CN111732589A - 一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺以及改进的恩替卡韦合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺以及改进的恩替卡韦合成工艺，涉及药物合成技术领域，本发明一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺在氨基保护反应产物合成过程中，采取的措施是分批投入氨基保护基，并对反应原材料之间的配比进行了优化，克服了现有合成方式中采用一次性全部投料方式存在的反应时间长、氨基保护反应收率较低的问题，将氨基保护反应产物的合成时间缩短至50‑70min，且得到的产物收率高，纯度高。本发明一种改进的恩替卡韦合成工艺在氨基保护反应产物合成过程中，对各反应的条件进行了有效优化，使得得到的恩替卡韦的纯度达99％以上。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺以及改进的恩替卡韦合成工艺。
背景技术
恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9-[(1s,3s,4s)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1,9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物，该化合物是由百时美施贵宝公司研究开发的，作为选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，主要用于治疗乙型肝炎，其常用的合成工艺如下：
具体以化合物1为原料，选择4-甲氧基三苯基氯甲烷为氨基保护基，发生缩合反应生成化合物2，然后经戴斯马丁氧化剂氧化生成化合物3，再与纳斯特试剂发生亚甲基化反应生成化合物4，最后在盐酸/三氯化硼作用下，依次脱氨基保护基和苄基，得到最终产品恩替卡韦。
关于化合物2的合成，目前文献资料中采用的投料方式都是将反应所需原材料全部加入反应体系，这样的工艺条件下氨基保护的反应时间都在10多个小时以上，反应时间过长，且氨基保护反应收率较低，另外，合成化合物 3的反应后处理过程中存在酮-烯醇式互变问题，会导致化合物3的收率降低，进而使得最终产物恩替卡韦的收率降低。
发明内容
为此，本发明提供一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺以及改进的恩替卡韦合成工艺，以解决现有恩替卡韦工艺合成过程中氨基保护反应时间长、氨基保护反应收率低、恩替卡韦收率低等问题。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
根据本发明的第一方面，一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺，所述恩替卡韦中间体合成工艺包括如下步骤：
在氮气保护下，以二氯甲烷为溶剂，向反应器中加入化合物1、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三乙胺和4-二甲氨基吡啶在TLC点板检测跟踪条件下于20℃ -30℃合成反应50-70min，停止反应；其中，4-甲氧基三苯基氯甲烷分多批次加入；化合物1、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三乙胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔配比为1.0：1.1～1.5：1.0～2.5：0.08～0.1；
停止反应后向反应器中加入碳酸氢钠溶液进行淬灭反应；淬灭反应分液后水相用二氯甲烷进行萃取，得到的萃取液用饱和食盐水进行洗涤；洗涤后再依次经无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏得到油状浓缩物，最后经柱色谱分离烘干后得到恩替卡韦中间体化合物2；
其中，恩替卡韦中间体化合物2的合成反应式如下：
进一步地，所述化合物1、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三乙胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔配比为1.0：1.4：1.5：0.08。
进一步地，所述4-甲氧基三苯基氯甲烷均分五次加入。
进一步地，所述合成反应时间为60min。
根据本发明的第二方面，一种改进的恩替卡韦合成工艺，所述恩替卡韦合成反应式如下：
所述恩替卡韦合成工艺包括如下步骤：
步骤一：在氮气保护下，以二氯甲烷为溶剂，向反应器中加入化合物1、 4-甲氧基三苯基氯甲烷、三乙胺和4-二甲氨基吡啶在TLC点板检测跟踪条件下于20℃-30℃反应50-70min，停止反应；其中，4-甲氧基三苯基氯甲烷分多批次加入；化合物1、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三乙胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔配比为1.0：1.1～1.5：1.0～2.5：0.08～0.1；
