CN101012228A

CN101012228A - 制备抗病毒药物恩替卡韦一水合物的方法

Info

Publication number: CN101012228A
Application number: CNA2007100200239A
Authority: CN
Inventors: 陈义朗; 韩硕; 尹建新; 孙田江; 蔡伟; 张玉斌; 阮刚; 朱清岭; 王晓梅
Original assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd; Shanghai Sun Sail Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd
Current assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd; Shanghai Sun Sail Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd
Priority date: 2007-02-07
Filing date: 2007-02-07
Publication date: 2007-08-08

Abstract

本发明公开了本发明涉及抗病毒药物恩替卡韦一水合物的制备方法，在惰性气体保护状态下，环戊二烯单体与氢化钠反应制备成环戊二烯钠盐，再经叔丁基过氧化氢氧化得化合物，与苄卤在碱性条件下反应得到化合物3，与6－苄氧基鸟嘌呤在碱作用下对接得到化合物4，与氨基保护基反应制得化合物5，用DMP叔丁醇氧化体系氧化得到酮化合物6，在Zn/TiCl₄/CH₂Br₂的作用下生成亚甲基化化合物7，在酸性条件下脱掉保护产物生成化合物8，然后重结晶得到恩替卡韦水合物或成盐得到恩替卡韦的可药用盐。该反应区域选择性和立体选择性高，有效抑制异构体产生；改进反应条件，减少对环境的污染，产物纯化方法简单，产率高。

Description

制备抗病毒药物恩替卡韦一水合物的方法

技术领域

本发明涉及化合物的制备方法，更具体地说涉及抗病毒药物恩替卡韦(Entecavir，BMS-200475)一水合物的制备方法。

背景技术

恩替卡韦一水合物是美国施贵宝公司开发的碳环核苷类抗乙肝病毒药物[EP481754，优先权日为1990年10月18日；Drugs of the Future1999，24(11)：1173-1177]，2005年3月获得美国FDA批准在美国上市。恩替卡韦是选择性乙肝病毒DNA聚合酶抑制剂，并能阻止乙肝病毒复制过程中的所有三个阶段。临床研究证明恩替卡韦一水合物具有强大的抗HBV活性，显著优于拉米夫啶并且对拉米夫啶治疗失败的患者依然有效。恩替卡韦一水合物安全性和耐受性虽然和与拉米夫啶相似，但它比拉米夫啶出现临床耐药性的几率很低很多。因此恩替卡韦一水合物将成为乙肝治疗的首选药物。

恩替卡韦一水合物是碳环核苷类似物，其合成及其复杂。欧洲专利EP48175，优先权日1990年10月18日(中国专利CN91110831)以及WO9809964及公开了无水恩替卡韦游离碱几种相似的制备方法及改进方法，这些方法合成步骤长，操作繁琐，关键步骤描述含混，并且使用了对环境污染大、昂贵的溴苄作为羟基的保护基。中国专利CN1566118公开了恩替卡韦钠盐及其制备方法。PCT/US2003/039554(中国专利CN1747959A)公开了7种制备无水恩替卡韦游离碱的方法，但这些方法和上述方法同样存在反应收率低，反应过程异构化严重，反应难于检测，大规模制备困难等问题。

发明内容

为克服现有的制备方法的缺点，本发明的提供一种收率高，制备方法简便的恩替卡韦一水合物制备方法。

本发明涉及的恩替卡韦一水合物结构如下式表示：

本发明所述方法(一)包括以下步骤：

1、环戊二烯单体与氢化钠反应制备成环戊二烯钠盐，再与

反应，其产物经不对称硼氢化氧化反应得到化合物1。

其中X为羟基或卤素，最佳为C1；

R为任意位被单取代或多取代的苯环，其中取代基为C_1-4的直链或支链烃基或C_1-4的直链或支链烷氧基，R最佳为对甲苯基。

更详细描述为反应体系采用氮气、氩气或其它惰性气体保护以隔绝湿气和氧气，反应溶剂为无水极性非质子溶剂，为无水四氢呋喃、乙醚、二氧六环等，优选为四氢呋喃，反应时间从1小时到2天，最佳为10～24小时，反应温度从-78℃到20℃均可，最佳条件是-60～12℃。

