使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。

在此使用的术语“卤代C_x-y烷基”是指如在此所定义的C_x-y烷基，其中至少一个氢原子被卤素所代替。卤代C_1-6烷基的实例包括氟代乙基、三氟甲基或三氟乙基等。

在此使用的术语“芳基”是指C_6-12单环或二环的烃环，其中至少一个环是芳香族的。这种基团的实例包括苯基、萘基或四氢萘基等。

在此使用的术语“杂芳基”是指5-6元单环芳香族环或稠合的8-10元二环芳香族环，该单环或二环含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子。这种单环芳族环的实例包括噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、二唑基、异噻唑基、异唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基等。这种稠合芳香族环的实例包括喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基(phthalazinyl)、1，5-二氮杂萘基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吲嗪基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基等。

术语“杂环基”是指可为饱和或部分不饱和的4-7元单环或桥连的或稠合的8-12元二环，并且该单环或二环含有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子。这种单环的实例包括吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、噻唑烷基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、戊内酰胺基(valerolactamyl)、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、二烷基、氧硫杂环戊基(oxathiolanyl)、氧硫杂环己基(oxathianyl)、二噻烷基(dithianyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)等。这种二环的实例包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并嗪基、苯并吡喃基、奎宁环基、2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂、四氢异喹啉基等。

术语“含氮杂环基”表示如上定义的单环或二环杂环，所述杂环含有至少一个氮原子。

在一个实施方案中，R¹代表：

-C_3-7环烷基(例如，环丁基、环戊基或环己基)，其任选被C_1-3烷基取代；

-C_1-3烷基-C_3-8环烷基(例如，-CH₂-环丙基或-CH₂-环己基)，其中环烷基任选被C_1-3烷基取代；或者

-C_2-6烷基(例如，乙基、甲基丙基或甲基乙基)。

在更特别的实施方案中，R¹代表：

-C_3-7环烷基(例如，环丁基、环戊基或环己基)，其任选被C_1-3烷基取代；或者

-C_1-3烷基-C_3-8环烷基(例如，-CH2-环丙基或-CH₂-环己基)，其中环烷基任选被C_1-3烷基取代。

在甚至更特别的方面中，R¹代表任选被一个或多个C_1-3烷基取代的-C_3-7环烷基(例如，环丁基、环戊基或环己基)，特别地未被取代的-C_3-7环烷基(例如，环丁基、环戊基或环己基)。

最特别地，R¹代表未被取代的环丁基。

在另一个实施方案中，X代表：

芳基(例如，苯基)；

杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基或吡嗪基)；或者

杂环基(例如，哌啶基、吡咯烷基、(1H)-嘧啶基或苯并嗪基)。

更特别地，X代表：

芳基(例如，苯基)；

杂芳基(例如，吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶-5-基或吡嗪-2-基)；或者

杂环基(例如，哌啶-4-基、吡咯烷-3-基或1，4-苯并嗪-7-基)。

甚至更特别地，X代表芳基(例如，苯基)或杂环基(例如，哌啶-4-基或吡咯烷-3-基)。

最特别地，X代表杂环基(例如，哌啶-4-基或吡咯烷-3-基)，特别地，哌啶-4-基。

在一个实施方案中，X可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷基。

更特别地，X未被取代。

在某些实施方案中，X代表哌啶-4-基或吡咯烷-3-基，其通过氮原子连接到R²上。

在另一实施方案中，R²代表氢、卤素、氰基、＝O、-Y-H、-Y-C_1-6烷基、Y-芳基、-Y-杂环基、-Y-杂芳基或-NR⁸R⁹，其中R⁸和R⁹独立地选自氢和甲基。

在此实施方案的一个实施方案中，Y为化学键、O、CO、CO₂或CONR³，其中R³代表氢。更特别地，Y为化学键或CO。

在一方面，R²中的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、氰基、＝O、R⁵、COR⁵、CO₂R⁵和-CONR⁵R⁶(其中R⁵和R⁶独立地代表氢、-C_1-6烷基或杂环基(例如，咪唑烷(imidazolidin)-1-基)，并且其中R⁵和R⁶可以任选进一步地被一个或多个(例如1、2或3个)选自卤素或-C_1-6烷基的取代基所取代)。更特别地，R⁵和R⁶独立地代表氢或-C_1-6烷基，其中R⁵和R⁶可以任选进一步地被一个或多个卤素原子所取代。

甚至更特别地，R²中的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自：

卤素(例如，溴或氯)；

氰基；

＝O；

-R⁵如C_1-6烷基(例如，Me)或卤代C_1-6烷基(例如，-CF₃)；

-CO₂R⁵(例如，-CO₂H)。

-CONR⁵R⁶(例如，-CONH₂、-CON(H)(Me)、-CON(Me)(Me))。

最特别地，R²中的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自：

氰基；

＝O；

-R⁵如C_1-6烷基(例如，Me)或卤代C_1-6烷基(例如，-CF₃)；或者

-CONR⁵R⁶(例如，-CONH₂或-CON(Me)(Me))。

在更特别的实施方案中，R²代表

-氢；

-卤素(例如，Br)；

氰基；

＝O；

-Y-H(例如，-CO₂H或-CONH₂)

-Y-C_1-6烷基(例如，甲基、-O-甲基、-CO₂-甲基、-CO₂-叔丁基、-CONH-甲基、-CONH-乙基或-CONH-(1-甲基乙基))，其任选被一个或多个卤素(例如，氟)原子取代(即-CF₃)；

-Y-芳基(例如，苯基、-CO-苯基或-CONH-苯基)，其任选被一个或多个C_1-6烷基(例如，甲基)、氰基或卤素(例如，氯)的取代基所取代；

-Y-杂环基(例如，吡咯烷基、咪唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、-CO-吡咯烷基、-CO-异噻唑烷基或-CO-吗啉基)，其任选被一个或多个选自C_1-6烷基(例如，甲基)和＝O的取代基所取代；

-Y-杂芳基(例如，-噻二唑基、-吡啶基、二唑基、-CO-噻二唑基、-CO-吡啶基、-CO-吡嗪基、-CO-异唑基、-CO-吡唑基、-CO-嘧啶基、-CO-哒嗪基、-CO-咪唑基或-CO-吡咯基)，其任选被一个或多个取代基取代，并且该取代基选自氰基、C_1-6烷基(例如，Me)、卤代C_1-6烷基(例如，-CF₃)、-COR⁵(例如，-CO-咪唑烷基)、-CO₂R⁵(例如，-CO₂H)或-CONR⁵R⁶(例如，-CONH₂和-CON(Me)(Me))；或者

-NR⁸R⁹其中R⁸和R⁹独立地选自氢和甲基。

甚至更特别地，R²代表：

-Y-杂环基(例如，吡咯烷-1-基、咪唑烷-1-基、唑烷-3-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、-CO-吡咯烷-1-基、-CO-异噻唑烷-2-基或-CO-吗啉-4-基)，其任选被一个或多个选自C_1-6烷基(例如，甲基)和＝O的取代基所取代(1-吡咯烷-2-酮或1-咪唑烷-2-酮)；或者

-Y-杂芳基(例如，1，2，3-噻二唑-4-基、-吡啶-3-基、-吡啶-2-基、1，2，4-二唑-5-基、-CO-1，2，3-噻二唑-4-基、-CO-吡啶-3-基、-CO-吡啶-2-基、-CO-吡啶-4-基、-CO-吡嗪-2-基、-CO-异唑-3-基、-CO-异唑-5-基、-CO-吡唑-3-基、-CO-嘧啶-4-基、-CO-嘧啶-5-基、-CO-哒嗪-3-基、-CO-咪唑-5-基、-CO-咪唑-4-基或-CO-吡咯-2-基)，其任选被一个或多个取代基所取代，并且该取代基选自氰基、C_1-6烷基(例如，Me)、卤代C_1-6烷基(例如，-CF₃)、-COR⁵(例如，-CO-咪唑烷基)、-CO₂R⁵(例如，-CO₂H)或-CONR⁵R⁶(例如，-CONH₂和-CON(Me)(Me))。

在某些实施方案中，当R²代表1，2，3-噻二唑-4-基或-CO-1，2，3-噻二唑-4-基时，该杂芳基是未被取代的。

在一个实施方案中，当R²代表-吡啶-3-基时，其在杂芳基上可以任选被一个或多个取代基所取代，并且该取代基选自卤代C_1-6烷基(例如，-CF₃)、-C_1-6烷基(例如，甲基)、-COR⁵(例如，-CO-咪唑烷基)、-CO₂R⁵(例如，-CO₂H)、-CONR⁵R⁶(例如，-CONH₂、-CONH(Me)和-CON(Me)(Me))或氰基。

在一个实施方案中，当R²代表-吡啶-2-基时，其在杂芳基上可以任选被一个或多个C_1-6烷基(例如，甲基)取代。

在一个实施方案中，当R²代表1，2，4-二唑-5-基时，其在杂芳基上可以任选被一个或多个C_1-6烷基(例如，甲基)取代。

在一个实施方案中，当R²代表-CO-吡啶-3-基时，其在杂芳基上可以任选被一个或多个选自卤代C_1-6烷基(例如，-CF₃)、C_1-6烷基(例如，甲基)或氰基的取代基所取代。

在一个实施方案中，当R²代表-CO-吡啶-2-基时，其在杂芳基上可以任选被一个或多个C_1-6烷基(例如，甲基)取代。

在一个实施方案中，当R²代表-CO-吡啶-4-基时，该杂芳基未被取代。

在一个实施方案中，当R²代表-CO-吡嗪-2-基时，其在杂芳基上可以任选被一个或多个C_1-6烷基(例如，甲基)取代。

在一个实施方案中，当R²代表-CO-异唑-3-基时，其在杂芳基上可以任选被一个或多个C_1-6烷基(例如，甲基)取代。

在一个实施方案中，当R²代表-CO-异唑-5-基时，其在杂芳基上可以任选被一个或多个C_1-6烷基(例如，甲基)取代。

在一个实施方案中，当R²代表-CO-吡唑-3-基时，其在杂芳基上可以任选被一个或多个C_1-6烷基(例如，甲基)取代。

在一个实施方案中，当R²代表-CO-嘧啶-4-基时，其在杂芳基上可以任选被一个或多个C_1-6烷基(例如，甲基)取代。

在一个实施方案中，当R²代表-CO-嘧啶-5-基时，其在杂芳基上可以任选被一个或多个C_1-6烷基(例如，甲基)取代。

在一个实施方案中，当R²代表-CO-哒嗪-3-基时，其在杂芳基上可以任选被一个或多个C_1-6烷基(例如，甲基)取代。

在一个实施方案中，当R²代表-CO-咪唑-5-基时，其在杂芳基上可以任选被一个或多个C_1-6烷基(例如，甲基)取代。

在一个实施方案中，当R²代表-CO-咪唑-4-基时，其在杂芳基上可以任选被一个或多个C_1-6烷基(例如，甲基)取代。

在一个实施方案中，当R²代表-CO-吡咯-2-基时，其在杂芳基上可以任选被一个或多个C_1-6烷基(例如，甲基)取代。

在一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R¹代表-C_2-6烷基、-C_1-3烷基-C_3-8环烷基或-C_3-7环烷基，其中该环烷基可以任选被C_1-3烷基取代，

X代表芳基、杂芳基或杂环基；

R²代表氢、卤素、氰基、＝O、-Y-H、-Y-C_1-6烷基、Y-芳基、-Y-杂环基、-Y-杂芳基或-NR⁸R⁹，其中R⁸和R⁹独立地选自氢和甲基；

Y代表化学键、O、CO、CO₂或CONR³，其中R³代表氢；

其中X中的所述芳基、杂芳基和杂环基可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤代C_1-6烷基；

其中R²中的所述烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自氰基、卤素、＝O、R⁵、COR⁵、CO₂R⁵、和-CONR⁵R⁶(其中R⁵和R⁶独立地代表氢、-C_1-6烷基或杂环基，并且其中R⁵和R⁶可以任选进一步被一个或多个(例如1、2或3个)选自卤素或-C_1-6烷基的取代基所取代)；

条件是当R¹代表-C_2-6烷基或-C_1-3烷基-C_3-8环烷基时，R²中的烷基、芳基、杂芳基和杂环基不能被-CO₂R⁵取代，以及条件是如果取代基团为芳香族时，X和R²中的芳基和杂芳基只能被＝O取代。

R¹代表-C_2-6烷基、-C_1-3烷基-C_3-8环烷基或-C_3-7环烷基，其中环烷基可以任选被C_1-3烷基所取代，

X代表芳基、杂芳基或杂环基；

R²代表氢、卤素、-Y-C_1-6烷基、Y-芳基、-Y-杂环基、-Y-杂芳基。

Y代表化学键、CO或CO₂；

其中R²中的所述烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自氰基、＝O、R⁵、COR⁵、CO₂R⁵和-CONR⁵R⁶(其中R⁵和R⁶独立地代表氢、-C_1-6烷基或杂环基，并且其中R⁵和R⁶可以任选进一步被一个或多个(例如1、2或3)选自卤素或-C_1-6烷基的取代基所取代)；

条件是当R¹代表-C_2-6烷基或-C_1-3烷基-C_3-8环烷基时，R²中的烷基、芳基、杂芳基和杂环基不能被-CO₂R⁵取代，以及条件是如果取代基团为芳香族时，R²中的芳基和杂芳基只能被＝O取代。

在更特别的方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R¹代表-C_1-3烷基-C_3-8环烷基或-C_3-7环烷基；

X代表芳基、杂芳基或杂环基；

Y代表化学键或CO；

其中R²中的所述烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自氰基、＝O、R⁵、-COR⁵、-CO₂R⁵、和-CONR⁵R⁶(其中R⁵和R⁶独立地代表氢或-C_1-6烷基，以及其中R⁵和R⁶可以任选进一步被一个或多个(例如1、2或3个)卤素原子所取代)；

条件是当R¹代表-C_1-3烷基-C_3-8环烷基时，R²中的烷基、芳基、杂芳基和杂环基不能被-CO₂R⁵取代，以及条件是如果取代基团为芳香族时，R²中的芳基和杂芳基只能被＝O取代。

在最特别的方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R¹代表-C_1-3烷基-C_3-8环烷基或-C_3-7环烷基；

X代表芳基、杂芳基或杂环基；

Y代表化学键或CO；

其中R²中的所述烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自氰基、＝O、R⁵、-COR⁵和-CONR⁵R⁶(其中R⁵和R⁶独立地代表氢或-C_1-6烷基，并且其中R⁵和R⁶可以任选进一步地被一个或多个(例如1、2或3个)卤素原子所取代)，条件是如果取代基团为芳香族时，R²中的芳基和杂芳基只能被＝O取代。

根据本发明的化合物包括如下所示的实施例E1-E116的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在更特别的方面，本发明的化合物包括：

1-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯基]-2-吡咯烷酮；

6-环丁基-2-{1-[(6-甲基-2-吡啶基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂；

6-环丁基-2-{1-[(5-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂；

5-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-哌啶基]-2-吡啶甲腈；

5-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-哌啶基]-N，N-二甲基-2-吡啶甲酰胺；

1-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯基]-3-甲基-2-咪唑烷酮(imidazolidinone)；

1-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯基]-2-咪唑烷酮；

(+)-5-[3-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-吡咯烷基]-2-吡啶甲腈；

(±)-6-环丁基-2-[1-(6-甲基-3-吡啶基)-3-吡咯烷基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂；

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

由于它们在药物中的潜在用途，因此式(I)化合物的盐优选是药学上可接受的。

药学上可接受的酸加成盐可通过下面方法形成：使式(I)化合物与合适的无机酸或有机酸(如氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、天冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸如2-萘磺酸、或己酸)，任选在合适的溶剂如有机溶剂中反应，得到该盐，其通常通过例如结晶和过滤或通过蒸发分离出来。式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐可包括或可为例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(如2-萘磺酸盐)或己酸盐。

通过在甲醇中用氯化氢的乙醚溶液处理，随后蒸发溶剂，可将游离碱化合物转化为相应的盐酸盐。

本发明包括在其范围内所有可能的化学计量和非化学计量形式的式(I)化合物的盐包括水合物和溶剂合物。

式(I)化合物能够以立体异构形式存在。可以理解，本发明包括这些化合物的所有几何和光学异构体及其混合物，包括外消旋体。互变异构体同样构成本发明的一个方面。

本发明还提供制备式(I)化合物或其药学上可接受盐或溶剂合物的方法，所述方法包括：

(a)使式(II)化合物与式R¹’＝O化合物反应，

在式(II)中，X和R²如上所定义，在式R¹’＝O中，R¹’为＝C_2-6烷基、＝C_1-3烷基-C_3-8环烷基或＝C_3-7环烷基，其中环烷基可以任选被C_1-3烷基所取代；或者

