CN102477036A - 一种制备恩替卡韦一水合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备恩替卡韦一水合物的方法，通过选择合适的中间体、反应条件制备出恩替卡韦一水合物，本发明区域和立体选择性高，能够有效抑制异构体的产生。而且本发明污染少、收率高、成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物合成方法，尤其涉及一种用于抗病毒药物的恩替卡韦的制备方法。
背景技术
恩替卡韦(entecavir，2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-2-亚甲基-4羟基-3-羟甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮)是一种鸟嘌呤核苷类似物，它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，恩替卡韦三磷酸盐通过与乙肝病毒(HBV)多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，能够抑制HBV多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性(HBV多聚酶的启动、前基因组mRNA逆转录负链的形成、以及HBVDNA正链的合成)，从而对HBV起到抑制作用。由于恩替卡韦具有强大的抗HBV活性，甚至对拉米夫定(LAM)治疗失败的患者依然有效，而且出现临床耐药性几率低，因此，恩替卡韦作为有效的抗病毒药物，临床应用于治疗成年患者的病毒复制活跃、血清转氨酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性乙肝，以及LAM治疗无效的HBeAg阳性慢性乙型肝炎。
目前临床使用的主要是恩替卡韦一水合物，主要合成路线有四种，第一种方法是以Corey内酯二醇为原料，经引入羟基、开环、Mitsunobu反应、羰基化、硼氢化还原和构建双键制得，这种方法产率太低；第二种方法是以4-羟基环戊-2-烯酮为原料，先后与叔丁基二甲基硅烷、二甲基苯基氯甲基硅烷/镁格利雅试剂、三氟甲磺酸镱、甲磺酰氯、DBU、三乙基硼氢化锂反应，最后经Mitsunobu反应和过氧化反应制得，如专利US20040192912A1公开的恩替卡韦的制备过程即是采用这种方法，该方法合成步骤相对简单，但是其中用到的大量含硅化合物价格昂贵；第三种方法是以二丙酮-D-葡萄糖为原料，依次与多聚(甲基氢硅氧烷)、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅脂等反应，在进行环氧化、茂催化剂催化和Mitunobu反应引入鸟嘌呤，同样这种方法所用反应试剂价格昂贵，而且更多停留在理论阶段，未见具体报道；第四种方法是以环戊二烯为原料，经过多步反应得到恩替卡韦，这种方法是目前应用最为广泛的方法，如论文《radiolabelled entecavir》(J.Labelled Compd Radiopharm，2005，48(9)：645～655)、专利CN1289510C、专利US20040192912A1、专利US007034152B2、专利US007511139B2以及专利US7786300B2等公开的恩替卡韦合成的制备方法均采用第四种方法。
但是目前的公开的恩替卡韦的制备方法，普遍存在反应区域和立体选择性较差的问题，这可能会导致异构体的产生，而对于药物来讲，不同的异构体具有不同的药代动力学(如吸收、分布、生物转化及排泄)以及不同的药理或毒理作用，有时一对对映体常表现出不同的药理作用，甚至可以看作不同的药物。而且立体异构的分离需要专门的手性技术进行，工业上难以操作，因此确保较高的立体选择性对药物的制备非常重要。
发明内容
针对目前制备恩替卡韦方法中存在的区域选择性或立体选择性较差的问题，本发明提供了一种制备恩替卡韦一水合物的方法，通过选择合适的反应试剂和条件制备恩替卡韦一水合物，该方法区域和立体选择性高，能够有效抑制异构体的产生。
以下为本发明涉及的部分化学试剂和中间体的分子结构：
本发明制备恩替卡韦一水合物的方法，步骤如下：
步骤1，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中，二聚环戊二烯与钠反应生成环戊二烯钠，环戊二烯钠与具有结构(I)的醚在-78℃温度下反应2小时；再与硼烷-蒎烯络合物在-78℃～-20℃反应1～48小时，制得具有结构(II)的中间体A；结构(I)中，X为卤素原子。