2、化合物1经叔丁基过氧化氢氧化得化合物2。

反应体系采用氮气、氩气或其它惰性气体保护以隔绝湿气和氧气，氧化反应的催化剂为金属钒的配合物。氧化剂为叔丁基过氧化氢，间氯过氧苯甲酸，双氧水，过氧苯甲酸等有机氧化剂或其它适合的无机氧化剂，反应溶剂为无水非极性溶剂，为无水1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环等，优选为二氯甲烷。反应时间从1小时到2天，最佳为10-24小时，反应温度为20～40℃，最佳条件是25℃。

3、化合物2与苄卤在碱性条件下反应得到化合物3。

反应体系采用氮气、氩气或其它惰性气体保护以隔绝湿气和氧气，反应溶剂为无水极性非质子溶剂，为无水四氢呋喃、乙醚、二氧六环等，优选为四氢呋喃，苄卤为苄氯、对甲基氯苄等，优选苄氯，反应可使用氢化钠、氢化锂、氢化钾以及氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等无机碱和三乙胺、吡啶、N，N-二甲基吡啶等有机碱，反应时间从1小时到2天，最佳为10～24小时。

4、化合物3与6-苄氧基鸟嘌呤在碱作用下对接得到化合物4。

反应体系采用氮气、氩气或其它惰性气体保护以隔绝湿气和氧气。反应溶剂为无水极性非质子溶剂，为无水四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氧六环等。优选为二甲基甲酰胺。适合反应的碱为正丁基锂、氢化钠、氢化锂等，优选氢化锂。反应温度为室温到回流温度，优选为60～125℃。

5、化合物4与氨基保护基反应制得化合物5。

反应体系采用氮气、氩气或其它惰性气体保护以隔绝湿气和氧气。反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、二甲基甲酰胺等极性非质子溶剂。催化剂采用N，N-二甲基吡啶，缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等无机碱或三乙胺、吡啶、N，N-二甲基吡啶等有机碱。保护基团为三苯氯甲烷或衍生物如三苯氯甲烷、对甲氧基三苯氯甲烷。反应温度从0℃到溶剂回流温度，以室温为宜。

6、化合物5用DMP/叔丁醇氧化体系氧化得到酮化合物6。

反应体系采用氮气、氩气或其它惰性气体保护以隔绝湿气。化合物5溶于四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、二甲基甲酰胺等极性非质子溶剂，优选二氯甲烷，反应温度-10～100℃，优选。反应时间为0.1～5小时，最佳反应时间为0.5小时。氧化剂为DMP或其它适合的醇羟基氧化剂如二氧化锰等。

7、化合物6在Zn/TiCl₄/CH₂Br₂的作用下生成亚甲基化化合物7。

反应体系采用氮气、氩气或其它惰性气体保护以隔绝湿气和氧气。反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、二甲基甲酰胺等极性非质子溶剂，优选二氯甲烷。反应温度-10～30℃，优选10～20℃。反应时间为1～10小时，优选3小时。

8、化合物7在酸性条件下脱掉保护产物化合物8。

化合物7溶于适合溶剂中，在0～60℃下酸性条件下脱去两个保护基团，高产率的得到化合物8。溶剂可选择氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃，甲醇，乙醇，二氧六环或其中任意的混和溶剂，最佳的反应溶剂为甲醇/四氢呋喃混合溶剂，最佳比例为体积比1∶1，最佳温度为室温到60℃，反应时间为1～12小时，优选3～5小时。可使用的酸为盐酸、磷酸、硫酸，最佳为2N的盐酸。

9、化合物8脱除苄基，然后重结晶即得到恩替卡韦一水合物。

化合物8与三氯化硼或三氟化硼反应，生成的硼酸酯在甲醇作用下分解得到化合物9粗品，然后重结晶得到恩替卡韦一水合物。

反应体系采用氮气、氩气或其它惰性气体保护以隔绝湿气。化合物8溶于四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、二甲基甲酰胺等极性非质子溶剂，优选二氯甲烷，反应温度-100～30℃，优选-80～25℃。反应时间为0.1～5小时，最佳反应时间为3小时。重结晶溶剂为乙醇、丙酮、甲醇、四氢呋喃和水或他们任意比例的混和溶剂，最适合的溶剂为水或含水的乙醇、丙酮、甲醇、四氢呋喃。