停止反应后向反应器中加入碳酸氢钠溶液进行淬灭反应；淬灭反应分液后水相用二氯甲烷进行萃取，得到的萃取液用饱和食盐水进行洗涤；洗涤后再依次经无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏得到油状浓缩物，最后经柱色谱分离烘干后得到恩替卡韦中间体化合物2；
步骤二：在氮气保护下，向反应器中依次加入戴斯马丁氧化剂、二氯甲烷、叔丁醇，一起搅拌至溶解清亮，再向反应器中滴加化合物2的二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌反应2.5-3.5h，停止反应；其中，化合物2与戴斯马丁氧化剂的摩尔比为1.0：1.2～1.7；
反应停止后，将反应体系降温至0℃～10℃，加入10％亚硫酸钠溶液搅拌进行后处理；
后处理完后进行分液，向分液得到的有机层中加入5％的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水搅拌，分出有机相，再依次经过二氯甲烷萃取、合并有机相、水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸除溶剂得到化合物3；
步骤三：以化合物3、纳斯特试剂、四氯化钛为原料按摩尔比为1：4.0～8.0：3.0～6.0合成化合物4；
步骤四：以化合物4和盐酸为原料按摩尔比为1：6.0～14.0合成化合物5；
步骤五：以化合物5和三氯化硼为原料按摩尔比为1：8.0～12.0合成恩替卡韦粗品；将恩替卡韦粗品用乙醇-水体系重结晶2-3次，烘干，得到恩替卡韦。
进一步地，所述步骤一中，化合物1、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三乙胺和 4-二甲氨基吡啶的摩尔配比为1.0：1.4：1.5：0.08。
进一步地，所述步骤一中，所述4-甲氧基三苯基氯甲烷均分五次加入；所述合成反应时间为60min。
进一步地，所述步骤三的具体过程如下：
在氮气保护下，先向反应器中加入纳斯特试剂，冷却至0℃～5℃，再加入四氯化钛，继续将体系冷却至-30℃～-20℃，然后滴加化合物3的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至20℃～30℃在TLC点板检测跟踪条件下反应2.5-3.5h，停止反应；
停止反应后，向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌1h，过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液洗液后再进行分液；分液得到的有机相依次经过水洗至中性、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到类白色油状物，最后经柱色谱分离后烘干得到类白色泡沫状固体化合物4。
进一步地，所述步骤四的具体过程如下：
向溶有化合物4的四氢呋喃和甲醇溶液中滴加2-4mol/L的盐酸，滴加完毕后进行回流反应2.5h-3.5h，停止反应；
停止反应后，将反应液冷却至室温，加入水进行淬灭反应，再在搅拌下用 1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至中性，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相；将合并后的有机相依次经过减压浓缩蒸除部分溶剂，残余物冷却至-10℃，搅拌析晶，过滤，烘干，得到化合物5。
进一步地，所述步骤五的具体过程如下：
在氮气保护下，先向反应器中二氯甲烷和化合物5，将体系冷却至-80℃～-70℃，在-80℃～-70℃温度下滴加1M的三氯化硼的二氯甲烷溶液，滴加完毕后升温至-30℃～-20℃反应4.5h-5.5h，停止反应；
反应停止后，在温度为-30℃下向反应器中缓慢滴加甲醇溶液，滴加完后将温度升至室温减压蒸除溶剂得到第一残余物；将第一残余物加甲醇溶解，再减压浓缩得到第二残余物；将第二残余物加水和乙酸乙酯搅拌后进行分液，分液得到的水相用1mol/L氢氧化钠调至中性，再加入活性炭脱色，然后再依次经过过滤、减压蒸馏、冷却至0℃得到恩替卡韦粗品；将恩替卡韦粗品用乙醇 -水体系重结晶2-3次，烘干，得到恩替卡韦。
本发明具有如下优点：
本发明一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺在氨基保护反应产物合成过程中，采取的措施是分批投入氨基保护基，并对反应原材料之间的配比进行了优化，克服了现有合成方式中采用一次性全部投料方式存在的反应时间长、氨基保护反应收率较低的问题，将氨基保护反应的合成时间缩短至50-70min，且得到的产物收率高，纯度高。
本发明一种改进的恩替卡韦合成工艺在氨基保护反应产物合成过程中，采取的措施是分批投入氨基保护基，并对反应原材料之间的配比进行了优化，缩短了氨基保护反应时间，提高了产物收率和纯度；在氧化反应产物合成过程中，控制后处理温度，同时控制浓缩程度和时间，对体系中异构体含量进行控制，有效防止该合成过程中酮-烯醇式互变问题的产生，同时对反应原材料之间的配比进行了优化，提高了氧化反应产物收率和纯度；同时对亚甲基化反应、脱保护基反应过程中各原料之间的配比进行了优化，使得最后得到的恩替卡韦的纯度达99％以上。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺，包括如下步骤：