其中，所述极性非质子性溶剂优选为甲氧基环戊烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环，并进一步优选为甲氧基环戊烷；所述具有结构(I)的醚优选为苄基氯甲醚；与硼烷蒎烯的反应温度优选为-60～-20℃温度，并进一步优选为；反应时间优选为10～24小时。
步骤2，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中加入催化剂、中间体A与过氧化物，在20～40℃反应1～48小时，制得具有结构(III)的中间体B。
其中，所述催化剂优选为钒的配合物，并进一步优选为VO(acac)2；所述过氧化物优选为叔丁基过氧化氢；反应时间优选为10～24小时；所述极性非质子性溶剂优选为1，2-二氯乙烷或二氯甲烷，并进一步优选为二氯甲烷。
步骤3，无水无氧条件下，中间体B与碱催化剂在极性非质子性溶剂中室温搅拌1～2小时，加入卤化苄反应，制得具有结构(IV)的中间体C。
其中，所述卤化苄优选为苄基溴、苄基氯或对甲氧基苄基氯，并进一步优选为溴化苄；所述碱为金属氢化物、碳酸盐、三乙胺、吡啶中的一种或几种混合，并进一步优选为氢化钠；所述极性非质子性溶剂为甲氧基环戊烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环，并进一步优选为甲氧基环戊烷。
步骤4，无水无氧和烷基金属化合物或金属氢化物存在条件下，极性非质子性溶剂中，中间体C与6-苄氧基鸟嘌呤在室温至回流温度范围内反应，制得具有结构(V)的中间体D。
其中，所述烷基金属化合物优选为烷基锂，并进一步优选为丁基锂；所述金属氢化物优选为氢化钠、氢化锂；所述极性非质子性溶剂为甲氧基环戊烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二氧六环，并进一步优选为N，N-二甲基甲酰胺；当选择N，N-二甲基甲酰胺为溶剂时，反应温度为60℃～125℃
步骤5，将中间体D分子中的羟基依次进行羰基化和亚甲基化，并脱除分子中的苄基，低温结晶得到恩替卡韦一水合物。
其中，优选为现在中间体D分子中引入氨基保护基团，然后进行羰基化和亚甲基化，具体步骤如下：
步骤5-1，极性非质子性溶剂中，以N，N-二甲基吡啶为催化剂，无水无氧和碱性条件下，在中间体D中引入具有结构(VI)的氨基保护基团，得到具有结构(VII)的中间体E。
其中，所述极性非质子性溶剂优选为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环，并进一步优选为二氯甲烷；反应温度优选为0℃～40℃；所述碱为三乙胺、N，N-二甲基吡啶、吡啶或碳酸钾，并进一步优选为三乙胺。
步骤5-2，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中，DMP和叔丁醇氧化体系将中间体E分子中的羟基氧化为羰基，得到具有结构(VII)中间体F。
其中，所述极性非质子性溶剂优选为甲氧基环戊烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环，并进一步优选为甲氧基环戊烷；反应温度优选为-10℃～100℃，反应时间优选为0.1～5小时。
步骤5-3，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中，用羰基亚甲基化试剂将所述中间体F中的羰基反应成为亚甲基，得到具有结构(IX)的中间体G。
其中，所述极性非质子性溶剂优选为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环，并进一步优选为二氯甲烷；反应温度优选为-10℃～30℃，反应时间优选为1～10小时。
步骤5-4，将中间体G在0℃～70℃酸性条件下，脱除所述氨基保护基团，得到具有结构(X)中间体H。
其中，所用溶剂优选为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、二氧六环中的一种或几种混合，并进一步优选为四氢呋喃和甲醇混合物，所述四氢呋喃与甲醇体积比优选为1∶1；反应时间优选为1～12小时。
步骤5-5，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中，中间体H与三卤化硼或三卤代甲磺酸在-78℃～40℃反应0.1～5小时，加入甲醇，并用水萃取，重结晶制得具有结构(XI)的恩替卡韦一水合物。
其中，所述三卤化硼可以是三氯化硼、三氟化硼，所述三卤代甲磺酸可以是三氟甲磺酸，所述三氟甲磺酸用量为中间体H的1～6倍(mol倍数)，并进一步优选为3倍；反应温度优选为25℃，反应时间优选为3小时。
根据上述制备恩替卡韦一水合物的方法，其中，所述重结晶过程所用溶剂为水、乙醇、丙酮、甲醇、四氢呋喃中的一种或几种混合；并进一步优选为水，或含有水的乙醇、甲醇、丙酮或四氢呋喃。