本发明有益效果：反应区域选择性和立体选择性高，有效抑制异构体产生；改进反应条件，减少对环境的污染，产物纯化方法简单，产率高。

本发明上述过程可用以下流程表示：

本发明涉及的关键中间体结构式如下：

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。

所有实施例中，熔点用MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未校正；¹H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶未说明的均为200-300目。元素分析用Elementa Vario EL III型元素分析仪测定；质谱用Agilent1100 LC-MS质谱仪测定；HPLC为岛津系统。

实施例1(1S，2R)-[(4-甲基苯甲氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇1

在无水无氧条件下，将无水四氢呋喃(300.0mL)和氢化钠(32.2g，60％，805.0mmol)混和，搅拌冷却到-10℃以下，用滴加入环戊二烯(80.2mL，882.2mmol)。滴加毕，撤去冰盐浴，室温过夜，备用。

在无水无氧条件下将无水四氢呋喃(300.0mL)和对甲基苄基氯甲醚(150.8g，804.2mmol)混和，冷却到-78℃，然后滴加预先制备好的环戊二烯钠四氢呋喃溶液。滴加完毕，于-78℃反应2小时。待用。

硼烷α-蒎烯络合物[J.Org.Chem.1982，47，5065-5069](230.0g，0.8mol)中加入无水四氢呋喃(600.0mL)和上一步环戊二烯钠与氯甲基苄醚的反应混合物，加完于-78℃搅拌2小时。于-10℃继续搅拌16小时后，反应体系于-10℃剧烈搅拌，滴加氢氧化钠溶液(3N，268.1mL，804.2mmol)，保持内温低于0℃。加完，滴加30％的H₂O₂水溶液(268.1mL，2602.1mmol)。于0～10℃之间搅拌1小时，加入亚硫酸氢钠(35.0g，196.9mmol)，搅拌30分钟，除去多余的H₂O₂。加入乙酸乙酯(600.0mL)，搅拌5分钟，分出有机相。水相用乙酸乙酯萃取两次(300.0mL×2)。有机相合并，水洗，饱和NaCl溶液洗，无水MgSO₄干燥。过滤，滤液减压蒸干，残留物柱层析，用石油醚∶乙酸乙酯-7∶1的展开剂进行洗脱，得黄色油状物产物1(70.2g)，收率40.0％。¹H NMR(CDC13)：δ7.27-7.22(2H，d，ArH)，7.18-7.16(2H，d，ArH)，5.76-5.73 and 5.58-5.54(2H，m，3-and 4-H)，4.51(2H，s，phCH2O)，4.34-4.3(1H，m，1-H)，3.58-3.55 and 3.31-3.27(2H，m，OCH2)，2.89-2.85(1H，m，2-H)，2.74-2.68and 2.35-2.28(2H，m，2×5-H)，2.36(3H，s，phCH3)，2.09(1H，s，-OH)。

实施例2.(S，2R，3S，5R)-2-[(4-甲基苯甲氧基)-甲基]-6-氧二环[3.1.0]庚-3-醇2

过氧叔丁醇(65％，80.0mL，540.0mmol)与1，2-二氯乙烷(120.0mL)混合，于0℃，N₂保护下滴加到混有环烯醇1(56.0g，257.0mmol)和Vo(acac)₂(0.7g，2.6mmol)的1，2-二氯乙烷(37.0mL)溶液中，滴加完毕，控制温度在25℃以下反应16小时。反应混合物降温至0℃，滴加入亚硫酸钠饱和溶液(280.0mL)，滴加完毕，室温继续搅拌2小时。分出有机相，水相二氯甲烷萃取两次(200.0mL×2)，合并有机相，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得2(57.0g)，不需进步纯化即可用于下一步反应。

实施例3.(1S，2R，3S，5R)-3-(苯甲氧基)-2-[(4-甲基苯甲氧基)-甲基]-6-氧二环[3.1.0]庚烷3

冰浴冷却下环氧醇2(50.5g，215.8mmol)溶于无水四氢呋喃(160.0mL)中，N2保护下滴加入到含有氢化钠(12.9g，60％，323.7mmol)的THF悬浮液中。滴加完毕，继续搅拌2小时后加入苄氯(36.0mL，302.7mmol)，水浴冷却下搅拌过夜。混合物减压浓缩，残留物加水(300.0mL)和乙酸乙酯(300.0mL)充分搅拌，分出有机相。水相用乙酸乙酯萃取(150.0mL×2)，有机相水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得粗产品95.0g。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得油状物3(49.7g)，收率71.0％。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.31-7.25(7H，m，ArH)，7.16(2H，s，ArH)，4.48-4.44(4H，2×s，2×phCH₂O)，3.90-3.87(1H，d，3-H)，3.53-3.45(2H，s，1-and5-H)，3.40-3.38(2H，m，OCH₂)，2.62-2.58(1H，m，2-H)，2.36(3H，s，phCH₃)，2.17-2.05(2H，m，4-H)。