(b)使式(III)化合物与式R²X-C(＝S)NH₂的化合物反应，

在式(III)中，R¹如上所定义，在式R²X-C(＝S)NH₂中，R²和X如上所定义；

或者

(c)使保护的式(I)化合物脱保护基；

(d)使一种式(I)化合物互变(interconversion)为另外一种式(I)化合物；

(e)使式(X)化合物与式(XI)，R²-X-L²的有机金属化合物反应，

在式(X)中，R¹如上所定义并且L¹代表离去基团例如卤素(例如，碘)，在式(XI)中，R²和X如上所定义，以及其中L²为离去基团(例如，三甲基甲锡烷基(trimethylstannayl))；或者

(f)使式(II)化合物与式R¹-L³化合物反应，

在式(II)中，X和R²如上所定义，在式R¹-L³中，R¹如上所定义，并且其中L³为离去基团如卤素(例如碘)。

方法(a)通常包括任选在酸例如乙酸的存在下，在适宜的溶剂例如二氯甲烷中于适宜温度例如室温下使用还原条件(例如使用硼氢化物如三乙酰氧基硼氢化钠进行处理)。

方法(b)通常可以在适宜的溶剂如乙醇或丙醇中，合适的温度如在回流温度下进行。

在方法(c)中，保护基团的实例及其除去方法可以参见T.W.Greene′Protective Groups in Organic Synthesis′(J.Wiley and Sons，1991)。适宜的胺保护基团包括磺酰基(如甲苯磺酰基)、酰基(如乙酰基、2′，2′，2′-三氯乙氧羰基、苄氧羰基或叔丁氧羰基)和芳烷基(如苄基)，它们可以按照适当方式通过水解(例如使用酸如盐酸的二烷溶液或者三氟乙酸的二氯甲烷溶液)或者还原(例如使用锌在乙酸中氢解苄基或还原除去2′，2′，2′-三氯乙氧羰基)除去。其它适宜的胺保护基团包括三氟乙酰基(-COCF₃)，它可以通过碱催化水解或固相树脂键合苄基例如Merrifield树脂键合2，6-二甲氧基苄基(Ellman linker)除去，所述树脂可以通过酸例如用三氟乙酸催化水解除去。

方法(d)可以使用常规的相互转化方法进行，例如差向异构、氧化、还原、烷基化、脱羧、亲核或亲电芳族取代、通过亲核取代活化胺、酯水解、氰基水解、酰胺键形成或过渡金属催化(mediated)的偶联反应。用作相互转化方法的过渡金属催化的偶联反应的实例包括下列：有机亲电试剂如芳基卤化物和有机金属试剂例如硼酸之间的钯催化的偶联反应(Suzuki交叉偶联反应)；有机亲电试剂如芳基卤化物与亲核试剂如胺和酰胺之间的钯催化的胺化和酰胺化反应；有机亲电试剂(如芳基卤化物)与亲核试剂如酰胺之间的铜催化的酰胺化反应；以及酚和硼酸之间的铜催化的偶联反应。

方法(e)通常需要钯催化剂(例如，氯化双(三苯基膦)合钯(II))，任选在碱(例如，碳酸钠)存在下，在适宜的溶剂如二烷中于适宜温度如回流温度下进行。

方法(f)通常在碱(如碳酸钾)的存在下，在适宜的溶剂(如乙醇)中于适宜温度(如回流)下进行。

式(II)和(X)的化合物可以按照下面的图解来制备：

其中R¹、R²、X和L¹如上所定义，并且P¹代表适宜的保护基团如三氟乙酰基(trifluoroacetate)。

步骤(i)通常包括适宜的胺保护反应。适宜的保护基团在上面方法(c)中已描述。其中P¹代表三氟乙酰基，步骤(i)通常包含在碱如三乙胺的存在下，在适宜溶剂如二氯甲烷中在适宜温度如-5℃到室温之间，与三氟乙酸酐的反应。

步骤(ii)为溴化反应，其可在适宜溶剂如乙酸中于适宜温度例如室温或在60℃下加热使用溴来进行。

步骤(iii)为环化反应，其可在适宜溶剂如乙醇或丙醇中，在适宜温度如在回流下进行。

步骤(iv)包括脱保护基反应，其可根据方法(c)来进行。在P¹代表三氟乙酰基时，步骤(iv)通常包括在适宜的溶剂如甲醇中，在适宜的温度如室温下用碱如碳酸钾处理。

步骤(v)为与硫脲的环化反应，其可在适宜的溶剂如乙醇或丙醇中，于适宜的温度如在回流下进行。

当L¹代表碘时，步骤(vi)通常包括与亚硝酸钠和碘化钾在酸(例如，硫酸)存在下，在适宜溶剂如水中，于适宜温度如10℃下的反应。

步骤(vii)包括脱保护基反应，其可根据方法(c)来进行。当P¹代表三氟乙酰基时，步骤(vii)通常包括在适宜溶剂如甲醇中，在适宜温度如室温下，用碱如碳酸钾处理。

步骤(viii)可按照与上面方法(a)描述的类似方法在还原条件下进行。

如上所示(参看步骤ix)，式(VIII)化合物可按照方法(e)中描述的偶联反应由式(XIII)化合物来制备。

式(III)化合物可按照下面图解来制备：

其中R¹如上所定义。

步骤(i)可用类似于上面方法(a)描述的类似方法在还原条件下进行。

步骤(ii)为溴化反应，可按与上面步骤(ii)的类似方法进行。

式(IV)化合物可根据J.Heterocycl.Chem，1992，29，4，779-786来制备。

式(VII)化合物既可以商业购得也可利用已知文献的方法，如在Synthesis，1992，1219中描述的条件下方便的制备。

式(XI)化合物可通过使式R²-X-L³的化合物，其中L³为离去基团如卤素(例如，溴或碘)，与合适的锡化合物在钯催化剂(例如，四(三苯基膦)合钯(0))存在下，在适宜的溶剂如甲苯中于适宜的温度如回流下反应来制备。

式(I)化合物和它们药学上可接受的盐对组胺H3受体具有亲合性并且是组胺H3受体的拮抗剂和/或反激动剂，以及在治疗神经疾病包括阿尔茨海默氏病、痴呆(包括卢伊体痴呆(Lewy body dementia)和血管性痴呆)、与年龄有关的记忆功能障碍、轻度认知缺损、认知缺陷、癫痫、神经病源性疼痛(painof neuropathic origin)包括神经痛、神经炎和背痛、以及炎性疼痛包括骨关节炎、类风湿性关节炎、急性炎性疼痛和背痛、偏头痛、帕金森氏病、多发性硬化、中风和睡眠障碍(包括发作性睡眠和与帕金森氏病有关的睡眠缺乏(sleep deficits))；精神病包括精神分裂症(特别是精神分裂症的认知缺陷)、注意缺陷多动障碍(attention deficit hypereactivity disorder)、抑郁症、焦虑和成瘾；以及其它疾病包括肥胖症和胃肠疾病中被认为具有潜在的用途。

还可以理解的是预期式(I)化合物对组胺H3受体的选择性超过对其它组胺受体亚型，如组胺H1受体。通常，本发明的化合物对H3的选择性至少超过H1的10倍，如至少100倍的选择性。

因此，本发明还提供在治疗或预防上述疾病特别是例如阿尔茨海默氏病以及相关的神经变性疾病中的认知缺损中用作治疗物质的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

本发明进一步提供在哺乳动物包括人中上述疾病的治疗或预防方法，所述方法包括给予该患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗上述疾病的药物中的用途。

当在治疗中被使用时，通常将式(I)化合物配制成标准的药物组合物。这些组合物可以使用标准方法配制。

因此，本发明进一步提供用于治疗上述疾病的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体。

本发明进一步提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体。

式(I)化合物可以与其它治疗剂，例如声称用作阿尔茨海默氏病的疾病减轻或症状治疗的药物组合(combination)使用。这些其它治疗剂的合适实例可以是已知改变胆碱能传递的药剂例如5-HT₆拮抗剂、M1毒蕈碱激动剂、M2毒蕈碱拮抗剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂。当该化合物与其它治疗剂组合使用时，这些化合物可以通过任何方便的途径依次给药或同时给药。

因此另一方面，本发明提供一种组合(combination)，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物以及一种或多种其它治疗剂。

上面所指的组合可以方便地以药物制剂的形式使用，因此包含如上所定义的组合以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成本发明的另一方面。这些组合的各个组分可以在分开(separate)的或混合(combined)的药物制剂中依次给予或同时给予。

当式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物与有效对抗相同疾病状态的第二种治疗剂组合使用时，每一化合物的剂量可以不同于当所述化合物单独使用时的剂量。本领域的技术人员很容易确定(appreciate)合适的剂量。

本发明的药物组合物可以合适地通过在环境温度下以及大气压力下混合制备，通常适合于口服、肠胃外或直肠给药，因而，本发明的药物组合物可以以片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、可重构粉剂(reconstitutable powders)、可注射或可输注的溶液或悬浮液或栓剂的形式存在。通常优选口服给药的组合物。

用于口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂量形式，并且可以含有常规的赋形剂，例如粘合剂、填充剂、压片润滑剂、崩解剂以及可接受的润湿剂。所述片剂可以根据普通药物实践中公知的方法进行包衣。

口服液体制剂可以以例如含水或含油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式存在，或者可以以干产品的形式存在，这种干产品在使用前用水或其它合适的媒介(vehicle)重构(reconstitution)。这些液体制剂可以含有常规添加剂例如助悬剂、乳化剂、非水媒介(vehicle)(其可以包括食用油)、防腐剂，以及如果需要的话，常规调味剂或着色剂。

对于肠胃外给药，使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌媒介配制成液体单位剂量形式。取决于所用的媒介及浓度，可将所述化合物悬浮或溶解在所述媒介中。在配制溶液的过程中，可将所述化合物溶解用于注射和过滤灭菌，随后填充到合适的小瓶(vial)或安瓿中，然后密封。有利地，将助剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于媒介中。为了提高稳定性，可将组合物填充到小瓶中后，将其冷冻并在真空下除去水。除了将所述化合物悬浮在媒介中而不是溶于媒介中，并且不能通过过滤灭菌外，以基本上相同的方式配制肠胃外悬浮液。在将化合物悬浮于无菌媒介中之前，可通过暴露于环氧乙烷中来对所述化合物进行灭菌。有利地，将表面活性剂或润湿剂加入到所述组合物中，以便促进化合物的均匀分布。

取决于给药方法，所述组合物可以含有0.1％-99重量％，优选含有10-60重量％的活性物质。在治疗上述疾病中使用的化合物的剂量通常随疾病的严重程度、患者的体重以及其它类似因素而改变。然而，作为一般性的指导，合适的单位剂量可以是0.05-1000mg，更合适是0.1-200mg以及甚至更加合适的是1.0-200mg，并且这些单位剂量可以一天多于一次的给药，例如一天两次或三次给药。这种治疗可以持续数周或数月。

下列说明和实施例用于说明本发明化合物的制备。在此表示的质量控制自动纯化(Mass Directed Auto-Purification)或MDAP使用Supelco LCABZ++柱(20mm×100mm)进行。固定相粒径是5μm。所用的溶剂系统包括溶剂A(水+0.1％甲酸)和溶剂B(乙腈∶水 95∶5+0.05％甲酸)。将化合物用溶剂B在溶剂A中的梯度溶剂洗脱。

说明1

1-环丁基-六氢-4H-氮杂-4-酮(D1)

方法A

向六氢-4H-氮杂-4-酮盐酸盐(3g，20.1mmol)(可以按照在J.Heterocycl.Chem，1992，29，4，779-786中的描述制备)的二氯甲烷(75ml)悬浮液中加入环丁酮(15ml，201mmol)，接着加入三乙胺(2.80ml，20.1mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌18小时，此后加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.38g，30.2mmol)，继续搅拌另外3小时。然后用1N NaOH溶液(200ml)淬灭反应，并用二氯甲烷(3×150ml)萃取混合物。合并的萃取液用硫酸镁干燥、浓缩、在硅胶上纯化，用2M氨/甲醇溶液和二氯甲烷的混合物梯度洗脱(0-4％2M氨/甲醇)，得到标题化合物，(3.06g)；¹H NMR(CDCl₃)2.94-2.86(1H，m)，2.63-2.51(8H，m)，2.09-2.02(2H，m)，1.88-1.78(4H，m)，1.72-1.56(2H，m)。

方法B

将六氢-4H-氮杂-4-酮盐酸盐(3g，20.1mmol)(可以按照在J.Heterocycl.Chem，1992，29，4，779-786中的描述制备)悬浮在二氯甲烷(40ml)中，用三乙胺(2.80ml，20.1mmol)和环丁酮(15ml，201mmol)处理。得到的混合物在室温、氩气下搅拌18小时。冰浴冷却混合物，并分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.39g，30.2mmol)，然后将混合物搅拌5分钟。将混合物温热至室温并搅拌2小时，在冰浴中冷却混合物，并通过分批加入2N NaOH溶液(50ml)淬灭反应。将混合物温热至室温并用二氯甲烷(x3)萃取，合并的萃取液用硫酸镁干燥、蒸发，在硅胶上纯化，先用二氯甲烷，接着用2M氨/甲醇和二氯甲烷(2∶98)的混合物洗脱，得到标题化合物(D1)；¹H NMR(CDCl₃)2.94-2.86(1H，m)，2.63-2.51(8H，m)，2.09-2.02(2H，m)，1.88-1.78(4H，m)，1.72-1.56(2H，m)。

说明2

5-溴-1-环丁基-六氢-4H-氮杂-4-酮(D2)

将1-环丁基-六氢-4H-氮杂-4-酮(可按照说明1中的描述制备)(0.2g，1.2mmol)和溴(0.061ml，1.2mmol)在乙酸中的混合物在室温下搅拌8小时，混和物在真空下浓缩，粗产物(D2)不需要进一步纯化，可以直接使用。

说明3

1-(三氟乙酰基)-六氢-4H-氮杂-4-酮(D3)

将三氟乙酸酐以保持内部温度为-5℃以下的速度，滴加到在冰/甲醇中冷却的六氢-4H-氮杂-4-酮盐酸盐(20g，0.134mol)(可按照在J.Heterocycl.Chem，1992，29，4，779-786中的描述制备)和三乙胺(18.6ml，0.268mol)在二氯甲烷(75ml)中的悬浮液中，滴加完毕后，将所述混合物温热至室温并搅拌18小时。混合物用水(2×100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×100ml)、盐水(2×100ml)和柠檬酸(100ml)洗，经硫酸钠干燥，并蒸发得到标题化合物(D3)；¹H NMR(CDCl₃)δ3.86-3.74(4H，m)，2.76-2.69(4H，m)，1.96-1.88(2H，m)。

说明4

6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-胺(D4)

将溴(5.2ml，0.102mol)的乙酸(120ml)溶液缓慢地加到1-(三氟乙酰基)-六氢-4H-氮杂-4-酮(可按照说明3中的描述制备)(21.37g，0.102mol)的乙酸(120ml)溶液中，以在下一次滴加前溶液保持无色的速度滴加。滴加完成后，将混合物蒸发得到黄色流动的油状物，将其溶解在乙醇(200ml)中，用硫脲(7.76g，0.102mol)处理，并加热回流18小时。蒸发除去溶剂，将残余物溶于水(250ml)中。用饱和碳酸氢钠溶液碱化该混合物，并用二氯甲烷(6×100ml)萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥，蒸发得到米黄色固体，其用乙醚研制并过滤，得到标题化合物(D4)；MS(ES+)m/e 266[M+H]⁺。

说明5

2-碘-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(D5)

将6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-胺(可按照说明4中的描述制备)(4.79g，18.1mmol)悬浮于水(50ml)中，用冰浴冷却，滴加浓硫酸(25ml)处理。得到的混合物在冰/甲醇浴中冷却，滴加亚硝酸钠(1.25g，18.1mmol)水溶液，将得到的混合物在-10℃下搅拌25分钟，滴加碘化钾(4.5g，27.2mmol)的水溶液(25ml)，温热得到的棕色浆至室温，并搅拌30分钟，将反应混合物小心的倒入饱和碳酸氢钠溶液(800ml)中，用二氯甲烷(x4)萃取此溶液，合并二氯甲烷萃取物，用硫酸镁干燥，在真空下蒸发。残余物用柱色谱法纯化，先用二氯甲烷，接着用乙酸乙酯/二氯甲烷(5∶95)洗脱，得到标题产物(D5)；MS(AP+)m/e 377[M+H]⁺.