本发明制备恩替卡韦一水合物的方法，具有反应区域和立体选择性高的优点，能够有效抑制异构体的产生，从而避免了工业上难以分离立体异构的难题。
本发明制备恩替卡韦一水合物的方法，主要反应溶剂为甲氧基环戊烷，该溶剂能够回收利用，对环境污染少；而且收率高，成本低。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明制备恩替卡韦一水合物的方法进行具体描述，但下述具体实施方式并不限制本发明范围。
本发明制备恩替卡韦一水合物的方法，具体步骤如下：
步骤1，(1S，2R)-[(苯甲氧基)]-环戊烯-1-醇(中间体A)的制备。
在无水无氧条件下，二聚环戊烯1000ml和金属钠30g加热到160℃反应4小时后冷却，隔绝空气进行过滤，得白色固体环戊二烯钠，配成2M的甲氧基环戊烷(CPME)溶液待用。
在无水无氧条件下将300ml无水CPME和苄基氯甲醚150g混合，冷却到-78℃，然后滴加预先制备好的环戊二烯钠的CPME溶液。于-78℃反应2小时得到混合物CPME溶液，待用。
硼烷-蒎烯络合物300g中加入无水CPME以及上一步环戊二烯钠和苄基氯甲醚反应所得混合物，-78℃反应2小时后在-20℃温度下继续搅拌16小时。
将反应体系于-10℃剧烈搅拌，依次滴加氢氧化钠和30％的H2O2溶液，搅拌1小时除去未反应的原料后，加入亚硫酸氢钠，搅拌0.5小时除去H2O2；加入乙酸乙酯，分出有机相；柱层析，得到中间体A，产率80％。
本步骤中，还可以用四氢呋喃、乙醚或二氧六环等极性非质子性溶剂代替CPME。
步骤2，(1S，2R，3S，5R)-2-[(苯甲氧基)-甲基]-6-氧二环-[3.1.0]-3-醇(中间体B)的制备。
1.5mol的过氧叔丁醇与二氯甲烷混合，在0℃和氩气保护下，滴加到混有0.75mol中间体A和2gVo(acac)2的二氯甲烷溶液中，滴加过程中控制温度在20℃以下。滴加完毕，在室温搅拌反应16小时。反应混合物降温至0℃，滴加亚硫酸氢钠溶液除去未反应原料，室温搅拌。分出有机相，减压浓缩得中间体B的混合物。
本步骤中，还可以用1，2-二氯甲烷等极性非质子性溶剂代替二氯甲烷。
步骤3，(1S，2R，3S，5R)-3-(苯甲氧基)-2-[(苯甲氧基)-甲基]-6-氧二环-[3.1.0]-庚烷(中间体C)
氩气保护和冰浴冷却下，步骤2所得中间体B混合物210g溶于1800ml无水CPME中，并滴加入到含有1.4mol NaH的CPME悬浮液中，室温搅拌2小时后加入苄基溴，搅拌过夜。
混合物减压浓缩，残留物加水和乙酸乙酯充分搅拌，分出有机相。柱层析，得到中间体C，产率89％。
本步骤中，还可以用四氢呋喃、乙醚或二氧六环等极性非质子性溶剂代替CPME；用苄基氯、对甲氧基苄基氯等卤化苄代替苄基溴；用碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或吡啶等碱代替氢化钠。
步骤4，(1S，2R，3S，5S)-5-[2-氨基-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-3-(苯甲氧基)-2-[(4-苯甲氧基)-甲基]-环戊醇(中间体D)的制备。
将6-苄氧基鸟嘌呤280g溶于1500ml N，N-二甲基甲酰胺中，氩气保护下加入氢化锂0.6mol，升温至60℃滴加中间体C(180g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(900ml)，60℃反应15分钟后，温度升至125℃反应45分钟。
降至室温，加入冰醋酸，搅拌后将反应混合物倒入水中，加入乙酸乙酯，分离出有机相。柱层析，得到中间体D，收率65％。
本步骤中，还可以用四氢呋喃、N，N-二甲基乙酰胺、甲氧基环戊烷或二氧六环等极性非质子性溶剂代替N，N-二甲基甲酰胺；用正丁基锂、氢化钠代替氢化锂。
步骤5，(1S，2R，3S，5S)-5-[2-[[(4-甲氧基苯基)-二苯甲基]氨基]-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-3-(苯甲氧基)-2-[(4-苯甲氧基)-甲基)]-环戊醇(中间体E)的制备
氩气保护下将0.2mol中间体D溶于1500ml二氯甲烷中，依次加入0.35mol三乙胺、0.2mol单对甲氧基三苯基氯甲烷(MMTr-Cl)和10mmol DMAP，室温搅拌过夜。
用乙酸乙酯稀释反应体系后，用碳酸氢钠、NaCl溶液洗，柱层析，得到中间体E，收率80％。
本步骤中，还可以用1，2-二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二氧六环等极性非质子性溶剂代替二氯甲烷；碳酸钾、DMAP或吡啶等碱代替三乙胺。