实施例4(1S，2R，3S，5S)-5-[2-氨基-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-3-(苯甲氧基)-2-[(4-甲基苯甲氧基)-甲基]环戊醇4

将6-苄氧基鸟嘌呤(76.7g，294.0mmol)溶于二甲基甲酰胺(350.0mL，dry)中，N2保护下加入氢化锂(1.2g，147.0mmol)，室温反应10分钟后，升温至60℃反应15分钟。在此温度下滴加环氧化合物3(47.7g，147.0mmol)的二甲基甲酰胺(150.0mL)溶液，60℃继续反应15分钟后，温度升至125℃反应45分钟。降至室温，加入冰乙酸(215.0mL)，室温搅拌10分钟。将反应混合物倒入水中(2000.0mL)，加入二氯甲烷(1000.0mL)，充分搅拌后分层，水层用二氯甲烷(700.0mL)萃取1次。合并有机相，水洗3次(800.0mL×3)，饱和氯化钠溶液(800.0mL)洗。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产物100.0g，柱层析(CH₂Cl₂∶CH₃OH＝6∶1)得半固体产物4(53.0g)，产率：63.8％。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.01(1H，s，H-8)，7.56-7.48(3H，m，ArH)，7.37-7.26(7H，m，ArH)，7.17-7.11(4H，m，ArH)，5.57(2H，s，phCH₂)，4.88(2H，s，NH₂)，4.67-4.60(1H，m，)，4.54-4.52(2H，d，phCH₂)，4.51(2H，s，phCH₂)，4.26-4.22(1H，m，H-2′)，4.02-4.00(1H，m，H-1′)，3.66-3.57(2H，m，OCH₂)，2.95(2H，s，)，2.88(2H，s，)，2.56-2.51(1H，m，H-5′)，2.44-2.41(1H，m，H-3′)，2.33-2.24(4H，m，CH₃，H-5′)。

实施例5(1S，2R，3S，5S)-5-[2-[[(4-甲氧基苯基)-二苯甲基]氨基]-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-3-(苯甲氧基)-2-[(4-甲基苯甲氧基)-甲基]环戊醇5

N₂保护下将化合物4(51.0g，90.2mmol)溶于二氯甲烷(450.0mL)中，分别向反应液中加入三乙胺(21.0mL，150.8mmol)，mMTr-Cl(30.9g，100.00mmol)和DMAP(0.6g，4.6mmol)，室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(1800.0mL)稀释反应体系后，用5％碳酸氢钠(250.0mL×2)，饱和氯化钠溶液(450mL×2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，得泡沫状固体产物5(57.0g)，收率75.4％。¹HNMR(CDCl₃)：δ8.00(1H，s，H-8)，7.36-7.13(26H，m，ArH)，6.77-6.74(2H，d，ArH)，6.22(1H，s，)，4.54-4.47(5H，m，phCH₂O，phCH₂O，OH)，4.13-4.10(1H，m，NH)，3.75(3H，s，OCH₃)，3.49(2H，s，OCH₂)，2.95(1H，s，)，2.88(1H，s，H-4′)，2.34.(3H，s，CH₃)，2.51(1H，，H-3′)。

实施例6(2R，3S，5S)-5-[2-[[(4-甲氧基苯基)-二苯甲基]氨基]-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-3-(苯甲氧基)-2-[(4-甲基苯甲氧基)-甲基]-1-环戊酮6

在N₂保护下，向一个干燥的三口瓶中加入DMP[J.Am.Chem.Soc.，1991，113(19)：7277-7278](17.4g，41.0mmol)，和二氯甲烷(400mL)、叔丁醇(4.4mL，21.4mmol)。反应十分钟后加入中间体5(14.0g，16.8mmol)的二氯甲烷(130.0mL)溶液，在室温下反应30分钟后，浓缩一半体积的二氯甲烷，加入乙酸乙酯(2300.0mL)，然后，边搅拌边加入混和溶液(780.0m，10％亚硫酸钠溶液∶饱和碳酸氢钠溶液∶饱和食盐水，1.5∶1∶1)淬灭反应，搅拌1小时，分出有机层，水层用乙酸乙酯(500.0mL×1)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得黄色粗产物6(14.1g)。无需纯化，直接用于下一步反应。