说明6

2-(4-溴苯基)-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(D6)

将2-碘-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明5中的描述制备)(100mg，0.27mmol)、(4-溴苯基)硼酸(59mg，0.30mmol)、氯化双(三苯基膦)合钯(II)(19mg，0.03mmol)和碳酸钠(63mg，0.59mmol)一起加至甲苯(4ml)和水(1ml)中，得到的混合物在氩气下加热回流18小时，再加入另一份(4-溴苯基)硼酸(59mg，0.30mmol)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(19mg，0.03mmol)，得到的混合物加热回流2小时，冷却反应混合物至室温，用水和乙酸乙酯稀释，并用乙酸乙酯(x2)萃取，合并乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，在真空下蒸发，残余物用柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/戊烷(1∶9)洗脱，得到标题产物(D6)；MS(AP+)m/e 407[M+2H]⁺。

说明7

1-甲基-3-{4-[6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基]苯基}-2-咪唑烷酮(D7)

将2-(4-溴苯基)-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明6中的描述制备)(50mg，0.12mmol)、1-甲基-2-咪唑烷酮(24mg，0.24mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(6mg，0.006mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(xanthene)(10mg，0.018mmol)和碳酸铯(59mg，0.18mmol)一起加至二烷(2ml)中，得到的混合物在氩气下加热回流4小时，冷却反应混合物至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯(x2)萃取，合并乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，在真空下蒸发，残余物用柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/戊烷(4∶1)洗脱，得到标题产物(D7)；MS(AP+)m/e 425[M+H]⁺。

说明8

1-甲基-3-[4-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯基]-2-咪唑烷酮(D8)

将1-甲基-3-{4-[6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基]苯基}-2-咪唑烷酮(可按照说明7中的描述制备)(32mg，0.08mmol)悬浮在甲醇(1ml)中，用碳酸钾(55mg)和水(1ml)处理，并在室温下搅拌2小时，用甲醇稀释反应混合物，并通过SCX柱，用甲醇和2M氨/甲醇溶液洗脱，合并碱性级分并在真空下蒸发，得到标题产物(D8)；MS(AP+)m/e 329[M+H]⁺。

说明9

3-(氨基硫代甲酰基(aminocarbonothioyl))-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D9)

向3-氰基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(5.00g，25.5mmol)的1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(50ml)溶液中加入六甲基二硅硫烷(hexamethyldisilathiane)(12.7g，71.4mmol)并同时滴加30％的甲醇钠的甲醇溶液(9.70ml)，得到的蓝/绿色混合物在室温下搅拌过夜，倒入水(100ml)中，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并的萃取液用水洗，经硫酸镁干燥、蒸发，粗混合物用硅胶色谱法纯化，得到产物(D9)；¹H NMR(CDCl₃)δ1.46(H，s)，2.12-2.25(2H，m)，3.21-3.42(2H，m)，3.55-3.74(3H，m)，7.04(1H，br s)，7.48(1H，br s)。

说明10

4-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯甲腈(D10)

将2-碘-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明5中的描述制备)(0.065g，0.17mmol)、(4-氰基苯基)硼酸(0.03g，0.21mmol)、氯化双(三苯基膦)合钯(II)(12mg，0.017mmol)和碳酸钠(0.043g，0.41mmol)一起加至甲苯(2ml)和水(0.5ml)中，得到的混合物加热回流18小时，冷却反应混合物至室温，用水和甲醇稀释混合物，并施加到离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱(wash)，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱，浓缩碱性级分并用柱色谱法纯化，使用2M氨/甲醇溶液和二氯甲烷(5∶95)的混合物洗脱，得到产物(D10)；MS(ES+)m/e 256[M+H]⁺。

说明11

2-碘-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(D11)

方法A

将2-碘-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明5中的描述制备)(350mg，0.93mmol)和碳酸钾(642mg，4.65mmol)一起加至甲醇(3ml)和水(3ml)中，得到的混合物在室温下搅拌2小时，用甲醇稀释混合物，并施加到离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱，合并碱性级分并蒸发，得到产物(D11)；MS(ES+)m/e 281[M+H]⁺。

方法B

向2-碘-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明5中的描述制备)(300mg，0.8mmol)在甲醇-水(20mL-10mL)中的悬浮液中加入碳酸钾(55mg，4.0mmol)，得到的混合物在室温下搅拌3小时，此后用2M盐酸酸化反应混合物，并施加到离子交换柱(scx)上，并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。然后在真空下蒸发碱性级分，得到产物(D11)；MS(ES+)m/e 281[M+H]⁺。

说明12

6-环丁基-2-碘-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(D12)

方法A

将2-碘-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明11中的描述制备)(245mg，0.88mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，用乙酸(2滴)和环丁酮(0.13ml，1.76mmol)处理，混合物搅拌15分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(373mg，1.76mmol)，将混合物在室温、氩气下搅拌1小时，用甲醇稀释混合物，并施加到离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱，合并碱性级分并蒸发，得到产物(D12)；MS(ES+)m/e 335[M+H]⁺。

方法B

向2-碘-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明11，方法B中的描述制备)(180mg，0.64mmol)的二氯甲烷(7mL)悬浮加入3滴乙酸、环丁酮(72uL，0.96mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(203mg，0.96mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌0.5小时，用2M盐酸酸化反应混合物，并施加到离子交换柱(SCX)上，用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱，在真空下蒸发碱性级分，得到产物(D12)；MS(ES+)m/e 334[M+H]⁺。

说明13

5-(三甲基甲锡烷基)-2-吡啶甲腈(D13)

将5-溴-2-吡啶甲腈(500mg，2.73mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(158mg，0.14mmol)和四丁基碘化铵(1.11g，3.00mmol)一起加至甲苯(10ml)中，用六甲基二锡(985mg，3.00mmol)的甲苯溶液处理，得到的混合物在氩气下加热回流30分钟，冷却混合物至室温，在减压下除去溶剂，残余物用柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/戊烷(1∶9)的混合物洗脱，产物用柱色谱法进一步纯化，使用二氯甲烷(100％)洗脱，得到产物(D13)；MS(ES+)m/e 268[M+H]⁺。

说明14

2-氯-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶(D14)

将2-氯-5-碘吡啶(1.00g，4.18mmol)、六甲基二锡(1.94g，5.92mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.49g，0.42mmol)在甲苯(10ml)中的混合物在氩气下加热回流3小时，冷却混合物至室温并过滤，蒸发滤液，并用硅胶色谱法纯化，使用戊烷洗脱，得到产物(D14)；MS(ES+)m/e 277[M+H]⁺。

说明15

2-氯-5-(三丁基甲锡烷基)吡啶(D15)

在0℃下，向六丁基二锡(5.20ml，10.4mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液)(6.5ml，10.4mmol)，得到的黄色溶液在室温下搅拌15分钟，此后加入2-氯-5-溴吡啶(1.00g，5.20mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，在4小时内将得到的黄/棕色溶液温热至室温，蒸发混合物，用柱色谱法纯化，使用戊烷洗脱，得到产物(D15)；MS(ES+)m/e 402和404[M+H]⁺。

说明16

2-(6-氯-3-吡啶基)-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(D16)

方法A

将2-碘-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明5中的描述制备)(100mg，0.27mmol)、2-氯-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶(可按照说明14中的描述制备)(97mg，0.35mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(19mg，0.016mmol)一起加至甲苯(2ml)中，得到的混合物在氩气下加热回流6小时，加入四(三苯基膦)合钯(0)(19mg，0.016mmol)，混合物在氩气下加热回流18小时，冷却混合物至室温，在减压下除去溶剂，残余物用柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/戊烷(1∶4-1∶1)混合物洗脱，得到产物(D16)；MS(ES+)m/e362[M+H]⁺。

方法B

将2-碘-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明5中的描述制备)(200mg，0.53mmol)、2-氯-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶(可按照说明14中的描述制备)(190mg，0.69mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(73mg，0.06mmol)一起加至甲苯(5ml)中，得到的混合物在氩气下加热回流18小时，冷却混合物至室温，在减压下除去溶剂，残余物用柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/戊烷(1∶4)的混合物洗脱，得到产物(D16)；MS(ES+)m/e 362[M+H]⁺。

方法C

将2-碘-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明5中的描述制备)(200mg，0.53mmol)、2-氯-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶(可按照说明14中的描述制备)(191mg，0.69mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(74.0mg，0.064mmol)在甲苯(4ml)中在氩气下加热回流过夜，再加入另一份四(三苯基膦)合钯(0)(37.0mg，0.032mmol)，混合物加热回流2.5小时，冷却反应混合物至室温，蒸发，并使用硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯和戊烷(25-50％)的混合物洗脱，得到产物(D16)；MS(ES+)m/e 362[M+H]⁺。

方法D

将2-碘-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明5中的描述制备)(150mg，0.40mmol)、2-氯-5-(三丁基甲锡烷基)吡啶(可按照说明15中的描述制备)(357mg，0.89mmol)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(28.0mg，0.04mmol)在甲苯(10ml)中加热回流2.5小时，然后过周末，冷却反应混合物至室温，蒸发，并使用硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯和戊烷(0-100％)的混合物洗脱，得到产物(D16)；MS(ES+)m/e 362[M+H]⁺。

方法E

将2-碘-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明5中的描述制备)(250mg 0.665mmol)、2-氯-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶(可按照说明14中的描述制备)(239mg，0.865mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(46mg，0.04mmol)的甲苯(2ml)溶液在氩气下加热回流3小时，再加入另一份四(三苯基膦)合钯(0)(46mg，0.04mmol)，得到的混合物在氩气下加热回流过夜，将反应混合物冷却下来，并使用硅胶色谱法纯化，得到产物(D16)；MS(ES+)m/e 362[M+H]+。

方法F

将2-碘-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明5中描述的方法制备)(120mg 0.319mmol)、2-氯-5-(三丁基甲锡烷基)吡啶(可按照说明15中描述的方法制备)(160mg，0.415mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(22mg，6mol％)的2ml甲苯溶液在氩气下加热回流3小时，再加入另一份四(三苯基膦)合钯(0)(22mg，6mol％)，生成的混合物在氩气下加热回流过夜。将反应混合物冷却下来，并使用硅胶色谱法纯化，得到产物(D16)；MS(ES+)m/e362[M+H]+。

方法G

将2-碘-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明5中的描述制备)(200mg，0.53mmol)、2-氯-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶(可按照说明]4中的描述制备)(191mg，0.69mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(74.0mg，0.064mmol)在甲苯(4ml)中在氩气下加热回流过夜，再加入另一份四(三苯基膦)合钯(0)(37.0mg，0.032mmol)，混合物加热回流2.5小时，冷却反应混合物至室温，蒸发并用硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯和戊烷(25-50％)的混合物洗脱，得到产物(D16)；MS(ES+)m/e 362[M+H]⁺。

方法H

将2-碘-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明5中的描述制备)(150mg，0.40mmol)、2-氯-5-(三丁基甲锡烷基)吡啶(可按照说明15中的描述制备)(357mg，0.89mmol)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(28.0mg，0.04mmol)在甲苯(10ml)中加热回流2.5小时，然后过周末，冷却反应混合物至室温，蒸发并用硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯和戊烷(0-100％)的混合物洗脱，得到产物(D16)；MS(ES+)m/e 362[M+H]⁺。

说明17

1-{5-[6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基]-2-吡啶基}-2-吡咯烷酮(D17)

将2-(6-氯-3-吡啶基)-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明16，方法A中的描述制备)(51mg，0.14mmol)、2-吡咯烷酮(0.02ml，0.28mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(6mg，0.007mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(12mg，0.021mmol)和碳酸铯(68mg，0.21mmol)一起加至二烷(2ml)中，得到的混合物在氩气下加热回流1.5小时，冷却反应混合物至室温，用乙酸乙酯稀释，加入水，分离出乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并蒸发，残余物用柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/戊烷(1∶1-4∶1)的混合物洗脱，得到产物(D17)；MS(ES+)m/e 411[M+H]⁺。

说明18

1-[5-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-吡啶基]-2-吡咯烷酮(D18)

1-[5-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-吡啶基]-2-吡咯烷酮是使用与说明11中描述的类似方法，从1-{5-[6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基]-2-吡啶基}-2-吡咯烷酮(可按照说明17中的描述制备)和碳酸钾制备的；MS(ES+)m/e 315[M+H]⁺。

说明19

1-甲基-3-{5-[6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基]-2-吡啶基}-2-咪唑烷酮(D19)

1-甲基-3-{5-[6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基]-2-吡啶基}-2-咪唑烷酮是使用与说明17中描述的类似方法，从2-(6-氯-3-吡啶基)-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明16，方法B中的描述制备)和1-甲基-2-咪唑烷酮制备的；MS(ES+)m/e426[M+H]⁺。

说明20

1-甲基-3-[5-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-吡啶基]-2-咪唑烷酮(D20)

1-甲基-3-[5-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-吡啶基]-2-咪唑烷酮是使用与说明11中描述的类似方法，从1-甲基-3-{5-[6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基]-2-吡啶基}-2-咪唑烷酮(可按照说明19中的描述制备)和碳酸钾制备的；MS(ES+)m/e 330[M+H]⁺。

说明21

2-(6-氯-3-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(D21)

方法A

2-(6-氯-3-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂是使用与说明11，方法A中描述的类似方法，从2-(6-氯-3-吡啶基)-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明16，方法D中的描述制备)和碳酸钾制备的；MS(ES+)m/e 266[M+H]⁺。

方法B

将2-(6-氯-3-吡啶基)-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明16中的描述制备)(110mg，0.31mmol)溶于甲醇(3ml)和水(3ml)中，并用碳酸钾(210mg，1.52mmol)处理，混合物在室温下搅拌3小时，用甲醇稀释混合物，并通过离子交换柱(SCX)并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。然后浓缩碱性级分，得到产物(D21)；MS(ES+)m/e 266[M+H]⁺。

方法C

向2-(6-氯-3-吡啶基)-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明16，方法E或F中的描述制备)(175mg，0.485mmol)在甲醇-水(8ml-4ml)中的悬浮液中加入碳酸钾(335mg，2.425mmol)，得到的混合物在室温下搅拌2小时，此后用2M盐酸酸化反应混合物，并施加到离子交换柱(SCX)上，用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。然后在真空下蒸发碱性级分，得到产物(D21)；MS(ES+)m/e 266[M+H]⁺。

说明22

6-(三丁基甲锡烷基)-3-吡啶甲腈(D22)

在0℃下，向六丁基二锡(3.98ml，7.94mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中加入正丁基锂(2.7M的戊烷溶液)(2.94ml，7.94mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌15分钟，此后，加入6-氯-3-吡啶甲腈(1.00g，7.22mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。得到的棕色溶液缓慢温热至室温过夜，蒸发并用柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯和戊烷(0-10％)的混合物洗脱，得到产物(D22)；¹H NMR(CDCl₃)δ0.89(9H，m)，1.14(6H，m)，1.35(6H，m)，1.53(6H，m)，7.55(1H，d)，7.71(1H，dd)，8.95(1H，d)。

说明23

6-[6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基]-3-吡啶甲腈(D23)

将2-碘-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明5中的描述制备)(120mg，0.32mmol)、6-(三丁基甲锡烷基)-3-吡啶甲腈(可按照说明22中的描述制备)(188mg，0.48mmol)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(11.0mg，0.01 6mmol)在甲苯(5ml)中的混合物加热回流3.5小时，加入另一份氯化双(三苯基膦)合钯(II)(11.0mg，0.016mmol)，并继续回流3小时，然后过夜。蒸发混合物，并用柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯和戊烷(0-50％)混合物洗脱，得到产物(D23)；MS(ES+)m/e 353[M+H]⁺。

说明24

6-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-3-吡啶甲腈(D24)

向6-[6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基]-3-吡啶甲腈(可按照说明23中的描述制备)(70.0mg，0.20mmol)的二烷(2ml)和水(0.5ml)的溶液中加入碳酸钠(42.0mg，0.40mmol)，并将得到的混合物加热回流3.5小时，冷却至室温，用2M HCl酸化，然后将混合物通过离子交换柱(SCX)，并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。然后合并碱性级分并蒸发，得到产物(D24)；MS(ES+)m/e 257[M+H]⁺。

说明25

6-甲基-2-吡嗪羧酸(D25)

将2，6-二甲基吡嗪(500mg，4.60mmol)溶于水(10ml)中，在70℃下加热，滴加KMnO₄的水溶液(25ml)，搅拌混合物并加热过夜，当冷却至室温后，过滤掉MnO₂饼，并用水冲洗几次，滤液用5M HCl溶液酸化(pH 1.5)，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，残余物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到产物(D25)；MS(ES+)m/e 139[M+H]⁺。

说明26

2-甲基-4-吡啶羧酸(D26)

将充入氢气的气球连接到含2-氯-6-甲基4-吡啶羧酸(350mg，2.10mmol)、10％的钯/活性碳(88.0mg，0.08mmol)、三乙胺(1ml)和乙醇(15ml)的烧瓶上，混合物在室温下搅拌一下午并过夜，用塞力特硅藻土(celite)过滤反应混合物，并用乙醇洗涤，蒸发溶剂，残余物用二氯甲烷研制并过滤，得到产物(D26)；MS(ES+)m/e 138[M+H]⁺。

说明27

2-(4-哌啶基)-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(D27)