在氮气保护下，在250mL三颈圆底烧瓶中先加入二氯甲烷100mL，加入化合物210.0g，4-甲氧基三苯基氯甲烷7.72g，三乙胺2.73g，4-二甲氨基吡啶 0.20g，其中，4-甲氧基三苯基氯甲烷平均分成五批投加，每批时间间隔20min，在TLC点板检测跟踪条件下保温20℃～30℃合成反应60min，停止反应；其中，化合物1、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三乙胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔配比为1.0： 1.4：1.5：0.08。TLC点板展开剂选择二氯甲烷：甲醇＝50：1，同时加入体积分数0.1％的三乙胺，或者直接采用三乙胺与处理过的硅胶板。
停止反应后向反应体系中加入5％碳酸氢钠溶液淬灭反应；淬灭反应分液后水相用二氯甲烷进行萃取，得到的萃取液用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤除去硫酸钠，减压蒸馏除去溶剂，得到油状浓缩物，最后经柱色谱分离烘干后得到类白色泡沫状固体恩替卡韦中间体化合物2粗品，得到 14.3g化合物2粗品的收率为96.4％，纯度为93.5％，将化合物2粗品经纯化处理得到纯度为99.6％的化合物2。后处理直接采用柱色谱分离纯化技术，洗脱剂选择乙酸乙酯：正己烷＝1：1，还可加入少量三乙胺更有利于分离，过柱液浓缩至一定程度时可加入少量二氯甲烷溶剂，有利于生成更好的晶体状态且容易从瓶壁上分离。
其中，恩替卡韦中间体化合物2的合成反应式如下：
实施例2
本实施例的一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺除了化合物1、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三乙胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔配比与实施例1不同，其他技术方案同实施例1，采用不同摩尔配比的化合物1、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三乙胺和4-二甲氨基吡啶合成恩替卡韦中间体化合物2粗品，得到的化合物2 粗品的纯度如表1所示。
表1不同摩尔比的合成原料下得到的化合物2粗品的纯度对比
备注：表1中所涉及的纯度为反应液(未经纯化处理)的液相纯度。
实施例3
一种改进的恩替卡韦合成工艺，所述恩替卡韦合成反应式如下：
所述恩替卡韦合成工艺包括如下步骤：
步骤一：在氮气保护下，在250mL三颈圆底烧瓶中先加入二氯甲烷100mL，加入化合物2 10.0g，4-甲氧基三苯基氯甲烷7.72g，三乙胺2.73g，4- 二甲氨基吡啶0.20g，其中，4-甲氧基三苯基氯甲烷平均分成五批投加，每批时间间隔20min，在TLC点板检测跟踪条件下保温20℃～30℃合成反应60min，停止反应；其中，化合物1、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三乙胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔配比为1.0：1.4：1.5：0.08。TLC点板展开剂选择二氯甲烷：甲醇＝50：1，同时加入体积分数0.1％的三乙胺，或者直接采用三乙胺与处理过的硅胶板。
停止反应后向反应体系中加入5％碳酸氢钠溶液淬灭反应；淬灭反应分液后水相用二氯甲烷进行萃取，得到的萃取液用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤除去硫酸钠，减压蒸馏除去溶剂，得到油状浓缩物，最后经柱色谱分离烘干后得到14.3g白色泡沫状固体恩替卡韦中间体化合物2粗品，得到14.3g化合物2粗品的收率为96.4％，纯度为93.5％，将化合物2粗品经纯化处理得到纯度为99.6％的化合物2；
步骤二：在氮气保护下，向250mL三口烧瓶中依次加入戴斯马丁氧化剂 7.21g、二氯甲烷70mL、叔丁醇1.33g，一起搅拌至溶解清亮，再向三口烧瓶中滴加含10g化合物2的二氯甲烷溶液100mL，滴加完毕后搅拌反应3h，停止反应；
反应停止后，将反应体系降温至0℃～10℃，加入10％亚硫酸钠溶液搅拌进行后处理；
后处理完后进行分液，向分液得到的有机层中加入5％的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水搅拌，其中，5％的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水的重量比为1.5:1.0，分出有机相，再依次经过二氯甲烷萃取、合并有机相、水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸除溶剂得到10.17g化合物3粗品，该化合物3粗品经纯化处理后得到纯度为90.1％的化合物3；