实施例7(1S，3R，4S)-N-[(4-甲氧基苯基)-二苯甲基]-6-(苯甲氧基)-9-[2-亚甲基-4-苯甲氧基-3-[(4-甲基苯甲氧基)甲基]环戊基]-9H-嘌呤-2-胺7

将中间体6(14.0g，16.8mmol)的二氯甲烷(300.0mL)溶液滴加到亚甲基化试剂[Tetrahedron Letter.，1982，23(41)：4293-4296](560.0mL)中，继续反应3小时。反应完毕，将反应混合物倒入二氯甲烷(1600.0mL)和碳酸氢钠饱和溶液(1560.0mL)中，搅拌1小时后抽滤，滤饼用二氯甲烷洗。水层用二氯甲烷(500.0mL)萃取一次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得粗产物7。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得泡沫状固体产物7(5.8g)。收率41.6％(从中间体5计算)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.56(1H，s，H-8)，7.38-7.13(26H，m，ArH)，6.75-6.73(2H，m，ArH)，6.23(1H，s，)，5.11(1H，s，＝CH₂)，4.74(1H，s，)，4.47-4.37(4H，m，phCH₂O，phCH₂O)，4.0(1H，s，NH)，3.74(3H，s，OCH₃)，3.54-3.40(2H，m，OCH₂)，2.93(1H，H-4′)，2.34(3H，s，CH₃)。

实施例8(1S，3R，4S-2-氨基-1，9-二氢-9-[2-亚甲基-4-苯甲氧基-3-[(4-甲基苯甲氧基)甲基]环戊基]-6H-嘌呤-6-酮8

将中间体7(5.7g，6.8mmol)溶于混和溶液(144.0mL；四氢呋喃/甲醇＝1∶1)中，加入盐酸(2N，35.3mL)，然后升高温度到60℃反应到原料消失后，反应体系冷却到室温，加入水(88.0mL)和乙酸乙酯(435.0mL)，边搅拌边用氢氧化钠(1N)调节pH＝7.1-7.3，分离出有机相。水相用乙酸乙酯(100.0mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后放置冰箱中过夜，抽滤，滤饼用冷的乙酸乙酯洗涤。真空干燥，得白色固体产物8(2.7g)，收率82.6％。¹H NMR(DMSO-d6)：δ7.6 3(1H，s，H-8)，7.36-7.29(5H，m，ArH)，7.22-7.15(4H，m，ArH)，5.32(1H，s，＝CH₂)，5.13(1H，s，＝CH₂)，4.54-4.45(5H，m，phCH₂O，phCH₂O，H-1′)，4.08(1H，s，NH)，3.60-3.58(2H，d，OCH₂)，2.97-2.95(1H，d，H-4′)，2.36-2.29(6H，m，CH₃，2×H-5′，H-3′)。

实施例9 (1S，3R，4S)-2-氨基-1，9-二氢-9-[2-亚甲基-4-羟基-3-羟甲基]环戊基]-6H-嘌呤-6-酮一水合物9(恩替卡韦)

在N2保护下，于干燥的三口瓶中加入中间体8(6.3g，13.4mmol)和干燥的二氯甲烷(600.0mL)，冷却至-70℃，将三氯化硼(108.0mL，108.0mol)缓慢滴入以上悬浮液中，滴加完毕-70℃搅拌1小时。然后升高温度到-30～-20℃之间反应1.5小时。反应完毕，降温到-70℃，慢慢滴加甲醇(175.0mL)。滴加完毕，清澈的溶液升到室温，减压旋去溶剂。残留物加入水(900.0mL)溶解，用乙醚萃取。水相用氢氧化钠(1N)调节到pH为7.0，将水相减压旋蒸至水约180.0mL，再放入冰箱中2小时，析出的晶体过滤，并分别用冷水和冷的丙酮洗涤。真空干燥得9的粗品(2.7g)。