将1-(三氟乙酰基)-六氢-4H-氮杂-4-酮(可按照说明3中的描述制备)(1.00g，4.78mmol)溶于乙酸(10ml)中，混合物在60℃下加热，然后滴加溴(0.25ml，4.78mmol)的乙酸(10ml)溶液，以使得在每滴之间溶液无色的速度滴加，然后将混合物在60℃下搅拌30分钟，蒸发掉乙酸并用甲苯共沸，将混合物重新溶于乙醇中，用4-(氨基硫代甲酰基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(2.34g，9.57mmol)处理，加热回流4小时，然后过夜。混合物用甲醇稀释，并通过离子交换柱(SCX)，用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。然后合并碱性级分，蒸发，得到粗产物，用柱色谱法纯化，使用2M氨在甲醇和二氯甲烷中的混合物(10％)洗脱，得到产物(D27)；MS(ES+)m/e 334[M+H]⁺。

说明28

2-[1-(4-吡啶基羰基)-4-哌啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(D28)

将4-吡啶羧酸(74.0mg，0.60mmol)、1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(81.0mg，0.60mmol)和N-环己基碳二亚胺、N’-甲基聚苯乙烯(2.1mmol/g)(286mg，0.60mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟，此后加入2-(4-哌啶基)-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明27中的描述制备)(100mg，0.30mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，得到的混合物在室温下搅拌3小时，然后在70℃下搅拌1.5小时，过滤混合物，并蒸发溶剂。加入碳酸钾(249mg，1.8mmol)、甲醇(3ml)和水(0.5ml)，将此混合物在60℃下搅拌过夜。然后用乙酸酸化混合物至pH 4，并通过离子交换柱(SCX)，用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱，然后浓缩碱性级分，并使用硅胶色谱法纯化，使用2M氨在甲醇和二氯甲烷中的混合物(7％)洗脱，得到产物(D28)；MS(ES+)m/e 343[M+H]⁺。

说明29

2-甲基嘧啶1-氧化物(oxide)(D29)

将2-甲基嘧啶(可按照在J.Med.Chem.，2005，48，1367中描述的方法制备)(250mg，2.66mmol)溶于乙酸(5ml)中，用过氧化氢水溶液(27.5％的水溶液)处理，并在70℃、氩气下加热5.5小时，冷却混合物至室温，蒸发溶剂，在水中重新溶解，重新蒸发。加入1M碳酸钠溶液(5ml)碱化，用氯仿萃取(5×30ml)，合并氯仿层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到产物(D29)；¹H NMR(CDCl₃)δ2.75(3H，s)，7.21(1H，dd)，8.17(1H，dd)，8.40(1H，dd)。

说明30

2-甲基-4-嘧啶甲腈(D30)

将2-甲基嘧啶1-氧化物(可按照说明29中的描述制备)(100mg，0.91mmol)溶于乙腈(4ml)中，并用氰化三甲基甲硅烷(363μl，2.73mmol)和三乙胺(252μl，1.82mmol)处理，将混合物在氩气下加热回流5小时，冷却混合物至室温，并蒸发溶剂，将残余物在碳酸钠溶液(1M)(10ml)和二氯甲烷(3×50ml)之间分配，合并二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到产物(D30)；MS(ES+)m/e 120[M+H]⁺。

说明31

2-甲基-4-嘧啶羧酸(D31)

将2-甲基-4-嘧啶甲腈(可按照说明30中的描述制备)(62.0mg，0.52mmol)溶于乙醇(3ml)中，用10％氢氧化钠水溶液(3ml)处理，并加热回流5小时，蒸发掉乙醇，将混合物溶于水中，并用5M HCl溶液酸化(pH 1)，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到产物(D31)；MS(ES+)m/e139[M+H]⁺。

说明32

2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(D32)

向干燥的250ml 3-颈烧瓶中，加入在乙醚(35ml)中的氢化钠(60％的油分散体)(778mg，32.4mmol)。连接冷凝器，将烧瓶置于氩气下。将混合物搅拌并冷却至0℃，滴加甲酸乙酯(22ml，270mmol)，接着在10分钟内滴加3，3-双(甲氧基)丙酸甲酯(3.83ml，27.0mmol)的乙醚(25ml)溶液，混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后温热至室温过夜。倒入100ml的冰-水中，并用乙醚(3×50ml)萃取，丢弃醚层，用浓HCl(3ml)酸化水层(pH 3)，并用二氯甲烷(5×50ml)萃取，干燥，过滤并蒸发，残余物用硅胶色谱法纯化，使用甲醇和二氯甲烷(0-25％)的混合物洗脱，得到产物(D32)；MS(ES+)m/e 143[M-H]^-。

说明33

2-甲基-5-嘧啶羧酸乙酯(D33)

将2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(可按照说明32中的描述制备)(745mg，5.17mmol)溶于乙醇(15ml)中，加入乙脒盐酸盐(489mg，5.17mmol)和乙醇钠的乙醇溶液(0.41ml，5.17mmol)，混合物在氩气下加热回流6小时，然后过夜。蒸发溶剂，残余物用水(50ml)处理，用乙醚(4×30ml)萃取，合并乙醚层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，粗产物用硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯和戊烷(20-50％)的混合物洗脱，得到产物(D33)；MS(ES+)m/e 167[M+H]⁺。

说明34

2-甲基-5-嘧啶羧酸(D34)

将2-甲基-5-嘧啶羧酸乙酯(可按照说明33中的描述制备)(60.0mg，0.36mmol)溶于乙醇(3ml)中，用2M氢氧化钠水溶液(0.54ml，1.08mmol)处理，并将得到的混合物在室温下搅拌3小时，蒸发掉乙醇，加水(50ml)，并用2MHCl溶液酸化该溶液，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到产物(D34)；MS(ES+)m/e 139[M+H]⁺。

说明35

(1Z)-N-羟基乙脒(hydroxyethanimidamide)(D35)

将乙腈(1.7ml，32.9mmol)和50％羟氨水溶液(2.5ml，37.9mmol)在乙醇(5ml)中的混合物加热回流4.5小时，蒸发溶剂，得到白色结晶固体，其用乙醚研制并过滤，在真空中干燥，得到产物(D35)；¹H NMR(d⁶-DMSO)δ1.62(3H，s)，5.34(2H，br s)，8.65(1H，s)。

说明36

5-(三甲基甲锡烷基)-2-吡嗪羧酸甲酯(D36)

将5-氯-2-吡嗪羧酸甲酯(1.0g 5.81mmol)和四丁基碘化铵(2.36g 6.4mmol)在20ml干燥甲苯中除气10分钟，同时将六甲基二锡(2.1g 6.4mmol)加到10ml干燥的已除气的甲苯中，将四(三苯基膦)合钯(0)(340mg，5％mol)和六甲基二锡的干燥甲苯溶液一起加到反应混合物中，得到的混合物在氩气下加热回流2小时，冷却该反应，在减压下除去挥发性物质，残余物用硅胶色谱法纯化，得到产物(D36)；MS(ES+)m/e 302[M+H]+。

说明37

3-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯甲腈(D37)

将2-碘-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(150mg，0.4mmol)(可按照说明5中的描述制备)、(3-氰基苯基)硼酸(87mg，0.6mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(5mg，0.04mmol)在1，4-二烷(5ml)和1M碳酸钠溶液(1ml)中的混合物加热回流18小时，冷却混合物，并在5g SCX离子交换柱上纯化，用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱性级分并蒸发，得到标题化合物(D37)；MS(ES+)m/e 256[M+H]⁺。

说明38

N，N-二甲基-4-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯胺(D38)

将2-碘-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明5中的描述制备)(100mg，0.266mmol)、[4-(二甲基氨基)苯基]硼酸(53mg，0.32mmol)、氯化双(三苯基膦)合钯(II)(19mg，10％mol)和碳酸钠(106mg，1.0mmol)一起加到二烷(2ml)和水(0.5ml)中，得到的混合物在氩气下加热回流2小时，此后，加入另一份碳酸钠(106mg，1.0mmol)的水(0.5mL)溶液，得到的混合物在氩气下再加热回流1小时。此后，冷却反应混合物，用2N盐酸酸化至pH＝1，并施加到离子交换柱(SCX)上，用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。然后在真空下蒸发碱性级分，得到产物(D38)；MS(ES+)m/e 274[M+H]⁺。

实施例1

6-环丁基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E1)

将5-溴-1-环丁基-六氢-4H-氮杂-4-酮(可按照说明2中的描述制备)(1.2mmol)和4-(三氟甲基)苯硫代甲酰胺(benzenecarbothioamide)(0.38g，1.85mmol)在乙醇中的粗混合物加热回流18小时，然后冷却该反应，施加到离子交换柱(SCX)上，并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。然后浓缩碱性级分，残余物用反相色谱法纯化，得到产物(E1)；MS(ES+)m/e 353[M+H]⁺。

实施例2

2-(4-溴苯基)-6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E2)

方法A

2-(4-溴苯基)-6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E2)是使用与实施例1描述的类似方法，从5-溴-1-环丁基-六氢-4H-氮杂-4-酮(可按照说明2中的描述制备)和4-溴苯硫代甲酰胺制备的；MS(ES+)m/e 363和365[M+H]⁺。

方法B

将1-环丁基-六氢-4H-氮杂-4-酮(可按照说明1，方法B中的描述制备)(500mg，2.99mmol)溶于乙酸(3ml)中，用溴(0.15ml，2.99mmol)处理，并在室温、氩气下搅拌6小时。蒸发混合物并用甲苯共沸，将粗产物溶于乙醇(5ml)中，用4-溴苯硫代甲酰胺(969mg，4.49mmol)处理，并加热回流18小时，冷却混合物至室温，过滤收集所得到的固体，并在二氯甲烷/甲醇/二甲基甲酰胺的混合物中重新溶解。将此溶液施加于离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱，合并碱性级分并蒸发，得到产物(E2)；MS(ES+)m/e 364[M+H]⁺。

实施例3

1-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯基]-2-吡咯烷酮(E3)

将2-(4-溴苯基)-6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例2描述的方法制备)(0.05g，0.14mmol)、吡咯烷酮(0.014g，0.17mmol)、碳酸铯(0.064g，0.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0))(0.0065g，0.007mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基-呫吨(Xantphos)(0.012g，0.021mmol)在1，4-二烷(3ml)中的混合物在100℃、氩气下加热。然后将该反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，并用水洗，用Na₂SO₄干燥、浓缩，粗反应混合物用反相色谱法纯化，得到标题产物(E3)；MS(ES+)m/e 368[M+H]⁺。

实施例4

6-环丁基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E4)

6-环丁基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E4)是使用与实施例1描述的类似方法，从5-溴-1-环丁基-六氢-4H-氮杂-4-酮(可按照说明2中的描述制备)和6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代甲酰胺制备的；MS(ES+)m/e 354[M+H]⁺。

实施例5

6-环丁基-2-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E5)

6-环丁基-2-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E5)是使用与实施例1描述的类似方法，从5-溴-1-环丁基-六氢-4H-氮杂-4-酮(可按照说明2中的描述制备)和4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯硫代甲酰胺制备的；MS(ES+)m/e 369[M+H]⁺。

实施例6

4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(E6)

4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(E6)是使用与实施例1中描述的类似方法，从5-溴-1-环丁基-六氢-4H-氮杂-4-酮(可按照说明2中的描述制备)和4-(氨基硫代甲酰基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯制备的。MS(ES+)m/e 392[M+H]⁺。

实施例7

6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E7)

在0℃下，将4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(可按实施例6中的描述制备)(0.30g，0.77mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液用三氟乙酸(2ml)处理，得到的混合物在室温下搅拌1小时，将反应混合物施加到离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱，然后浓缩碱性级分，得到产物(E7)；MS(ES+)m/e292[M+H]⁺。

实施例8

6-环丁基-2-{1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E8)

将6-甲基-3-吡啶羧酸(0.019g，0.14mmol)、1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(19mg，0.14mmol)和N-环己基碳二亚胺，N’-甲基聚苯乙烯(2.1mmol/g)(0.067g，0.14mmol)在二甲基甲酰胺(2ml)中的悬浮液在室温下搅拌1小时，此后加入6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)(0.02g，0.07mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，将得到的混合物在室温下搅拌18小时，然后将反应混合物施加到离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。然后浓缩碱性级分并使用硅胶色谱法纯化，得到产物(E8)；MS(ES+)m/e 411[M+H]⁺。

实施例9

5-{[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-哌啶基]羰基}-2-吡啶甲腈(E9)

5-{[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-哌啶基]羰基}-2-吡啶甲腈(E9)是使用与实施例8中描述的类似方法，从6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)和6-氰基-3-吡啶羧酸制备的；MS(ES+)m/e 422[M+H]⁺。

实施例10

6-环丁基-2-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]羰基}-4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E10)

6-环丁基-2-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]羰基}-4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E10)是使用与实施例8中描述的类似方法，从6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)和6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸制备的；MS(ES+)m/e 465[M+H]⁺。

实施例11

6-环丁基-2-{1-[(6-甲基-2-吡啶基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E11)

6-环丁基-2-{1-[(6-甲基-2-吡啶基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E11)是使用与实施例8中描述的类似方法，从6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)和6-甲基-2-吡啶羧酸制备的；MS(ES+)m/e 411[M+H]⁺。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.60-1.78(2H，m)，1.80-1.92(4H，m)，2.01-2.20(4H，m)，2.58(3H，s)，2.61，(4H，m)，2.87-2.89(2H，m)，2.93-3.05(4H，m)，3.13-3.22(2H，m)，3.98(1H，m)，4.79(1H，m)，7.19(1H，d)，7.37(1H，d)，7.66(1H，dd)。

实施例12

6-环丁基-2-{1-[(5-甲基-2-吡嗪基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E12)

6-环丁基-2-{1-[(5-甲基-2-吡嗪基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E12)是使用与实施例8中描述的类似方法，从6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)和5-甲基-2-吡嗪羧酸制备的；MS(ES+)m/e 412[M+H]⁺。

实施例13

6-环丁基-2-{1-[(5-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E13)

6-环丁基-2-{1-[(5-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E13)是使用与实施例8中描述的类似方法，从6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)和5-甲基-3-吡啶羧酸制备的；MS(ES+)m/e 411[M+H]⁺。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.54-2.09(6H，m)，2.11-2.16(4H，m)，2.38(3H，s)，2.64(4H，m)，2.89(2H，m)，2.97-3.07(4H，m)，3.10-3.23(2H，m)，3.85(1H，br s)，4.73(1H，br s)，7.57(1H，dd)，8.46(1H，d)，8.49(1H，d)。

实施例14

6-环丁基-2-{1-[(4-甲基苯基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E14)

6-环丁基-2-{1-[(4-甲基苯基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E14)是使用与实施例8中描述的类似方法，从6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)和4-甲基苯甲酸制备的；MS(ES+)m/e 410[M+H]⁺。

实施例15

6-环丁基-2-{1-[(5-甲基-3-异唑基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E15)

6-环丁基-2-{1-[(5-甲基-3-异唑基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E15)是使用与实施例8中描述的类似方法，从6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)和5-甲基-3-异唑羧酸制备的；MS(ES+)m/e 401[M+H]⁺。

实施例16

6-环丁基-2-[1-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)-4-哌啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E16)

6-环丁基-2-[1-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)-4-哌啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E16)是使用与实施例8中描述的类似方法，从6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)和1，2，3-噻二唑-4-羧酸制备的；MS(ES+)m/e 404[M+H]⁺。

实施例17

6-环丁基-2-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E17)

6-环丁基-2-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E17)是使用与实施例8中描述的类似方法，从6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)和1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸制备的；MS(ES+)m/e 400[M+H]⁺。

实施例18

6-环丁基-2-{1-[(3-甲基-5-异唑基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E18)

6-环丁基-2-{1-[(3-甲基-5-异唑基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E18)是使用与实施例8中描述的类似方法，从6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)和3-甲基-5-异唑羧酸制备的；MS(ES+)m/e 401[M+H]⁺。

实施例19

6-环丁基-2-[1-(6-甲基-3-吡啶基)-4-哌啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E19)

将6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)(0.07g，0.24mmol)、5-溴-2-甲基吡啶(0.124g，0.72mmol)、叔丁醇钠(0.092g，0.96mmol)、醋酸钯(0.010g，0.04mmol)和1，1′-联萘-2，2′-二基双(二苯基膦)(BINAP)(0.062g，0.10mmol)在1，4-二烷(3ml)中的混合物在氩气下加热回流18小时。然后将反应混合物施加到离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。然后浓缩碱性级分并使用硅胶色谱法纯化，得到产物(E19)；MS(ES+)m/e 383[M+H]⁺。

实施例20

5-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-哌啶基]-2-吡啶甲腈(E20)

5-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-哌啶基]-2-吡啶甲腈(E20)是使用与实施例19描述的类似方法，从6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)和5-溴-2-吡啶甲腈制备的；MS(ES+)m/e 394[M+H]⁺。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.55-2.24(10H，m)，2.71(4H，m)，2.95-3.21(8H，m)，3.94(2H，m)，7.10(1H，dd)，7.50(1H，d)，8.25(1H，d)。

实施例21

5-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-哌啶基]-2-吡啶羧酸(E21)

将5-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-哌啶基]-2-吡啶甲腈(141mg，0.36mmol；可按实施例20中的描述制备)溶于甲酸(2ml)中，并用浓盐酸(2ml)处理。混合物加热回流过夜，蒸发溶剂，残余物用甲苯共沸，得到标题产物(E21)。MS(ES+)m/e 413[M+H]⁺。