步骤三：在氮气保护下，先向250ml圆底烧瓶中加入纳斯特试剂27.83g，冷却至0℃～5℃，再加入四氯化钛11.54g，继续将体系冷却至-30℃～-20℃，然后滴加含有10.17g化合物3的四氢呋喃溶液100mL，滴加完毕后升温至20℃～30℃在TLC点板检测跟踪条件下反应3h，停止反应；
停止反应后，向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液500mL搅拌1h，过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液洗液后再进行分液；分液得到的有机相依次经过水洗至中性、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到类白色油状物9.31g，最后经柱色谱分离后烘干得到6.99g类白色泡沫状固体化合物4粗品，化合物 4粗品的收率为71％，纯度为84.7％，将化合物4粗品进行纯化处理后得到纯度为95.6％的化合物4。
步骤四：向溶有6.99g化合物4的四氢呋喃35mL和甲醇35mL溶液中滴加3mol/L的盐酸33mL，滴加完毕后进行回流反应3h，停止反应；
停止反应后，将反应液冷却至室温，加入70mL水进行淬灭反应，再在搅拌下用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至中性，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相；将合并后的有机相依次经过减压浓缩蒸除部分溶剂，残余物冷却至 -10℃，搅拌析晶，过滤，烘干，得到3.1g化合物5粗品，化合物5粗品的收率为80％，纯度为89.2％，将化合物5粗品经纯化处理得到纯度为96.8％的化合物5。
步骤五：在氮气保护下，先向100mL三口瓶中加入二氯甲烷25mL和2.5g 化合物5，将体系冷却至-80℃～-70℃，在-80℃～-70℃温度下滴加1M的三氯化硼的二氯甲烷溶液55mL，滴加完毕后升温至-30℃～-20℃反应约5h，停止反应；
反应停止后，在温度为-30℃下向反应器中缓慢滴加甲醇溶液，滴加完后将温度升至室温减压蒸除溶剂得到第一残余物；将第一残余物加甲醇溶解，再减压浓缩得到第二残余物；将第二残余物加水和乙酸乙酯搅拌后进行分液，分液得到的水相用1mol/L氢氧化钠调至中性，再加入活性炭脱色，然后再依次经过过滤、减压蒸馏、冷却至0℃得到恩替卡韦粗品；将恩替卡韦粗品用乙醇 -水体系重结晶2次，烘干，得到白色的恩替卡韦0.96g，产物的收率为60％，纯度为91.2％，将恩替卡韦再经纯化处理得到纯度为99.5％的恩替卡韦。
实验例
一种改进的恩替卡韦合成工艺，所述恩替卡韦合成反应式如下：
所述恩替卡韦合成工艺包括如下步骤：
步骤一：按实施例1的合成工艺得到恩替卡韦中间体化合物2；
步骤二：在氮气保护下，在250mL三颈圆底烧瓶中依次加入戴斯马丁氧化剂g，二氯甲烷70mL，叔丁醇1.33g，搅拌至溶解清亮，再向烧瓶中滴加化合物2的二氯甲烷溶液100mL，滴加完毕后搅拌反应3h，停止反应；其中，化合物2与戴斯马丁氧化剂的摩尔比为1.0：1.2-1.7；
反应停止后，将反应体系降温至0℃～10℃，加入10％亚硫酸钠溶液搅拌进行后处理；
后处理完后进行分液，向分液得到的有机层中加入重量比为1.5:1.0的5％的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水搅拌，分液，分出有机相；将分出的有机相采用二氯甲烷萃取，合并有机相，再水洗至中性，然后无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸除溶剂，得到化合物3。
采用不同摩尔配比的化合物2与戴斯马丁氧化剂合成恩替卡韦中间体化合物3，得到的化合物3粗品的纯度如表2所示。
表2不同摩尔比的化合物2与戴斯马丁氧化剂合成化合物3粗品的纯度对比
| 化合物2与戴斯马丁氧化剂的摩尔比 | 纯度(％) |
| 1：1.2 | 76.6 |
| 1：1.3 | 82.4 |
| 1：1.4 | 89.8 |
| 1：1.5 | 81.4 |
| 1：1.6 | 81.4 |
| 1：1.7 | 84.2 |
备注：表2中所涉及的纯度为反应液(未经纯化处理)的液相纯度。
步骤三：以在化合物2与戴斯马丁氧化剂的摩尔比为1:1.4条件下反应得到的化合物3为原料，制备化合物4：
在氮气保护下，先向250ml圆底烧瓶中加入纳斯特试剂27.83g，冷却至0℃～5℃，再加入四氯化钛，继续将体系冷却至-30℃～-20℃，然后滴加化合物3 的四氢呋喃溶液100mL，滴加完毕后升温至20℃～30℃在TLC点板检测跟踪条件下反应3h，停止反应；其中，化合物3、纳斯特试剂、四氯化钛为原料按摩尔比为1：4.0～8.0：3.0～6.0
停止反应后，向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌1h，过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液洗液后再进行分液；分液得到的有机相依次经过水洗至中性、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到类白色油状物，最后经柱色谱分离后烘干得到类白色泡沫状固体化合物4。
