CN107513065B - 一种恩替卡韦中间体iv制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种恩替卡韦中间体IV的安全生产方法，包含以下内容：在溶剂中，恩替卡韦中间体III（N3）与苄基鸟嘌呤(Gua)在相转移催化剂（PTC）和液碱（Base）下，反应产生恩替卡韦中间体IV（N4）。从而克服了现有合成工艺中大量使用氢化锂带来的安全风险。
Description
技术领域
本发明属药品制备工艺领域，涉及一种恩替卡韦中间体IV(简称N4)制备方法。
背景技术
恩替卡韦是一种抗病毒的处方药，于2005年4月在美国上市。其中间体 IV化学名称为：(1S,2S,3S,5S)-5-(2-氨基-6-苄氧基-9H-嘌呤-9-基)-3-苄氧基-2-苄氧基甲基环戊醇，具有式(1)结构：
现有技术合成中，普遍使用原研工艺，以氢化锂反应。生产中大量使用 LiH，产氢气量大，且LiH粉末易飘散，安全风险高。
发明内容
本发明的目的是解决现有合成工艺中大量使用氢化锂带来的安全风险。
本发明提供一种恩替卡韦中间体IV的安全生产方法，包含以下内容：在溶剂中，恩替卡韦中间体III(简称N3)与苄基鸟嘌呤(Gua)在相转移催化剂 (PTC)和液碱(Base)下，反应产生恩替卡韦中间体IV(N4)。
上述的溶剂为甲苯、二氧六环。
上述一种恩替卡韦中间体IV制备方法，其中反应时间为4～12h，反应温度 40～80℃。
上述的相转移催化剂为聚乙二醇400、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵。
上述的液碱为质量浓度为20％～50％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
本发明的有益效果是：克服了现有合成工艺中大量使用氢化锂带来的安全风险。
具体实施方式
实施例1：
向反应瓶，加入甲苯100mL，四丁基溴化铵0.1g，N310g，搅拌10min，加入30％的KOH溶液50g，加入Gua 10g，搅拌溶清，升温至80℃，保温搅拌 6h，TLC(乙酸乙酯：正庚烷＝1:.1，N3：Rf＝0.7，N4：Rf＝0.3)监控，N3剩余少量。送检HPLC(N3出峰时间10min，N4出峰6min)，N3剩余小于1％。结束反应，静置，分去水层，加入饮用水洗涤2次。浓缩除去甲苯，得固体 12g，柱层析后，浓缩，干燥，得白色固体6g，纯度99.9％。
实施例2：
向反应瓶，加入100mL二氧六环及1mL聚乙二醇400，N310g，搅拌10min，加入50％的KOH溶液50g，加入Gua 10g，搅拌溶清，升温至60℃，保温搅拌 8h，TLC(乙酸乙酯：正庚烷＝1:.1，N3：Rf＝0.7，N4：Rf＝0.3)监控，N3剩余少量。送检HPLC(N3出峰时间10min，N4出峰6min)，N3剩余小于5％。结束反应，静置，分去水层，加入饮用水洗涤2次。浓缩除去二氧六环，得固体9g，柱层析后，得白色固体5g，纯度99.8％。
实施例3：
向反应瓶，加入100mL甲苯，0.2g苄基三乙基氯化铵及N310g，搅拌10min，加入25％的KOH溶液50g，加入Gua 10g，搅拌溶清，升温至40℃，保温搅拌 12h，TLC(乙酸乙酯：正庚烷＝1:.1，N3：Rf＝0.7，N4：Rf＝0.3)监控，N3剩余少量。送检HPLC(N3出峰时间10min，N4出峰6min)，N3剩余小于5％。结束反应，静置，分去水层，加入饮用水洗涤2次。浓缩除去甲苯，得固体 8g，柱层析后，得白色固体4g，纯度99.6％。
Claims (2)
1.一种恩替卡韦中间体IV制备方法，其特征在于：该方法包含以下内容：在溶剂中，恩替卡韦中间体III与苄基鸟嘌呤在相转移催化剂和液碱下，反应时间为4～12h，反应温度40～80℃，反应产生恩替卡韦中间体IV，所述相转移催化剂为聚乙二醇400、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵，所述液碱的质量浓度为20％～50％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，
2.根据权利要求1所述一种恩替卡韦中间体IV制备方法，其特征在于：所述溶剂为二氯甲烷，二氧六环。
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