实施例22

5-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-哌啶基]-2-吡啶甲酰胺(E22)

将5-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-哌啶基]-2-吡啶羧酸(60mg，0.15mmol；可按实施例2 1中的描述制备)、1-羟基苯并三唑(61mg，0.45mmol)和N-环己基碳二亚胺，N′-甲基聚苯乙烯(2.1mmol/g，214mg，0.45mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。加入氨(0.88溶液)(9μl)，并将混合物在室温下搅拌过周末，将混合物用甲醇稀释，通过离子交换柱(SCX)，用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱性级分并蒸发，残余物(50mg)溶于二氯甲烷(3ml)中，用N，N’-羰基二咪唑(40mg，0.24mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。加入氨(0.88溶液)，并将混合物室温下搅拌5小时。蒸发掉溶剂后，产物用柱色谱法(Biotage)纯化，使用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷(5∶95)的混合物洗脱。合并含有产物的级分并蒸发，得到标题产物(E22)；MS(ES+)m/e 412[M+H]⁺。

实施例23

6-环丁基-2-{1-[6-(1H-咪唑-1-基羰基)-3-吡啶基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E23)

将5-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-哌啶基]-2-吡啶羧酸(可按实施例21中的描述制备)(140mg，0.34mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液用1，1’-羰基二咪唑(110mg，0.68mmol)处理，并在40℃加热2小时。蒸发混合物至于，得到产物(E23)，其不用进一步纯化即可使用。

实施例24

5-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-哌啶基]-N，N-二甲基-2-吡啶甲酰胺(E24)

将6-环丁基-2-{1-[6-(1H-咪唑-1-基羰基)-3-吡啶基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例23中的描述制备)(119mg，0.25mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液用二甲胺(0.50ml，1.00mmol)处理，并在室温下搅拌4小时，然后在室温下静置过夜。然后粗混合物用硅胶色谱法纯化，并使用反相色谱法重新纯化，得到标题产物(E24)；MS(ES+)m/e 440[M+H]⁺。

实施例25

6-环丁基-2-{1-[(2-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E25)

将2-甲基-3-吡啶羧酸(47.0mg，0.34mmol)、1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(46mg，0.34mmol)和N-环己基碳二亚胺、N’-甲基聚苯乙烯(2.1mmol/g)(162mg，0.34mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中的悬浮液在室温下搅拌1.5小时，此后加入6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)(50.0mg，0.17mmol)的二甲基甲酰胺溶液，得到的混合物在室温下搅拌1小时。然后用甲醇稀释反应混合物，并施加到离子交换柱(SCX)上，用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱，然后浓缩碱性级分并使用硅胶色谱法纯化，得到产物(E25)；MS(ES+)m/e 411[M+H]⁺。

实施例26

1-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯基]-3-甲基-2-咪唑烷酮(imidazoilidinone)(E26)

将2-(4-溴苯基)-6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例2中的描述制备)(45mg，0.12mmol)、1-甲基-2-咪唑烷酮(24mg，0.24mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(6mg，0.006mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(10mg，0.018mmol)和碳酸铯(59mg，0.18mmol)一起加入到二烷(2ml)中，得到的混合物在氩气下加热回流6小时。冷却反应混合物至室温，用甲醇稀释，并将反应混合物通过SCX柱，用甲醇洗脱，然后用2M氨/甲醇洗脱，合并碱性级分并在真空下蒸发，得到标题化合物(E26)；MS(AP+)m/e 383[M+H]⁺。

实施例27

1-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯基]-2-咪唑烷酮(E27)

将2-(4-溴苯基)-6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例2中的描述制备)(130mg，0.36mmol)、2-咪唑烷酮(185mg，2.15mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(16.5mg，0.018mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(31mg，0.054mmol)和碳酸铯(176mg，0.54mmol)一起加入到二烷(5ml)中，得到的混合物在氩气下加热回流18小时。冷却反应混合物至室温，用甲醇稀释，并通过SCX柱，用甲醇洗脱，然后用2M氨/甲醇洗脱，合并碱性级分并在真空下蒸发，残余物用质量控制自动制备色谱法(mass directed autoprep)纯化，得到标题化合物(E27)；MS(AP+)m/e 369[M+H]⁺。

实施例28

1-[4-(6-环戊基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯基]-3-甲基-2-咪唑烷酮(E28)

将1-甲基-3-[4-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯基]-2-咪唑烷酮(可按照说明8中的描述制备)(21mg，0.06mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中，用环戊酮(0.01ml)和乙酸(1滴)处理。将得到的混合物在室温、氩气下搅拌20分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(25mg，0.12mmol)，反应混合物搅拌18小时。反应混合物用甲醇稀释，并通过SCX柱，用甲醇洗脱，然后用2M氨/甲醇洗脱，合并碱性级分并在真空下蒸发，得到标题化合物(E28)。 MS(AP+)m/e 397[M+H]⁺。

实施例29-32(E29-E32)

实施例29-32 (E29-E32)可按照与实施例28描述的类似方法，从1-甲基-3-[4-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯基]-2-咪唑烷酮(可按照说明8中的描述制备)和合适的羰基化合物制备。

实施例	羰基化合物	MS(AP+)
实施例	羰基化合物	MS(AP+)	1-甲基-3-{4-[6-(1-甲基乙基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基]苯基}-2-咪唑烷酮(E29)	丙酮	m/e 371[M+H]⁺。
1-[4-(6-环己基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯基]-3-甲基-2-咪唑烷酮(E30)	环己酮	m/e 411[M+H]⁺。		丙酮	m/e 371[M+H]⁺。
	环己酮	m/e 411[M+H]⁺。	1-{4-[6-(环丙基甲基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基]苯基}-3-甲基-2-咪唑烷酮(E31)	环丙基甲醛	m/e 383[M+H]⁺。
1-甲基-3-{4-[6-(2-甲基丙基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基]苯基}-2-咪唑烷酮(E32)	2-甲基丙醛	m/e 385[M+H]⁺。		环丙基甲醛	m/e 383[M+H]⁺。

实施例33

3-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(E33)

方法A

将5-溴-1-环丁基-六氢-4H-氮杂-4-酮(可按照说明2中的描述制备)(7.0mmol)和3-(氨基硫代甲酰基)-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(可按照说明9中的描述制备)(1.93g，8.40mmol)在乙醇中的粗混合物加热回流18小时，在真空下除去溶剂，粗产物用硅胶色谱法和离子交换柱(SCX)纯化，得到产物(E33)；MS(ES+)m/e 378[M+H]⁺。

方法B

在0℃下，将溴(0.36ml，7.00mmol)滴加到1-环丁基-六氢-4H-氮杂-4-酮(可按照说明1中的描述制备)(1.17g，7.00mmol)的二氯甲烷(17.5ml)溶液中，滴加完毕后，将混合物温热至室温，搅拌1小时。蒸发溶剂并重新溶于乙醇(17.5ml)中，用3-(氨基硫代甲酰基)-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(可按照说明9中的描述制备)(1.93g，8.40mmol)处理并加热回流18小时。在真空下除去溶剂，粗物料用硅胶色谱法和离子交换柱(SCX)纯化，得到产物；MS(ES+)m/e 378[M+H]⁺。

实施例34

6-环丁基-2-(3-吡咯烷基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E34)

将3-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(可按实施例33中的描述制备)(930mg，2.47mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液用三氟乙酸(10ml)处理，得到的混合物在室温下搅拌45分钟，反应混合物用甲醇稀释，并施加到离子交换柱(SCX)上，用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩碱性级分并使用硅胶色谱法纯化，得到产物(E34)；¹H NMR(CDCl₃)δ1.55-1.75(2H，m)，1.83-1.93(2H，m)，1.96-2.03(1H，m)，2.05-2.14(2H，m)，2.22-2.31(1H，m)，2.55-2.70(5H，m)，2.82-2.87(2H，m)，2.95-3.00(3H，m)，3.02-3.11(1H，m)，3.13-3.20(1H，m)，3.26-3.32(1H，m)，3.50-3.58(1H，m)。

实施例35

(±)-5-[3-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-吡咯烷基]-2-吡啶甲腈(E35)

将6-环丁基-2-(3-吡咯烷基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例34中的描述制备)(70.0mg，0.25mmol)、5-溴-2-氰基吡啶(54.0mg，0.30mmol)、碳酸铯(118mg，0.35mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(12.0mg，0.01mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(24.0mg，0.04mmol)在1，4-二烷(4ml)中的混合物在100℃、氩气下加热16小时，将反应混合物酸化，施加到离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩碱性级分并用反相色谱法纯化，得到产物(E35)；MS(ES+)m/e 380[M+H]⁺。

实施例36

(-)-5-[3-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-吡咯烷基]-2-吡啶甲腈(E36)

(-)-5-[3-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-吡咯烷基]-2-吡啶甲腈(E36)通过使用手性HPLC，分离(±)-5-[3-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-吡咯烷基]-2-吡啶甲腈(可按实施例35中的描述制备)的对映异构体来制备的；MS(ES+)m/e 380[M+H]⁺。

实施例37

(+)-5-[3-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-吡咯烷基]-2-吡啶甲腈(E37)

(+)-5-[3-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-吡咯烷基]-2-吡啶甲腈(E37)通过使用手性HPLC，分离(±)-5-[3-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-吡咯烷基]-2-吡啶甲腈(可按实施例35中的描述制备)来制备的；MS(ES+)m/e 380[M+H]⁺。

实施例38

(±)-6-环丁基-2-[1-(6-甲基-3-吡啶基)-3-吡咯烷基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E38)

6-环丁基-2-(3-吡咯烷基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例34中的描述制备)(48.0mg，0.17mmol)、5-溴-2-甲基吡啶(44.0mg，0.26mmol)、叔丁醇钠(33.0g，0.34mmol)、醋酸钯(4.00mg，0.02mmol)和1，1′-联萘-2，2′-双(二苯基膦)(BINAP)(22.0mg，0.03mmol)在1，4-二烷(3ml)中的混合物在氩气下加热回流16小时，将反应混合物酸化，施加到离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩碱性级分并用反相色谱法纯化，得到产物(E38)；MS(ES+)m/e 369[M+H]⁺。

实施例39

5-[3-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲腈(E39)

5-[3-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲腈(E39)是使用与实施例38描述的类似方法，从6-环丁基-2-(3-吡咯烷基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照实施例34中的描述制备)和5-溴-3-吡啶甲腈制备的；MS(ES+)m/e 380[M+H]⁺。

实施例40

4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯甲酸甲酯(E40)

方法A

将1-环丁基-六氢-4H-氮杂-4-酮(可按照说明1，方法B中的描述制备)(300mg，1.80mmol)溶于乙酸(3ml)中，用溴(0.09ml，1.80mmol)处理并在60℃、氩气下加热1.5小时。混合物冷却至室温，在减压下蒸发，并用甲苯共沸。将粗产物溶于乙醇(3ml)中，用4-(氨基硫代甲酰基)苯甲酸甲酯(可按照WO2005011685中的描述制备)(280mg，1.44mmol)处理，并在氩气下加热回流3小时。混合物冷却至室温，并静置过夜。过滤收集得到的固体并丢弃掉，将滤液用甲醇稀释，施加到离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱性级分并蒸发，将残余物用柱色谱法纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(2∶98)的混合物洗脱，得到产物(E40)；MS(ES+)m/e 343[M+H]⁺。

方法B

将1-环丁基-六氢-4H-氮杂-4-酮(可按照说明1，方法B中的描述制备)(400mg，2.40mmol)溶于乙酸(3ml)中，用溴(0.12ml，2.40mmol)处理并在60℃、氩气下加热1小时，混合物冷却至室温，在减压下蒸发，并用甲苯(x2)共沸。将粗产物溶于乙醇(3ml)中，用4-(氨基硫代甲酰基)苯甲酸甲酯(可按照WO2005011685中的描述制备)(561mg，2.90mmol)处理，并在氩气下加热回流18小时，混合物冷却至室温，并用甲醇稀释，施加到离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱性级分并蒸发，残余物用柱色谱法纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(2∶98)的混合物洗脱，得到产物(E40)；MS(ES+)m/e 343[M+H]⁺。

方法C

将1-环丁基-六氢-4H-氮杂-4-酮(可按照说明1，方法B中的描述制备)(346mg，2.07mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，用溴(0.11ml，2.07mmol)处理，并在室温、氩气下搅拌2.5小时。在减压下蒸发除去溶剂得到浅棕色固体。将粗产物悬浮在乙醇(3ml)中，用4-(氨基硫代甲酰基)苯甲酸甲酯(可按照WO2005011685中的描述制备)(485mg，2.49mmol)处理，并加热回流18小时，混合物冷却至室温，过滤收集得到的固体并丢弃，滤液用甲醇稀释，施加到离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱性级分并蒸发，残余物用柱色谱法纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(2∶98)的混合物洗脱，得到产物(E40)；MS(ES+)m/e 343[M+H]⁺。

实施例41

4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯甲酸(E41)

将4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯甲酸甲酯(可按实施例40中的描述制备)(67mg，0.20mmol)溶于乙醇(1ml)中，用2M氢氧化钠水溶液(0.3ml，0.60mmol)处理并在室温下搅拌3小时。混合物用甲醇稀释，施加到离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱性级分并蒸发，得到产物(E41)；MS(ES+)m/e 329[M+H]⁺。

实施例42

6-环丁基-2-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E42)

将2-(4-溴苯基)-6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例2中的描述制备)(43mg，0.12mmol)、(3，5-二甲基-4-异唑基)硼酸(20mg，0.14mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(7mg，0.006mmol)和0.5M碳酸钠水溶液(1ml)一起加到乙醇(1ml)中，得到的混合物在氩气下加热回流18小时，将混合物冷却至室温，用2M盐酸溶液酸化，施加到离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱性级分并蒸发，残余物用反相色谱法纯化，得到产物(E42)；MS(ES+)m/e 285[M+H]⁺。

实施例43

4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(E43)

将1-环丁基-六氢-4H-氮杂-4-酮(可按照说明1，方法B中的描述制备)(220mg，1.32mmol)溶于乙酸(2ml)中，用溴(0.07ml，1.32mmol)处理并在室温、氩气下搅拌6小时，蒸发混合物并用甲苯共沸，将粗产物溶于乙醇(2ml)中，用4-(氨基硫代甲酰基)-N-甲基苯甲酰胺(可按照WO 2002046186中的描述制备)(384mg，1.98mmol)处理，加热回流18小时，混合物冷却至室温，过滤除去得到的固体，滤液施加到离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱性级分并蒸发，残余物用柱色谱法纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(4∶96)的混合物洗脱，产物进一步用反相色谱法纯化，得到产物(E43)；MS(ES+)m/e 342[M+H]⁺。

实施例44

3-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯基]-1，3-唑烷-2-酮(E44)

3-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯基]-1，3-唑烷-2-酮(E44)是使用与实施例26描述的类似方法，从2-(4-溴苯基)-6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例2，方法B中的描述制备)和1，3-唑烷-2-酮制备的；MS(ES+)m/e 370[M+H]⁺。

实施例45

6-环丁基-2-[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E45)

将4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯甲酸(可按实施例41中的描述制备)(52mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，用N，N’-羰基二咪唑(78mg，0.48mmol)处理并在40℃、氩气下加热2小时，将混合物冷却至室温，加入吡咯烷(0.08ml，0.96mmol)，混合物在室温、氩气下搅拌1.5小时。混合物直接施加到硅胶柱上，用柱色谱法纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(3∶97)的混合物洗脱，得到产物(E45)；MS(ES+)m/e 382[M+H]⁺。

实施例46

4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯甲酰胺(E46)

将4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯甲酸(可按实施例41中的描述制备)(74mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，用N，N’-羰基二咪唑(118mg，0.69mmol)处理并在40℃、氩气下加热2小时，将混合物冷却至室温，加入0.88氨水溶液(0.1ml)，混合物在室温、氩气下搅拌18小时，过滤出固体，并溶于二氯甲烷/甲醇的混合物中，混合物用柱色谱法纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(7∶93)的混合物洗脱，产物溶于甲醇中，施加到离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱性级分并蒸发，得到产物(E46)；MS(ES+)m/e 328[M+H]⁺。

实施例47

4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-N-乙基苯甲酰胺(E47)

将4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯甲酸(可按实施例41中的描述制备)(146mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，用N，N’-羰基二咪唑(219mg，1.35mmol)处理并加热回流2小时，将混合物冷却至室温，加入乙胺盐酸盐(220mg，2.70mmol)和三乙胺(0.38ml，2.70mmol)，混合物在室温、氩气下搅拌18小时，将混合物直接施加到硅胶柱上，使用柱色谱法纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(2∶98)的混合物洗脱，得到产物(E47)；MS(ES+)m/e 356[M+H]⁺。

实施例48

4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯甲腈(E48)