采用不同摩尔配比的化合物3、纳斯特试剂、四氯化钛合成恩替卡韦中间体化合物4，得到的化合物4粗品的纯度如表3所示。
表3不同摩尔比的化合物3、纳斯特试剂、四氯化钛合成化合物4粗品的纯度对比
备注：表3中所涉及的纯度为反应液(未经纯化处理)的液相纯度。
步骤四：以在化合物3、纳斯特试剂、四氯化钛的摩尔比为1:5.0:5.0条件下反应得到的化合物4为原料，制备化合物5：
向溶有化合物4的四氢呋喃35mL和甲醇35mL溶液中滴加2-4mol/L的盐酸33mL，滴加完毕后进行回流反应3h，停止反应；
停止反应后，将反应液冷却至室温，加入水进行淬灭反应，再在搅拌下用 1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至中性，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相；将合并后的有机相依次经过减压浓缩蒸除部分溶剂，残余物冷却至-10℃，搅拌析晶，过滤，烘干，得到化合物5。
采用不同摩尔配比的化合物4和盐酸合成恩替卡韦中间体化合物5粗品，得到的化合物5粗品的纯度如表4所示。
表4不同摩尔比的化合物4和盐酸合成化合物5粗品的纯度对比
备注：表4中所涉及的纯度为反应液(未经纯化处理)的液相纯度。
步骤五：以在化合物4和浓度为3mol/L盐酸的摩尔比为1:12.0条件下反应得到的化合物5为原料，制备恩替卡韦：
在氮气保护下，先向100mL三口瓶中加入二氯甲烷25mL和化合物5，将体系冷却至-80℃～-70℃，在-80℃～-70℃温度下滴加1M的三氯化硼的二氯甲烷溶液55mL，滴加完毕后升温至-30℃～-20℃反应约5h，停止反应；
反应停止后，在温度为-30℃下向反应器中缓慢滴加甲醇溶液，滴加完后将温度升至室温减压蒸除溶剂得到第一残余物；将第一残余物加甲醇溶解，再减压浓缩得到第二残余物；将第二残余物加水和乙酸乙酯搅拌后进行分液，分液得到的水相用1mol/L氢氧化钠调至中性，再加入活性炭脱色，然后再依次经过过滤、减压蒸馏、冷却至0℃得到恩替卡韦粗品；将恩替卡韦粗品用乙醇 -水体系重结晶2次，烘干，得到白色的恩替卡韦。
采用不同摩尔配比的化合物5和三氯化硼合成恩替卡韦，得到的未经纯化处理前的恩替卡韦的纯度如表5所示。
表5不同摩尔比的化合物5和三氯化硼合成恩替卡韦的纯度对比
| 化合物5和三氯化硼的摩尔比 | 纯度(％) |
| 1:8.0 | 83.8 |
| 1:10.0 | 91.2 |
| 1:12.0 | 90.2 |
备注：表5中所涉及的纯度为反应液(未经纯化处理)的液相纯度。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺，其特征在于，所述恩替卡韦中间体合成工艺包括如下步骤：
在氮气保护下，以二氯甲烷为溶剂，向反应器中加入化合物1、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三乙胺和4-二甲氨基吡啶在TLC点板检测跟踪条件下于20℃-30℃合成反应50-70min，停止反应；其中，4-甲氧基三苯基氯甲烷分多批次加入；化合物1、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三乙胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔配比为1.0：1.1～1.5：1.0～2.5：0.08～0.1；
停止反应后向反应器中加入碳酸氢钠溶液进行淬灭反应；淬灭反应分液后水相用二氯甲烷进行萃取，得到的萃取液用饱和食盐水进行洗涤；洗涤后再依次经无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏得到油状浓缩物，最后经柱色谱分离烘干后得到恩替卡韦中间体化合物2；
其中，恩替卡韦中间体化合物2的合成反应式如下：
2.如权利要求1所述的一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺，其特征在于，所述化合物1、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三乙胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔配比为1.0：1.4：1.5：0.08。
3.如权利要求1所述的一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺，其特征在于，所述4-甲氧基三苯基氯甲烷均分五次加入。
4.如权利要求1所述的一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺，其特征在于，所述合成反应时间为60min。
5.一种改进的恩替卡韦合成工艺，其特征在于，所述恩替卡韦合成反应式如下：
所述恩替卡韦合成工艺包括如下步骤：