步骤6，(2R，3S，5S)-5-[2-[[(4-甲氧基苯基)-二苯甲基]氨基]-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-3-(苯甲氧基)-2-[(4-苯甲氧基)-甲基]-1-环戊酮(中间体F)的制备。
氩气保护下，DMP(Dess-Martin periodinane)试剂0.5mol和2500ml二氯甲烷、55ml叔丁醇混合。反应十分钟后加入中间体E(135g)的二氯甲烷溶液(2000ml)，在室温反应30分钟后，加入乙酸乙酯稀释反应体系，然后加入混合溶液(10％亚硫酸钠溶液∶饱和碳酸氢钠溶液∶饱和NaCl溶液＝1.5∶1∶1，体积比)淬灭反应，分出有机层，浓缩得的中间体F的混合物。
本步骤中，还可以用CMPE、四氢呋喃、乙醚或二氧六环等极性非质子性溶剂代替二氯甲烷作为反应溶剂。
步骤7，(1S，3R，4S)-N-[2-[(4-甲氧基苯基)-二苯甲基]-6-(苯甲氧基)-9-[2-亚甲基-4-苯甲氧基-甲基]-3-[(4-苯甲氧基)甲基]环戊基]-9H-嘌呤-2-胺(中间体G)的制备。
氩气保护，室温下将中间体F(200g)的二氯甲烷溶液1400ml滴加到500ml亚甲基化试剂(如Zn/TiCl4/CH2Cl2)中，继续反应3小时。反应完毕，将反应混合物倒入二氯甲烷和碳酸氢钠饱和溶液中搅拌。过滤，收集滤液，分离出有机相，浓缩得到中间体G的混合物。
本步骤中，可以用1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环等极性非质子性溶剂代替二氯甲烷作为反应溶剂。
步骤8，(1S，3R，4S)-2-氨基-1，9-二氢-9-[2-亚甲基-4-苯甲氧基-3-[(4-苯甲氧基)甲基]环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(中间体H)的制备。
将200g中间体G溶于3000ml混合溶液(四氢呋喃∶甲醇＝1∶1，体积比)中，加入2N盐酸800ml，然后升高温度到70℃反应到原料消失。
反应体系冷却到室温，加入水和乙酸乙酯，边搅拌边用氢氧化钠调节至PH值为7，分离出有机相。有机相浓缩后放置冰箱中过夜，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体产物11，收率55％(步骤6～8总收率)。
本步骤中，反应溶剂还可以选择氯仿、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、乙醚、二氧六环或上述溶剂的任意混合。
步骤9，(1S，3R，4S)-2-氨基-1，9-二氢-9-[2-亚甲基-4-羟基-3-[羟甲基]环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(恩替卡韦)一水合物的制备。
氩气保护，在-70℃下，将45g三氯甲磺酸缓慢滴入到中间体G(0.1mol)的二氯甲烷悬浮液(500ml)中，滴加完毕后-70℃搅拌3小时。
反应完毕后，反应体系倒入水中，分离水相并用氢氧化钠条件PH值为7。重结晶，真空干燥得恩替卡韦一水合物，收率70％。
本发明中反应溶剂还可以是1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环等极性非质子性溶剂，重结晶溶剂可以是水、丙酮、乙醇、甲醇、四氢呋喃或其混合溶液，如含有水的甲醇、乙醇、丙酮或四氢呋喃等；所述三氟甲磺酸可以是用三氯化硼、三氟化硼等三卤化硼代替。
上述实施例中，柱层析分离用硅胶为200～300目，熔点用MEL-TEMP熔点仪测定；1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振仪记录，质谱用Agilent 1100C-MS质谱仪测定，HPLC为岛津系统。
通过上述实施例，本发明制备得到了恩替卡韦一水合物，核磁和质谱分析结果如下：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.75(s，1H)，7.73(s，1H)，6.56(s，2H)，5.36(m，1H)，5.10(s，1H)，4.90(s，1H)，4.56(s，1H)，4.23(s，1H)，3.53(m，2H)，2.52(m，2H)，3.48(s，2H)，2.22(m，1H)，2.02(m，1H)。
MS(ESI)：m/z 278.1(M+1)+。
通过上述检测分析可以看出本发明方法制备出了目标产物恩替卡韦一水合物，且本发明具有较高的空间和立体选择性。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，其中未涉及的化学操作方法应当理解为本技术领域常规的操作方法。上述描述只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，制备步骤如下：