将4-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯甲腈(可按照说明10中的描述制备)(29mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，用环丁酮(0.02ml，0.22mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(47mg，0.22mmol)和乙酸(1滴)处理，将得到的混合物在室温、氩气下搅拌2小时，混合物用甲醇稀释，施加到离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱性级分并蒸发，得到产物(E48)；MS(ES+)m/e 310[M+H]⁺。

实施例49

5-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-吡啶甲腈(E49)

方法A

将6-环丁基-2-碘-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明12中的描述制备)(117mg，0.35mmol)、5-(三甲基甲锡烷基)-2-吡啶甲腈(可按照说明13中的描述制备)(112mg，0.42mmol)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(37mg，0.05mmol)一起加到二烷(3ml)中，得到的混合物在氩气下加热回流54小时，将混合物冷却至室温，用甲醇稀释，施加到离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱性级分并蒸发，残余物用柱色谱法纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(3∶97)的混合物洗脱，得到产物(E49)；MS(ES+)m/e 311[M+H]⁺。

方法B

将6-环丁基-2-碘-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明12中的描述制备)(100mg，0.30mmol)、5-(三甲基甲锡烷基)-2-吡啶甲腈(可按照说明13中的描述制备)(96mg，0.36mmol)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(21mg，0.03mmol)一起加到二烷(2ml)中，得到的混合物在氩气下加热回流1 8小时，混合物冷却至室温，加入氯化双(三苯基膦)合钯(II)(21mg，0.03mmol)，得到的混合物在氩气下加热回流18小时，将混合物冷却至室温，用甲醇稀释，施加到离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱性级分并蒸发，残余物用柱色谱法纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(3∶97)的混合物洗脱，得到产物(E49)；MS(ES+)m/e 311[M+H]⁺。

实施例50

5-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-吡啶羧酸(E50)

将5-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-吡啶甲腈(可按实施例49，方法B中的描述制备)(39mg，0.13mmol)溶于乙醇(1ml)中，用10％的氢氧化钠水溶液(1ml)处理并加热回流1小时，将混合物冷却至室温，用甲醇稀释，并施加到离子交换柱(SCX)上，并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱性级分并蒸发，得到产物(E50)；MS(ES+)m/e 330[M+H]⁺。

实施例51

5-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(E51)

将5-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-吡啶羧酸(可按实施例50中的描述制备)(40mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中，用N，N’-羰基二咪唑(39mg，0.24mmol)处理并在氩气下加热回流2小时，将混合物冷却至室温，搅拌54小时，加入2M甲胺的四氢呋喃溶液(0.24ml，0.48mmol)，并将混合物在室温、氩气下搅拌1小时。将混合物直接施加到硅胶柱上，通过柱色谱法纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(2∶98)的混合物洗脱，得到产物(E51)；MS(ES+)m/e 343[M+H]⁺。

实施例52

1-[5-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-吡啶基]-2-吡咯烷酮(E52)

1-[5-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-吡啶基]-2-吡咯烷酮(E52)是使用与说明12描述的类似方法，从1-[5-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-吡啶基]-2-吡咯烷酮(可按照说明18中的描述制备)和环丁酮制备的；MS(ES+)m/e 369[M+H]⁺。

实施例53

1-[5-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-吡啶基1-3-甲基-2-咪唑烷酮(E53)

1-[5-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-吡啶基]-3-甲基-2-咪唑烷酮(E53)是使用与说明1 2描述的类似方法，从1-甲基-3-[5-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-吡啶基]-2-咪唑烷酮(可按照说明20中的描述制备)和环丁酮制备的；MS(ES+)m/e 384[M+H]⁺。

实施例54

2-(6-氯-3-吡啶基)-6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E54)

方法A

2-(6-氯-3-吡啶基)-6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E54)是使用与说明12描述的类似方法，从2-(6-氯-3-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明21，方法A中的描述制备)和环丁酮制备的；MS(ES+)m/e 320[M+H]⁺。

方法B

将2-(6-氯-3-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明21，方法B中的描述制备)(60.0mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，并用乙酸(1滴)和环丁酮(0.034ml，0.46mmol)处理，将混合物在室温、氩气下搅拌10分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(98.0mg，0.46mmol)。在室温搅拌1小时后，混合物用甲醇稀释，并通过离子交换柱(SCX)，并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩碱性级分，得到产物(E54)；MS(ES+)m/e 320[M+H]⁺。

方法C

向2-(6-氯-3-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明21，方法C的描述制备)(125mg，0.472mmol)的二氯甲烷(5mL)悬浮液中加入3滴乙酸、环丁酮(53uL，0.71mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1 50mg，0.71mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌1小时，用2M盐酸酸化反应混合物，并施加到离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。然后在真空下蒸发碱性级分，得到产物(E54)；MS(ES+)m/e 320[M+H]⁺。

实施例55

6-环丁基-2-[6-(1-哌啶基)-3-吡啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E55)

将2-(6-氯-3-吡啶基)-6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例54中的描述制备)(26mg，0.08mmol)溶于甲苯(2ml)中，用哌啶(0.02ml，0.16mmol)处理并在氩气下加热回流18小时，加入哌啶(0.02ml，0.16mmol)，将混合物在氩气下加热回流18小时，冷却混合物至室温，在减压下除去溶剂，将残余物溶于甲苯中，用哌啶(0.02ml，0.16mmol)处理并在微波反应器中于150℃下加热20分钟，混合物在微波反应器中于120℃下再加热20分钟，在减压下除去溶剂，将残余物溶于哌啶(2ml)中，加热回流18小时，混合物冷却至室温并在减压下除去溶剂。残余物用柱色谱法纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(2∶98)的混合物洗脱，得到产物(E55)；MS(ES+)m/e369[M+H]⁺。

实施例56和57

5-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-嘧啶甲腈(E56)和6-环丁基-2-[2-(甲氧基)-5-嘧啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E57)

将6-环丁基-2-碘-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明12中的描述制备)(167mg，0.50mmol)、5-(三甲基甲锡烷基)-2-嘧啶甲腈(可按照WO 20040434358中的描述制备)(174mg，0.65mmol)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(53mg，0.075mmol)一起加到二烷(5ml)中，得到的混合物在氩气下加热回流7小时，加入氯化双(三苯基膦)合钯(II)(18mg，0.026mmol)，将混合物在氩气下加热回流18小时，冷却混合物至室温，用甲醇稀释，并施加到离子交换柱(SCX)上，并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱性级分并蒸发，残余物用柱色谱法纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷的混合物(3∶97)洗脱，产物用柱色谱法进一步纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(2∶98)的混合物洗脱，得到产物E56；MS(ES+)m/e 312[M+H]⁺和E57；MS(ES+)m/e 317[M+H]⁺。

实施例58

6-环丁基-2-(5-嘧啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E58)

将5-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-嘧啶甲腈(可按实施例56中的描述制备)(35mg，0.11mmol)溶于甲酸(0.7ml)中，用滴加浓硫酸(0.7ml)处理并在室温下搅拌30分钟，将混合物加热回流1小时，冷却至室温。用甲醇稀释该混合物，并施加到离子交换柱(SCX)上，并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱性级分并蒸发，残余物用柱色谱法纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(3∶97)的混合物洗脱，得到产物(E58)；MS(ES+)m/e 287[M+H]⁺。

实施例59

5-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2(1H)-嘧啶酮(E59)

将6-环丁基-2-[2-(甲氧基)-5-嘧啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例57中的描述制备)溶于二氯甲烷(1ml)中，在冰浴下冷却，用滴加1M三溴化硼的二氯甲烷(0.40ml，0.40mmol)溶液处理。将混合物搅拌20分钟，温热至室温，并搅拌1小时，混合物加热回流2小时，冷却至室温，加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.40ml，0.40mmol)，混合物加热回流2小时，将混合物在室温下静置过夜。混合物用甲醇稀释，并施加到离子交换柱(SCX)上，并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱性级分并蒸发，残余物溶于5M盐酸溶液(2ml)中，在室温下搅拌2小时，混合物在50℃下加热1小时，冷却至室温，用甲醇稀释，并施加到离子交换柱(SCX)上，并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱性级分并蒸发，得到产物(E59)；MS(ES+)m/e 303[M+H]⁺。

实施例60

2-(2-氯-5-嘧啶基)-6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E60)

将5-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2(1H)-嘧啶酮(可按实施例59中的描述制备)(30mg，0.1mmol)悬浮在三氯氧磷(phosphorus oxychloride)(0.5ml)中，并在氩气下加热回流7小时，将混合物冷却至室温并静置过夜，蒸发混合物，得到产物(E60)；MS(ES+)m/e 321[M+H]⁺。

实施例61

6-环丁基-2-[2-(1-哌啶基)-5-嘧啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E61)

将2-(2-氯-5-嘧啶基)-6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例60中的描述制备)(31mg，0.1mmol)溶于哌啶(2ml)中，并加热回流18小时，冷却混合物至室温，并在减压下除去溶剂，残余物用柱色谱法纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(2∶98)的混合物洗脱，得到产物(E61)；MS(ES+)m/e 370[M+H]⁺。

实施例62

1-{4-[6-(环己基甲基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基]苯基}-3-甲基-2-咪唑烷酮(E62)

1-{4-[6-(环己基甲基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基]苯基}-3-甲基-2-咪唑烷酮(E62)可按照与实施例28描述的类似方法，从1-甲基-3-[4-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯基]-2-咪唑烷酮(可按照说明8中的描述制备)和环己烷甲醛制备；MS(ES+)m/e 425[M+H]⁺。

实施例63

1-[4-(6-乙基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯基]-3-甲基-2-咪唑烷酮(E63)

将1-甲基-3-[4-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯基]-2-咪唑烷酮(可按照说明8中的描述制备)(20mg，0.06mmol)溶于乙醇(2ml)中，用碳酸钾(12mg，0.09mmol)和碘乙烷(0.005ml，0.06mmol)处理，并在氩气下加热回流6小时，加入碘乙烷(0.001ml，0.012mmol)和碳酸钾(12mg，0.09mmol)，将混合物加热回流18小时，加入碘乙烷(0.005ml，0.06mmol)和碳酸钾(12mg，0.09mmol)，混合物加热回流5小时，冷却混合物至室温并静置过夜。混合物用甲醇稀释，并施加到离子交换柱(SCX)上，并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱性级分并蒸发，得到产物(E63)；MS(ES+)m/e 357[M+H]⁺。

实施例64

6-环丁基-2-{1-[(6-甲基-3-哒嗪基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E64)

将6-甲基-3-哒嗪羧酸(可按照在J.Heterocyclic Chem，1992，29，1，93-5中的描述制备)(47mg，0.34mmol)、N-环己基碳二亚胺，N’-甲基聚苯乙烯(2.1mmol/g)(162mg，0.34mmol)和1-羟基苯并三唑(46mg，0.34mmol)悬浮在二甲基甲酰胺(5ml)中，并在室温、氩气下搅拌30分钟，加入6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)(50mg，0.17mmol)，得到的混合物在室温、氩气下搅拌1.5小时。然后用甲醇稀释反应混合物，并施加到离子交换柱(SCX)上，并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩碱性级分并用柱色谱法纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(3∶97-5∶95)的混合物洗脱，得到产物(E64)；MS(ES+)m/e412[M+H]⁺。

实施例65

6-环丁基-2-{1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]-3-吡咯烷基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E65)

将6-甲基-3-吡啶羧酸(33.0mg，0.24mmol)、1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(33.0mg，0.24mmol)和N-环己基碳二亚胺，N’-甲基聚苯乙烯(2.1mmol/g)(114mg，0.24mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中的悬浮液在室温下搅拌大约30分钟，此后加入6-环丁基-2-(3-吡咯烷基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例34中的描述制备)(33.0mg，0.12mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，将反应混合物在室温下搅拌过夜，并通过离子交换柱(SCX)，用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩碱性级分并用硅胶色谱法纯化，使用2M氨/甲醇的二氯甲烷(0-4％)的混合物洗脱，得到产物(E65)；MS(ES+)m/e 397[M+H]⁺。

实施例66

5-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-哌啶基]-3-吡啶甲腈(E66)

将6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)(50.0mg，0.17mmol)、5-溴-3-吡啶甲腈(37.0mg，0.20mmol)、碳酸铯(78.0mg，0.24mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(8.00mg，0.009mmol)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(17.0mg，0.03mmol)在二烷(2ml)中的混合物在100℃下加热过夜。将混合物通过离子交换柱(SCX)，并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩碱性级分并用硅胶色谱法纯化，使用2M氨/甲醇的二氯甲烷(0-5％)的混合物洗脱，得到产物(E66)；MS(ES+)m/e 394[M+H]⁺。

实施例67

4-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-哌啶基]苯甲腈(E67)

4-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-哌啶基]苯甲腈(E67)是使用与实施例66描述的类似方法，从6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)(50.0mg，0.17mmol)和4-溴苯甲腈(38.0mg，0.20mmol)制备的；MS(ES+)m/e393[M+H]⁺。

实施例68

4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并14，5-d]氮杂-2-基)-N-甲基-1-哌啶甲酰胺(E68)

将6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)(50.0mg，0.17mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液滴加到光气(20％的甲苯溶液)(0.27ml，0.51mmol)中，将得到的悬浮液在室温下搅拌90分钟，此后蒸发混合物，重新溶于二氯甲烷(1ml)中，用三乙胺(24.0μl，0.17mmol)处理，然后加到甲胺(40％的水溶液)(29μl，0.34mmol)中，将混合物在室温下搅拌过周末，然后通过离子交换柱(SCX)，并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩碱性级分并用硅胶色谱法纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(0-6％)的混合物洗脱，并使用MDAP纯化，得到产物(E68)；MS(ES+)m/e 349[M+H]⁺。

实施例69

4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-N-(1-甲基乙基)-1-哌啶甲酰胺(E69)

4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-N-(1-甲基乙基)-1-哌啶甲酰胺(E69)是使用与实施例68中描述的类似方法，从6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)(50.0mg，0.17mmol)和异丙胺(29μl，0.34mmol)制备的；MS(ES+)m/e 377[M+H]⁺。

实施例70

4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-N-(2-甲基苯基)-1-哌啶甲酰胺(E70)

4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-N-(2-甲基苯基)-1-哌啶甲酰胺(E70)是使用与实施例68中描述的类似方法，从6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)(50.0mg，0.17mmol)和2-甲基苯胺(36μl，0.34mmol)制备的；MS(ES+)m/e 425[M+H]⁺。

实施例71

4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-N-(3-甲基苯基)-1-哌啶甲酰胺(E71)

4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-N-(3-甲基苯基)-1-哌啶甲酰胺(E7 1)是使用与实施例68中描述的类似方法，从6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)(50.0mg，0.17mmol)和3-甲基苯胺(36μl，0.34mmol)制备的；MS(ES+)m/e 425[M+H]⁺。

实施例72

4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-N-(4-甲基苯基)-1-哌啶甲酰胺(E72)

4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-N-(4-甲基苯基)-1-哌啶甲酰胺(E72)是使用与实施例68中描述的类似方法，从6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)(50.0mg，0.17mmol)和4-甲基苯胺(36μl，0.34mmol)制备的；MS(ES+)m/e 425[M+H]⁺。

实施例73

6-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-3-吡啶甲腈(E73)

向6-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-3-吡啶甲腈(可按照说明24中的描述制备)(33.0mg，0.13mml)在二氯甲烷(2ml)和乙酸(2滴)中的悬浮液中加入环丁酮(14.0μl，0.19mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌约10分钟，此后加入三乙酰氧基硼氢化钠(40.0mg，0.19mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，混合物用甲醇稀释，并通过离子交换柱(SCX)，用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩碱性级分并用硅胶色谱法纯化，使用2M氨/甲醇的二氯甲烷(0-5％)的混合物洗脱，并用MDAP重新纯化，得到产物(E73)；MS(ES+)m/e 311[M+H]⁺。

实施例74

6-(6-环戊基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-3-吡啶甲腈(E74)

向6-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-3-吡啶甲腈(可按照说明24中的描述制备)(33.0mg，0.13mml)在二氯甲烷(2ml)和乙酸(2滴)中的悬浮液中加入环戊酮(17.0μl，0.19mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌约10分钟，此后加入三乙酰氧基硼氢化钠(40.0mg，0.19mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，加入另一份环戊酮(17.0μl，0.19mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(40.0mg，0.19mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用甲醇稀释，通过离子交换柱(SCX)，并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩碱性级分并用硅胶色谱法纯化，使用2M氨/甲醇的二氯甲烷(0-5％)的混合物洗脱，并用MDAP重新纯化，得到产物(E74)；MS(ES+)m/e325[M+H]⁺。

实施例75

6-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-3-吡啶羧酸(E75)