步骤一：在氮气保护下，以二氯甲烷为溶剂，向反应器中加入化合物1、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三乙胺和4-二甲氨基吡啶在TLC点板检测跟踪条件下于20℃-30℃反应50-70min，停止反应；其中，4-甲氧基三苯基氯甲烷分多批次加入；化合物1、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三乙胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔配比为1.0：1.1～1.5：1.0～2.5：0.08～0.1；
停止反应后向反应器中加入碳酸氢钠溶液进行淬灭反应；淬灭反应分液后水相用二氯甲烷进行萃取，得到的萃取液用饱和食盐水进行洗涤；洗涤后再依次经无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏得到油状浓缩物，最后经柱色谱分离烘干后得到恩替卡韦中间体化合物2；
步骤二：在氮气保护下，向反应器中依次加入戴斯马丁氧化剂、二氯甲烷、叔丁醇，一起搅拌至溶解清亮，再向反应器中滴加化合物2的二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌反应2.5-3.5h，停止反应；其中，化合物2与戴斯马丁氧化剂的摩尔比为1.0：1.2～1.7；
反应停止后，将反应体系降温至0℃～10℃，加入10％亚硫酸钠溶液搅拌进行后处理；
后处理完后进行分液，向分液得到的有机层中加入5％的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水搅拌，分出有机相，再依次经过二氯甲烷萃取、合并有机相、水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸除溶剂得到化合物3；
步骤三：以化合物3、纳斯特试剂、四氯化钛为原料按摩尔比为1：4.0～8.0：3.0～6.0合成化合物4；
步骤四：以化合物4和盐酸为原料按摩尔比为1：6.0～14.0合成化合物5；
步骤五：以化合物5和三氯化硼为原料按摩尔比为1：8.0～12.0合成恩替卡韦粗品；将恩替卡韦粗品用乙醇-水体系重结晶2-3次，烘干，得到恩替卡韦。
6.一种改进的恩替卡韦合成工艺，其特征在于，所述步骤一中，化合物1、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三乙胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔配比为1.0：1.4：1.5：0.08。
7.一种改进的恩替卡韦合成工艺，其特征在于，所述步骤一中，所述4-甲氧基三苯基氯甲烷均分五次加入；所述合成反应时间为60min。
8.一种改进的恩替卡韦合成工艺，其特征在于，所述步骤三的具体过程如下：
在氮气保护下，先向反应器中加入纳斯特试剂，冷却至0℃～5℃，再加入四氯化钛，继续将体系冷却至-30℃～-20℃，然后滴加化合物3的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至20℃～30℃在TLC点板检测跟踪条件下反应2.5-3.5h，停止反应；
停止反应后，向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌1h，过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液洗液后再进行分液；分液得到的有机相依次经过水洗至中性、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到类白色油状物，最后经柱色谱分离后烘干得到类白色泡沫状固体化合物4。
9.一种改进的恩替卡韦合成工艺，其特征在于，所述步骤四的具体过程如下：
向溶有化合物4的四氢呋喃和甲醇溶液中滴加2-4mol/L的盐酸，滴加完毕后进行回流反应2.5h-3.5h，停止反应；
停止反应后，将反应液冷却至室温，加入水进行淬灭反应，再在搅拌下用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至中性，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相；将合并后的有机相依次经过减压浓缩蒸除部分溶剂，残余物冷却至-10℃，搅拌析晶，过滤，烘干，得到化合物5。
10.一种改进的恩替卡韦合成工艺，其特征在于，所述步骤五的具体过程如下：
在氮气保护下，先向反应器中二氯甲烷和化合物5，将体系冷却至-80℃～-70℃，在-80℃～-70℃温度下滴加1M的三氯化硼的二氯甲烷溶液，滴加完毕后升温至-30℃～-20℃反应4.5h-5.5h，停止反应；
反应停止后，在温度为-30℃下向反应器中缓慢滴加甲醇溶液，滴加完后将温度升至室温减压蒸除溶剂得到第一残余物；将第一残余物加甲醇溶解，再减压浓缩得到第二残余物；将第二残余物加水和乙酸乙酯搅拌后进行分液，分液得到的水相用1mol/L氢氧化钠调至中性，再加入活性炭脱色，然后再依次经过过滤、减压蒸馏、冷却至0℃得到恩替卡韦粗品；将恩替卡韦粗品用乙醇-水体系重结晶2-3次，烘干，得到恩替卡韦。
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| CN111732589B (zh) | 2021-07-30 |
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