步骤1，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中，二聚环戊二烯与钠反应生成环戊二烯钠，环戊二烯钠与具有结构(I)的醚在-78℃温度下反应2小时；再与硼烷-蒎烯络合物在-78℃～-20℃反应1～48小时，制得具有结构(II)的中间体A；
其中，X为卤素原子；
步骤2，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中加入催化剂、中间体A与过氧化物，在20～40℃反应1～48小时，制得具有结构(III)的中间体B；
步骤3，无水无氧条件下，中间体B与碱催化剂在极性非质子性溶剂中室温搅拌1～2小时，加入卤化苄反应，制得具有结构(IV)的中间体C；
步骤4，无水无氧和烷基金属化合物或金属氢化物存在条件下，极性非质子性溶剂中，中间体C与6-苄氧基鸟嘌呤在室温至回流温度范围内反应，制得具有结构(V)的中间体D；
步骤5，极性非质子性溶剂中，以N，N-二甲基吡啶为催化剂，无水无氧和碱性条件下，在中间体D中引入具有结构(VI)的氨基保护基团，得到具有结构(VII)的中间体E；
步骤6，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中，DMP和叔丁醇氧化体系将中间体E分子中的羟基氧化为羰基，得到具有结构(VIII)中间体F；
步骤7，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中，用羰基亚甲基化试剂将所述中间体F中的羰基反应成为亚甲基；得到具有结构(IX)的中间体G；
步骤8，将中间体G在0℃～70℃酸性条件下，脱除所述氨基保护基团，得到具有结构(X)中间体H；
步骤9，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中，中间体H与三卤化硼或三卤代甲磺酸在-78℃～40℃反应0.1～5小时；反应完毕后，反应体系倒入水中，分离水相，重结晶制得恩替卡韦一水合物。
2.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤1中，所述具有结构(I)的醚为苄基氯甲醚；所述与硼烷蒎烯的反应为在-60～-20℃温度下反应10～24小时，所述极性非质子性溶剂为甲氧基环戊烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环。
3.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤2中所述催化剂为钒的配合物，所述过氧化物为叔丁基过氧化氢，反应时间为10～24小时，所述极性非质子性溶剂为1，2-二氯乙烷或二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤3中所述卤化苄为苄基溴、苄基氯或对甲氧基苄基氯；所述碱为金属氢化物、碳酸盐、三乙胺、吡啶中的一种或几种混合；所述极性非质子性溶剂为甲氧基环戊烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环。
5.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤4中所述烷基金属化合物为烷基锂，所述极性非质子性溶剂为甲氧基环戊烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二氧六环；反应温度为60℃～125℃。
6.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤5中所述极性非质子性溶剂为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环；反应温度为0℃～40℃；所述碱为三乙胺、N，N-二甲基吡啶、吡啶或碳酸钾。
7.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤6中所述极性非质子性溶剂为甲氧基环戊烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环；反应温度为-10℃～100℃，反应时间为0.1～5小时。
8.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤7中所述极性非质子性溶剂为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环；反应温度为-10℃～30℃；反应时间为1～10小时。