向6-[6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基]-3-吡啶甲腈(可按照说明23中的描述制备)(27.0mg，0.08mmol)的甲醇(2ml)和水(1ml)的溶液中加入碳酸钾(52.0mg，0.38mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌1小时，用2M HCl酸化反应混合物，并通过离子交换柱(SCX)，用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱性级分并蒸发，得到6-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-3-吡啶羧酸甲酯和6-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-3-吡啶甲腈的2∶1的混合物。将混合物悬浮于二氯甲烷(2ml)和乙酸(1滴)中，向此悬浮液中加入环丁酮(16μl，0.22mmol)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(46.0mg，0.22mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜，混合物用甲醇终止(quench)，并通过离子交换柱(SCX)，用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱性级分并蒸发，得到6-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-3-吡啶羧酸甲酯和6-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-3-吡啶甲腈的2∶1的混合物。将混合物溶于甲酸(1ml)中，用浓盐酸盐酸(1ml)处理，并加热回流1小时，蒸发反应混合物，并用甲苯和乙醇共沸，得到产物(E75)；MS(ES+)m/e 330[M+H]⁺。

实施例76

6-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-N-甲基-3-吡啶甲酰胺(E76)

将6-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-3-吡啶羧酸(可按实施例75描述的方法制备)(20.0mg，0.06mmol)、1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(16.0mg，0.12mmol)、和N-环己基碳二亚胺，N’-甲基聚苯乙烯(2.1mmol/g)(57.0mg，0.12mmol)在二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在室温下搅拌大约30分钟，此后加入40％的甲胺水溶液(10μl，0.12mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜，加入另外一份40％的甲胺水溶液(10μl，0.12mmol)，反应混合物在室温下搅拌30分钟，将反应混合物通过离子交换柱(SCX)，用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。然后浓缩碱性级分并用硅胶色谱法纯化，使用2M氨/甲醇的二氯甲烷(0-5％)的混合物洗脱，得到产物(E76)；MS(ES+)m/e 343[M+H]⁺。

实施例77

5-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-哌啶基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(E77)

将6-环丁基-2-{1-[6-(1H-咪唑-1-基羰基)-3-吡啶基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例23中的描述制备)(49.0mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，用2M甲胺的THF溶液(0.50ml，1.00mmol)处理，并在室温下搅拌2.5小时。混合物直接用硅胶色谱法纯化，使用2M氨/甲醇的二氯甲烷的混合物(0-7％)洗脱，产物用硅胶色谱法重新纯化，使用2M氨/甲醇的二氯甲烷(3％)的混合物洗脱，得到产物(E77)；MS(ES+)m/e 426[M+H]⁺。

实施例78-93(E78-E93)

实施例78-93(E78-E93)可按照与实施例8描述的类似方法，从6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)和合适的羧酸制备。

实施例	羧酸	MS(ES+)
实施例	羧酸	MS(ES+)	6-环丁基-2-{1-[(2-甲基苯基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E78)	2-甲基苯甲酸	m/e 410[M+H]⁺。
6-环丁基-2-{1-[(3-甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E79)	3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸	m/e 400[M+H]⁺。		2-甲基苯甲酸	m/e 410[M+H]⁺。
	3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸	m/e 400[M+H]⁺。	2-{1-[(4-氯苯基)羰基]-4-哌啶基}-6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E80)	4-氯苯甲酸	m/e 430[M+H]⁺。
2-{1-[(3-氯苯基)羰基]-4-哌啶基}-6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E81)	3-氯苯甲酸	m/e 430[M+H]⁺。		4-氯苯甲酸	m/e 430[M+H]⁺。
	3-氯苯甲酸	m/e 430[M+H]⁺。	6-环丁基-2-{1-[(3-甲基苯基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E82)	3-甲基苯甲酸	m/e 410[M+H]⁺。
6-环丁基-2-{1-[(3-甲基-2-吡啶基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E83)	3-甲基-2-吡啶羧酸	m/e 411[M+H]⁺。		3-甲基苯甲酸	m/e 410[M+H]⁺。
	3-甲基-2-吡啶羧酸	m/e 411[M+H]⁺。	6-环丁基-2-[1-(1H-吡唑-3-基羰基)-4-哌啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E84)	1H-吡唑-3-羧酸	m/e 386[M+H]⁺。
6-环丁基-2-{1-[(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E85)	1，4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸	m/e 414[M+H]⁺。		1H-吡唑-3-羧酸	m/e 386[M+H]⁺。
	1，4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸	m/e 414[M+H]⁺。	6-环丁基-2-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E86)	1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸	m/e 399[M+H]⁺。
6-环丁基-2-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E87)	1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸	m/e 400[M+H]⁺。		1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸	m/e 399[M+H]⁺。
	1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸	m/e 400[M+H]⁺。	6-环丁基-2-{1-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E88)	1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸	m/e 414[M+H]⁺。
6-环丁基-2-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E89)	1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸	m/e 400[M+H]⁺。		1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸	m/e 414[M+H]⁺。

6-环丁基-2-[1-(2-吡啶基羰基)-4-哌啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E90)	2-吡啶羧酸	m/e 397[M+H]⁺。
	2-吡啶羧酸	m/e 397[M+H]⁺。	6-环丁基-2-[1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E91)	3-吡啶羧酸	m/e 397[M+H]⁺。
6-环丁基-2-{1-[(6-甲基-2-吡嗪基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E92)	6-甲基-2-嗪羧酸(可按照说明25中的描述制备)	m/e 412[M+H]⁺。		3-吡啶羧酸	m/e 397[M+H]⁺。
	6-甲基-2-嗪羧酸(可按照说明25中的描述制备)	m/e 412[M+H]⁺。	6-环丁基-2-{1-[(2-甲基-4-吡啶基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E93)	2-甲基-4-吡啶羧酸(可按照说明26中的描述制备)	m/e 411[M+H]⁺。

实施例94

6-环丁基-2-[1-(4-吡啶基羰基)-4-哌啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E94)

将2-[1-(4-吡啶基羰基)-4-哌啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明28中的描述制备)(12.0mg，0.035mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，并用环丁酮(5.00μl，0.07mmol)和乙酸(1滴)处理，并在室温下搅拌，加入三乙酰氧基硼氢化钠(15.0mg，0.07mmol)，将混合物搅拌2小时，混合物用甲醇稀释，并通过离子交换柱(SCX)，并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩含产物的级分，得到产物(E94)；MS(ES+)m/e 397[M+H]⁺。

实施例95

6-环丁基-2-{1-[(2-甲基-4-嘧啶基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E95)

将2-甲基-4-嘧啶羧酸(可按照说明31中的描述制备)(30.0mg，0.22mmol)、1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(29.0mg，0.22mmol)和N-环己基碳二亚胺、N’-甲基聚苯乙烯(2.1mmol/g)(105mg，0.22mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟，此后加入6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)(43.0mg，0.15mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液，将得到的混合物在室温下搅拌5小时，混合物用甲醇稀释，通过离子交换柱(SCX)，并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩碱性级分，用硅胶色谱法纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(5％)的混合物洗脱，得到产物(E95)；MS(ES+)m/e 412[M+H]⁺。

实施例96

6-环丁基-2-{1-[(2-甲基-5-嘧啶基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E96)

6-环丁基-2-{1-[(2-甲基-5-嘧啶基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E96)是使用与实施例95中描述的类似方法，从6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)(30.0mg，0.10mmol)和2-甲基-5-嘧啶羧酸(可按照说明34中的描述制备)(20.0mg，0.15mmol)制备的；MS(ES+)m/e 412[M+H]⁺。

实施例97

6-环丁基-2-[1-(4-吗啉基羰基)-4-哌啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E97)

将6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)(50.0mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中，加入4-吗啉甲酰氯(40.0μl，0.34mmol)和三乙胺(47.0μl，0.34mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜，用甲醇稀释混合物，并通过离子交换柱(SCX)，用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩碱性级分，用硅胶色谱法纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(0-5％)的混合物洗脱，得到产物(E97)；MS(ES+)m/e 405[M+H]⁺。

实施例98

6-环丁基-2-[1-(1-吡咯烷基羰基)-4-哌啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E98)

6-环丁基-2-[1-(1-吡咯烷基羰基)-4-哌啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E98)是使用与实施例97中描述的类似方法，从6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)(50.0mg，0.17mmol)和1-吡咯烷甲酰氯(38.0μl，0.34mmol)制备的；MS(ES+)m/e 389[M+H]⁺。

实施例99

6-环丁基-2-[4-(1，1-二氧代(dioxido)-2-异噻唑烷基)苯基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E99)

将2-(4-溴苯基)-6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例2中的描述制备)(57.0mg，0.16mmol)、异噻唑烷1，1-二氧化物(dioxide)(38.0mg，0.31mmol)、碳酸铯(78.0mg，0.24mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(7.00mg，0.008mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基-呫吨(Xantphos)(14.0mg，0.024mmol)在1，4-二烷(3ml)中的混合物在氩气、106℃下加热3小时。冷却反应混合物至室温，用甲醇稀释，并通过离子交换柱(SCX)，用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩碱性级分，用硅胶色谱法纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(1-2.5％)的混合物洗脱，得到产物(E99)；MS(ES+)m/e 404[M+H]⁺。

实施例100

5-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-吡啶甲酰胺(E100)

将5-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-吡啶羧酸(可按实施例50中的描述制备)(130mg，0.40mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，用N，N’-羰基二咪唑(128mg，0.79mmol)处理并在室温下搅拌5小时，然后搅拌2天。加入另一份N，N’-羰基二咪唑(64.0mg，0.40mmol)，将混合物在40℃下加热1小时，蒸发混合物，残余物的三分之一溶于二氯甲烷(3ml)，用0.880氨水(0.023ml，1.20mmol)处理，将混合物在室温下搅拌2小时，混合物用硅胶色谱法纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(3％)的混合物洗脱，得到产物(E100)；MS(ES+)m/e 329[M+H]⁺。

实施例101

6-环丁基-2-[6-(1-吡咯烷基羰基)-3-吡啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E101)

6-环丁基-2-[6-(1-吡咯烷基羰基)-3-吡啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E101)是使用与实施例100描述的类似方法，从5-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-吡啶羧酸(可按实施例50中的描述制备)和吡咯烷制备的；MS(ES+)m/e 383[M+H]⁺。

实施例102

6-环丁基-2-[6-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-吡啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E102)

将5-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-吡啶羧酸(可按实施例50中的描述制备)(130mg，0.40mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，用N，N’-羰基二咪唑(128mg，0.79mmol)处理，并在室温下搅拌5小时，然后搅拌2天，再加入另一份N，N’-羰基二咪唑(64.0mg，0.40mmol)，混合物在40℃下加热1小时，蒸发混合物，残余物的三分之一重新溶于甲苯(3ml)中，并用(1Z)-N-羟基乙脒(可按照说明35中的描述制备)(88.0mg，1.20mmol)处理，将混合物搅拌并加热回流4小时，冷却至室温，用硅胶色谱法纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(4％)的混合物洗脱，得到产物(E102)；MS(ES+)m/e368[M+H]⁺。

实施例103

1-[5-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-吡啶基]-2-咪唑烷酮(E103)

2-(6-氯-3-吡啶基)-6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例54，方法B描述的方法制备)(54.0mg，0.17mmol)、2-咪唑烷酮(88.0mg，1.02mmol)、碳酸铯(83.0mg，0.26mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(7.80mg，0.009mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基-呫吨(Xantphos)(15.0mg，0.026mmol)在1，4-二烷(3ml)中的混合物在氩气下加热回流4小时，冷却反应混合物至室温，蒸发并用甲醇稀释，通过离子交换柱(SCX)，用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩碱性级分，用硅胶色谱法纯化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(3％)的混合物洗脱，使用MDAP重新纯化，得到产物(E103)；MS(ES+)m/e 370[M+H]⁺。

实施例104

5-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-吡嗪羧酸甲酯(E104)

将5-(三甲基甲锡烷基)-2-吡嗪羧酸甲酯(可按照说明36中的描述制备)(227mg，0.753mmol)、6-环丁基-2-碘-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明12，方法B的描述制备)(210mg 0.628mmol)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(25mg，5％mol)溶于10ml的二烷中，得到的混合物在氩气下加热回流过夜。再加入另一份氯化双(三苯基膦)合钯(II)(25mg，5％mol)，反应混合物在氩气下再加热回流8小时。此后，将反应混合物施加到离子交换柱(SCX)上，并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。在真空下蒸发碱性级分，粗混合物用硅胶色谱法和制备型反相HPLC纯化，得到产物(E104)；MS(ES+)m/e 345[M+H]⁺。

实施例105

4-{[3-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-吡咯烷基]羰基}苯甲腈(E105)

4-{[3-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-吡咯烷基]羰基}苯甲腈(E105)是使用与实施例8描述的类似方法，从6-环丁基-2-(3-吡咯烷基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照实施例34中的描述制备)和4-氰基苯甲酸制备的；MS(ES+)m/e 407[M+H]+。

实施例106

6-环丁基-2-{1-[(6-甲基-2-吡啶基)羰基]-3-吡咯烷基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂)(E106)

6-环丁基-2-{1-[(6-甲基-2-吡啶基)羰基]-3-吡咯烷基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂)(E106)是使用与实施例8描述的类似方法，从6-环丁基-2-(3-吡咯烷基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照实施例34中的描述制备)和6-甲基-2-吡啶羧酸制备的；MS(ES+)m/e 397[M+H]+。

实施例107

6-环丁基-2-[6-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E107)

将2-(6-氯-3-吡啶基)-6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照实施例54，方法C的描述制备)(37.8mg，0.118mmol)、吡咯烷(50uL，0.59mmol)和碳酸钾(82mg，0.59mmol)溶于1ml的二甲基甲酰胺中，得到的混合物在室温下搅拌2小时，此后将反应混合物温热至60℃过夜。冷却反应混合物，用2M盐酸酸化，并施加到离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并甲醇级分，在真空下蒸发，并施加到另一离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。在真空下蒸发两个柱上的碱性级分，粗产物用硅胶色谱法、制备型反相HPLC和离子交换柱(SCX)纯化，以及用二氯甲烷蒸馏，得到产物(E107)；MS(ES+)m/e355[M+H]⁺。

实施例108

6-环丁基-2-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E108)

将2-(6-氯-3-吡啶基)-6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例54，方法C中的描述制备)(60mg，0.189mmol)溶于纯吗啉(1mL)中，将得到的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，用甲苯共沸，然后施加到离子交换柱(SCX)上，并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。在真空下蒸发碱性级分，粗产物用硅胶色谱法纯化，得到产物(E108)；MS(ES+)m/e 371[M+H]⁺。

实施例109

5-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-N-甲基-2-吡嗪甲酰胺(E109)

将5-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-2-吡嗪羧酸甲酯(可按实施例104中的描述制备)(30mg，0.087mmol)溶于1ml无水四氢呋喃中，加入氯化镁(4.15mg，0.044mmol)和2M甲胺的四氢呋喃(131μl，0.261mmol)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌6小时，此后再加一份2M甲胺的四氢呋喃(131μl，0.261mmol)溶液，将混合物搅拌过夜。在减压下除去挥发物，将反应混合物溶于甲醇中，并施加到离子交换柱(SCX)上，用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。在真空下蒸发碱性级分，粗产物用硅胶色谱法、制备型反相HPLC和离子交换柱(SCX)纯化，得到产物(E109)；MS(ES+)m/e 344[M+H]⁺。

实施例110

6-环丁基-2-[4-(4-吗啉基)苯基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E110)

将6-环丁基-2-碘-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明12中的描述制备)(90mg，0.27mmol)、4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯基]吗啉(94mg，0.324mmol)、氯化双(三苯基膦)合钯(II)(19mg，10％mol)和碳酸钠(106mg，1.0mmol)一起加到二烷(2ml)和水(0.5ml)中，得到的混合物在氩气下加热回流2小时，此后将反应混合物冷却，并用2N盐酸酸化至pH＝1，施加到离子交换柱(SCX)上，并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。然后在真空下蒸发碱性级分，粗产物用硅胶色谱法纯化，得到产物(E110)；MS(ES+)m/e 370[M+H]⁺。

实施例111

6-环丁基-2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-7-基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E111)

将6-环丁基-2-碘-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按照说明12中的描述制备)(89mg，0.266mmol)、4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环(dioxaborolan)-2-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪(89mg，0.32mmol)、氯化双(三苯基膦)合钯(II)(19mg，10％mol)和碳酸钠(106mg，1.0mmol)一起加到二烷(2ml)和水(0.5ml)中，得到的混合物在氩气下加热回流过夜，此后将反应混合物冷却，用2N盐酸酸化，施加到离子交换柱(SCX)上，并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。然后在真空下蒸发碱性级分，粗产物用硅胶色谱法、制备型反相HPLC和离子交换柱(SCX)纯化，得到产物(E111)；MS(ES+)m/e 356[M+H]⁺。

实施例112

3-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯甲腈(E112)

将3-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯甲腈(可按照说明37中的描述制备)(50mg，0.2mmol)、环丁酮(14μl，0.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(86mg，0.4mmol)在二氯甲烷(2ml)中的混合物用乙酸(1滴)处理，并在室温下搅拌2小时。将混合物在5g离子交换柱(SCX)上纯化，用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱性级分并蒸发，残余物用硅胶色谱法纯化，使用5-95的2M氨的甲醇溶液在二氯甲烷中的溶液洗脱，合并含产物的级分并蒸发，得到标题化合物(E112)；MS(ES+)m/e 310[M+H]⁺。

实施例113

3-(6-环戊基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯甲腈(E113)

3-(6-环戊基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯甲腈(E113)可以按照与3-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯甲腈(E112)相同的方法，用环戊酮代替环丁酮，从3-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯甲腈(可按照说明37中的描述制备)制备。MS(ES+)m/e 324[M+H]⁺。

实施例114

(±)-6-环丁基-2-[1-(6-甲基-2-吡啶基)-3-吡咯烷基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(E114)

将6-环丁基-2-(3-吡咯烷基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例34中的描述制备)(48.0mg，0.17mmol)、2-溴-6-甲基吡啶(44.0mg，0.26mmol)、叔丁醇钠(33.0mg，0.34mmol)、醋酸钯(4.00mg，0.02mmol)和1，1′-联萘-2，2′-二基双(二苯基膦)(BINAP)(22.0mg，0.04mmol)在1，4-二烷(3ml)中的混合物在氩气下加热回流16小时，然后将反应混合物酸化，并施加到离子交换柱(SCX)上，并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩碱性级分并使用反相色谱法纯化，得到产物(E114)；MS(ES+)m/e 369[M+H]⁺。

实施例115

4-{[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-1-哌啶基]羰基}苯甲腈(E115)

将4-氰基苯甲酸(0.073g，0.5mmol)、1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(0.067g，0.5mmol)和N-环己基碳二亚胺，N′-甲基聚苯乙烯(2.1mmol/g)(0.47g，1mmol)在二甲基甲酰胺(2ml)中的悬浮液在室温下搅拌20分钟，此后加入6-环丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂(可按实施例7中的描述制备)(0.05g，0.5mmol)在二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液，得到的混合物在室温下搅拌2小时，将反应混合物施加到离子交换柱(SCX)上并用甲醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩碱性级分并使用硅胶色谱法纯化，得到产物(E115)(0.03g)；MS(ES+)m/e 421[M+H]⁺。

实施例116

4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-N，N-二甲基苯胺(E116)

4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)-N，N-二甲基苯胺(E116)是使用与实施例54的方法C描述的类似方法，从N，N-二甲基-4-(5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯胺(可按照说明38中的描述制备)制备的；MS(ES+)m/e 328[M+H]+。

在本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，在此将它们引入作为参考，就象每个单独的出版物具体地和单独地在此被充分阐述那样引入作为参考。

缩写

SCX 强阳离子交换

Dioxane/dioxan 1，4-二烷

生物学数据

根据下列方法可以制备含组胺H3受体的膜制品：

(i)组胺H3细胞系的生成

将编码人组胺H3基因的DNA(Huvar，A.等人(1999)Mol.Pharmacol.55(6)，1101-1107)克隆到夹持载体(holding vector)，pCDNA3.1TOPO(InVitrogen)中，然后通过用酶BamH1和Not-1对质粒DNA限制酶切消化，将它的cDNA从这种载体中分离出来，然后连接到用相同酶消化的诱导型表达载体pGene(InVitrogen)中。如美国专利号5,364,791；5,874,534和5,935,934中所述运行GeneSwitch^TM体系(一种在没有诱导物的情况下使转基因表达关闭以及在诱导物存在下转基因表达开放的体系)。将连接的DNA转化成感受态的(competent)DH5α大肠杆菌宿主细菌细胞并平铺到含50μgml^-1Zeocin^TM(是一种允许对存在于pGene和pSwitch上的sh ble基因进行细胞表达选择的抗生素)的Luria Broth(LB)琼脂上。含重新连接(re-ligated)质粒的菌落通过限制性酶切分析确认。从含pGeneH3质粒的宿主细菌的250ml培养物制备用于转染至哺乳动物细胞的DNA，接着使用DNA制备试剂盒(QiagenMidi-Prep)按照厂商的指示(Qiagen)进行分离。

在使用前24小时，将先前用pSwitch调节性质粒(InVitrogen)转染的CHOK1细胞以每T75瓶2×10e6细胞接种到完全培养基中，该完全培养基含有补充有10％v/v透析的胎儿牛血清、L-谷氨酰胺和潮霉素(100μgml^-1)的HamsF12(GIBCOBRL，Life Technologies)培养基。使用Lipofectamine并根据厂家指南(InVitrogen)将质粒DNA转染到所述细胞中。转染后48小时，将细胞置于补充有500μgml^-1Zeocin^TM的完全培养基中。

选择10-14天后，将10nM米非司酮(InVitrogen)加入到培养基中以诱导受体表达。诱导18小时后，使用乙二胺四乙酸(EDTA；1∶5000；InVitrogen)将细胞从瓶中分离，接着用pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水洗涤数次并重新悬浮在分选(Sorting)培养基中，该培养基含有极限必需培养基(Minimum EssentialMedium)(MEM)，不含酚红，并且补充有Earles盐和3％的Foetal Clone II(Hyclone)。通过下列方法检测约1×10e7细胞的受体表达：用抗组胺H3受体的N-末端区域的兔多克隆抗体，4a染色，在冰上培养60分钟，然后用分选培养基洗涤两次。通过将细胞与山羊抗兔抗体在冰上培养60分钟，来检测受体结合的抗体，所述抗体与Alexa 488荧光标记(分子探针)缀合。用分选培养基再洗涤两次后，将细胞通过50μm Filcon^TM(BD Biosciences)过滤，然后在装有自动细胞沉积装置(Automatic Cell Deposition Unit)的FACS VantageSE流式细胞仪上进行分析。对照细胞是以同样方式处理的非诱导细胞。将阳性染色细胞以单细胞形式分选到96孔板中，该96孔板中含有含500μgml^-1Zeocin^TM的完全培养基，并且在通过抗体和配体结合研究对受体表达进行再次分析之前，使其扩展(expand)。选择一个克隆3H3用于膜制备。

(ii)由培养细胞制备膜

本方案的所有步骤在4℃下并且使用预冷却的试剂进行。将所述的细胞沉淀(pellet)重新悬浮在10体积的均一化的缓冲液中(50mM N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)，用KOH调节至pH 7.4，该缓冲液补充有10e-6M亮肽素(乙酰基-亮氨酰基-亮氨酰基-精氨酸；SigmaL2884)、25μg/ml杆菌肽(Sigma B0125)、1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)和2×10e-6M胃酶抑素(pepstain)A(Sigma)。然后，在1升玻璃韦林氏搅切器(Waring blender)中以2×15秒破裂(burst)将细胞匀浆，接着以500g离心20分钟。然后，将上清液在48,000g下旋转(spun)30分钟。通过涡旋5秒将所述沉淀(pellet)再悬浮在均一化缓冲液(4体积的初始细胞沉淀)中，接着在Dounce匀浆器中(10-15冲程(stroke))进行匀浆。此时，将配制品等分至聚丙烯试管中并在-80℃下储存。

(iii)组胺H1细胞系的生成

使用在文献中描述的已知方法克隆人H1受体[Biochem.Biophys.Res.Commun.1994，201(2)，894]。根据在文献中描述的已知方法产生稳定表达人H1受体的中国仓鼠卵巢细胞[Br.J.Pharmacol.1996，117(6)，1071]。

根据下列试验可以测试本发明化合物的体外生物学活性：

(I)组胺H3功能性(functional)拮抗剂试验

为了测试每个化合物，向纯白色的384孔板中加入：

(a)0.5μl在DMSO中稀释至所需浓度的测试化合物(或0.5μl DMSO作为对照)；

(b)30μl珠/膜/GDP混合物，通过如下方法制备：混合小麦胚芽凝集素聚苯乙烯(Wheat Germ Agglutinin Polystyrene)LeadSeeker(WGA PS LS)闪烁亲近测定法(SPA)珠和膜(根据上面的描述制备的)，并稀释在试验缓冲液(20mM N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)+100mM NaCl+10mMMgCl₂，pH7.4 NaOH)中，得到30μl最终体积，其每个孔含有5μg蛋白和0.25mg珠，在室温下在滚筒上培养60分钟，并且在加入所述板之前，加入10μM最终浓度的鸟嘌呤核苷5’二磷酸(GDP)(Sigma；在试验缓冲液中稀释)；

(c)15μl 0.38nM[³⁵S]-GTPγS(Amersham；放射性浓度＝37MBq/ml；比活度＝1160Ci/mmol)、组胺(在导致组胺的最终试验浓度是EC₈₀的浓度)。

2-6小时后，将所述板以1500rpm离心5分钟并在Viewlux计数器上使用613/55滤膜(filter)对每个板计数5分钟。使用4-参数逻辑方程分析数据。将基础活性用作最小值，即不将组胺加入孔中。

(II)组胺H1功能性拮抗剂试验

将组胺H1细胞系接种在α极限必需培养基(Gibco/Invitrogen，cat no.22561-021)中的无涂覆黑色壁透明底部的384-孔组织培养板中，该培养基补充有10％的透析的胎牛血清(Gibco/Invitrogen cat no.12480-021)和2mM的L-谷氨酰胺(Gibco/Invitrogen cat no 25030-024)，并在5％CO₂、37℃下保持过夜。

从每个孔中除去过量的培养基以剩下10μl，向每个孔中加入30μl加载染料(250μM亮黑(Brilliant Black)，2μM.Fluo-4稀释在Tyrodes缓冲液+丙磺舒(145mM NaCl、2.5mM KCl、10mM HEPES、10mM D-葡萄糖、1.2mMMgCl₂、1.5mM CaCl₂、2.5mM丙磺舒，用1.0M NaOH调节pH至7.40)中)，并且将该板在5％CO₂、37℃下培养60分钟。

将10μl的测试化合物，在Tyrodes缓冲液+丙磺舒(或10μl Tyrodes缓冲液+丙磺舒作为对照)中稀释至所需浓度，加入到每个孔中，并将板在37℃、5％CO₂下培养30分钟。然后将此板置于FLIPR^TM(Molecular Devices，UK)中，按照Sullivan等人描述的方法(In：Lambert DG(ed.)，Calcium SignalingProtocols，New Jersey：Humana Press，1999，125-136)，在以导致组胺的最终测试浓度为EC₈₀的浓度加入10μl组胺之前和之后，检测细胞荧光(λ_ex＝488nm，λ_EM＝540nm)。

功能性拮抗作用通过如由FLIPR^TM系统(Molecular Devices)测定，由组胺诱导荧光增加的抑制来表示。利用浓度效应曲线，使用标准药理学数学分析确定功能性亲合性(affinity)。

结果

实施例 E1-E5、E8-E20、E22、E24-E32、E35-E39、E42-E49、E51-E53、E55-E58、E61-E74、E76-E103、E105-E106、E108-E110和E112-E116的盐酸盐在组胺H3功能性拮抗剂试验中进行测试。结果用功能性pK_i(fpK_i)值来表示。功能性pKi是拮抗剂平衡解离常数的负对数，所述拮抗剂平衡解离常数如在H3功能性拮抗剂试验中使用由培养的H3细胞制备的膜来测定。给出的结果是一些实验的平均值。这些化合物的fpK_i值＞7.5。更特别地，E3、E5、E8、E11-E20、E22、E24-E32、E35-E39、E43-E44、E48、E51-E53、E55、E66-E67、E70、E77-E83、E85、E88、E90、E92-E93、E95、E99-E100、E103、E105、E108、E110、E114和E116的盐酸盐的fpK_i值＞8.9。最特别地，E3、E11、E13、E20、E22、E26、E28、E32、E36、E44、E52-E53、E67、E78、E81和E114的盐酸盐的fpK_i值≥9.5。

实施例E107和E110的盐酸盐同样在组胺H3功能性拮抗剂试验中进行测试，它们的fpK_i值分别＜8.1和＜7.81。

实施例 E1-E5、E8-E20、E22、E24-E32、E35-E39、E42-E49、E51-E53、E55-E58、E61-E74、E76-E103和E105-E115的盐酸盐在组胺H1功能性拮抗剂试验中进行测试。结果用功能性pK_i(fpK_i)值来表示并且是一些实验的平均值。功能性pKi可以在H1功能性拮抗剂试验中根据Cheng-Prusoff方程由pIC50(产生50％抑制作用的浓度)的负对数获得(Cheng，Y.C.和Prusoff，W.H.，1973，Biochem.Pharmacol.22，3099-3108.)。所有经试验的化合物的fpK_i值＜5.6。

Claims

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：

其中：

X代表芳基、杂芳基或杂环基；

其中X中的所述芳基、杂芳基和杂环基基团可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、＝O，C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷基；

其中R²中的所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、氰基、硝基、＝O，或基团-R⁵、-OR⁵、-OC_1-6烷基-R⁶、-C_1-6烷基-OR⁶、-CO₂R⁵、-COR⁵、COR⁵R⁶、-C_1-6烷基-COR⁵、-SHR⁵、-SO₂R⁵、-SOR⁵、-OSO₂R⁵、-C_1-6烷基-SO₂R⁶、-C_1-6烷基-NR⁵SO₂R⁶、-C_1-6烷基-SO₂NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、-C_1-6烷基-NR⁵R⁶、-C_3-8环烷基-NR⁵R⁶、-CONR⁵R⁶、-NR⁵COR⁶、-C_1-6烷基-NR⁵COR⁶、-C_1-6烷基-CONR⁵R⁶、-NR⁵SO₂R⁶、-OCONR⁵R⁶、-NR⁵CO₂R⁶、-NR⁷CONR⁵R⁶或-SO₂NR⁵R⁶(其中R⁵、R⁶和R⁷独立地代表氢、C_1-6烷基、-C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，或者其中-NR⁵R⁶可以代表含氮杂环基团)，条件是当R¹代表-C_2-6烷基或-C_1-3烷基-C_3-8环烷基时，R²中的所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基不能被-CO₂R⁵取代；

其中R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷基；及

条件是如果上述取代基团为芳香族时，X、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷中的芳基和杂芳基只能被＝O取代；

或其溶剂合物。

2.根据权利要求1的化合物，其中R¹代表C_3-7环烷基。

3.根据权利要求2的化合物，其中R¹代表环丁基。

4.根据前述权利要求任何一项的化合物，其中R²代表：

-氢；

-卤素；

-氰基；

＝O；

-Y-H；

-Y-C_1-6烷基；

-Y-芳基；

-Y-杂环基；或

-Y-杂芳基。

5.根据前述权利要求任何一项的化合物，其中Y为化学键、O、CO、CO₂或CONR³，其中R³代表氢。

6.根据前述权利要求任何一项的化合物，其中R²中的所述烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以任选被一个或多个可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自氰基、卤素、＝O、R⁵、COR⁵、CO₂R⁵和-CONR⁵R⁶(其中R⁵和R⁶独立地代表氢、-C_1-6烷基或杂环基，并且其中R⁵和R⁶可任选进一步被一个或多个选自卤素或-C_1-6烷基的取代基所取代)，条件是当R¹代表-C_2-6烷基或-C_1-3烷基-C_3-8环烷基时，R²中的所述烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团不能被-CO₂R⁵取代，以及条件是如果上述取代基团为芳香族时，R²中的所述芳基和杂芳基只能被＝O取代。

7.根据权利要求1的化合物，其是式E1-E116的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

8.根据权利要求7的化合物，其是：

1-[4-(6-环丁基-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基)苯基]-3-甲基-2-咪唑烷酮；

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

9.药物组合物，其含有前述权利要求任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。

10.用于治疗的如权利要求1-8中任何一项所定义的化合物。

11.用于治疗神经疾病的如权利要求1-8中任何一项所定义的化合物。

12.如权利要求1-8中任何一项所定义的化合物在制备用于治疗神经疾病的药物中的用途。

13.治疗神经疾病的方法，所述方法包括给予需要该治疗的主体有效量的如权利要求1-8中任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

14.用于治疗神经疾病的药物组合物，其含有如权利要求1-8中任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体。

15.制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，所述方法包括：

(a)使式(II)化合物与式R¹’＝O化合物反应，

在式(II)中，X和R²如权利要求1中所定义，在式R¹’＝O中，R¹’为＝C_2-6烷基、＝C_1-3烷基-C_3-8环烷基或＝C_3-7环烷基，其中环烷基可以任选被C_1-3烷基取代；或者

(b)使式(III)化合物与式R²X-C(＝S)NH₂化合物反应，

在式(III)中，R¹如权利要求1中所定义，在式R²X-C(＝S)NH₂中，R²和X如权利要求1中所定义；或者

(c)使保护的式(I)化合物脱保护基；

(d)使一种式(I)化合物互变为另外的式(I)化合物；

(e)使式(X)化合物与式(XI)，R²-X-L²的有机金属化合物反应，

在式(X)中，R¹如权利要求1中所定义，以及L¹代表离去基团例如卤素，在式(XI)中，R²和X如权利要求1中所定义，以及L²为离去基团；或者

(f)使式(II)化合物与式R¹-L³化合物反应，

在式(II)中，X和R²如权利要求1中所定义，在式R¹-L³中，R¹如权利要求1中所定义，以及L³为离去基团例如卤素。