9.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤8中所用溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、二氧六环中的一种或几种混合；反应时间为1～12小时。
10.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤9中所述三卤化硼为三氯化硼或三氟化硼；所述三卤代甲磺酸为三氟甲磺酸，用量为1～6当量；反应温度为-78℃～40℃。
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Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN107513065A (zh) * | 2017-08-03 | 2017-12-26 | 浙江华纳药业有限公司 | 一种恩替卡韦中间体iv制备方法 |
| CN108101908A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-06-01 | 郑州泰丰制药有限公司 | 一种氘代恩替卡韦的制备方法 |
| CN110818714A (zh) * | 2018-08-14 | 2020-02-21 | 连云港润众制药有限公司 | 一种恩替卡韦中间体的合成方法 |
| CN111732589A (zh) * | 2020-06-08 | 2020-10-02 | 王乔 | 一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺以及改进的恩替卡韦合成工艺 |
| CN113004281A (zh) * | 2019-12-21 | 2021-06-22 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | 一种恩替卡韦中间体的制备方法 |
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-
2010
- 2010-11-23 CN CN2010105563531A patent/CN102477036A/zh active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014000673A1 (en) * | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Process for preparation of entecavir |
| CN103739603A (zh) * | 2013-12-27 | 2014-04-23 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种乙肝治疗药物恩替卡韦的制备方法 |
| CN107513065A (zh) * | 2017-08-03 | 2017-12-26 | 浙江华纳药业有限公司 | 一种恩替卡韦中间体iv制备方法 |
| CN107513065B (zh) * | 2017-08-03 | 2021-06-22 | 浙江华纳药业有限公司 | 一种恩替卡韦中间体iv制备方法 |
| CN108101908A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-06-01 | 郑州泰丰制药有限公司 | 一种氘代恩替卡韦的制备方法 |
| CN108101908B (zh) * | 2017-12-29 | 2020-10-09 | 郑州泰丰制药有限公司 | 一种氘代恩替卡韦的制备方法 |
| CN110818714A (zh) * | 2018-08-14 | 2020-02-21 | 连云港润众制药有限公司 | 一种恩替卡韦中间体的合成方法 |
| CN113004281A (zh) * | 2019-12-21 | 2021-06-22 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | 一种恩替卡韦中间体的制备方法 |
| CN111732589A (zh) * | 2020-06-08 | 2020-10-02 | 王乔 | 一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺以及改进的恩替卡韦合成工艺 |
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120530 |