上述粗品加入45mL去离子水，煮沸溶解后自然冷却，室温放置过夜。析出晶体过滤，分别用冷水和冷的丙酮洗涤，真空干燥得淡黄色晶体2.4g，即恩替卡韦一水合物。纯度大于99.0％(HPLC，ODS4.6×250mm；254nm；0.2％H₃PO₄水溶液∶甲醇＝90∶10)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.72(1H，s，H-8)，5.41(1H，m，H-5)，5.14(1H，s，＝CH₂)，4.61(1H，s，＝CH₂)，4.28(1H，d，H-3)，3.59(2H，m，HOCH₂)，2.58(1H，m，H-2)，2.27(1H，m，H-4)，2.09(1H，m，H-4)。[α]_D ²⁵ ^℃＝+26.4(c＝0.71800g/100mL，DMF∶CH₃OH＝50∶50)；m/z([M+H]⁺)：278；m.p.：247-250℃。元素分析：(C₁₂H₁₅N₅O₃·H₂O测定值)：C48.54、H5.86、N23.44(C₁₂H₁₅N₅O₃·H₂O计算值)：C48.81、H5.80、N23.72。

Claims

1、一种制备抗病毒药物恩替卡韦一水合物的方法，该水合物的化学名称为(1S，3R，4S)-2-氨基-1，9-二氢-9-[2-亚甲基-4-羟基-3-羟甲基]环戊基]-6H-嘌呤-6-酮一水合物，结构式如下

该方法包括以下步骤：

a、在惰性气体保护状态下，环戊二烯单体与氢化钠反应制备成环戊二烯钠盐，再与

反应，其产物经不对称硼氢化氧化得到化合物1：

其中X为羟基或卤素；

R为任意位被单取代或多取代的苯环，其中取代基为C_1-4的直链或支链烃基或C_1-4的直链或支链烷氧基；

b、在惰性气体保护状态下，化合物1经叔丁基过氧化氢氧化得化合物2：

c、在惰性气体保护状态下，化合物2与苄卤在碱性条件下反应得到化合物3：

d、在惰性气体保护状态下，化合物3与6-苄氧基鸟嘌呤在碱作用下对接得到化合物4：

e、在惰性气体保护状态下，化合物4与氨基保护基反应制得化合物5：

f、在惰性气体保护状态下，化合物5用DMP叔丁醇氧化体系氧化得到酮化合物6：

g、在惰性气体保护状态下，化合物6在Zn/TiCl₄/CH₂Br₂的作用下生成亚甲基化化合物7：

h、化合物7在酸性条件下脱掉保护生成化合物8：

i、在惰性气体保护状态下，化合物8脱除苄基，然后重结晶得到恩替卡韦水合物或成盐得到恩替卡韦的可药用盐。

2、根据权利要求1所述的方法，其特征是惰性气体为氮气或氩气，反应溶剂为无水极性非质子溶剂，X为Cl。

3、根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤a中R最佳为对甲苯基，反应时间1-48小时，反应温度为-78℃到20℃，溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环。

4、根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤b反应的催化剂为金属钒的配合物，氧化剂为叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧苯甲酸有机氧化剂或无机氧化剂，反应溶剂为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环等；反应时间为1-48小时，反应温度为20～40℃。

5、根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤c，反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环，苄卤为苄氯、对甲基氯苄等；反应可使用氢化钠、氢化锂、氢化钾以及氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠无机碱和三乙胺、吡啶、N，N-二甲基吡啶有机碱；反应时间为1-48小时，反应温度为20～40℃。

6、根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤d反应溶剂为无水四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氧六环等。适合反应的碱为正丁基锂、氢化钠、氢化锂等，优选氢化锂；反应温度为室温到60～125℃。

7、根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤e溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷或二甲基甲酰胺，催化剂采用N，N-二甲基吡啶，缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶或N，N-二甲基吡啶，保护基团为三苯氯甲烷或衍生物如三苯氯甲烷、对甲氧基三苯氯甲烷；反应温度从0℃到溶剂回流温度。

8、根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤f化合物5溶于四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷或二甲基甲酰胺溶剂，反应温度-10～100℃，反应时间为0.1～5小时，氧化剂为DMP或二氧化锰等。

9、根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤g反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷或二甲基甲酰胺溶剂，反应温度为-10～30℃，反应时间为1～10小时。

10、根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤h溶剂为氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃，甲醇，乙醇，二氧六环或其中任意的混和溶剂，反应时间为1～12小时，可使用的酸为盐酸、磷酸、硫酸。

11、根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤i化合物8溶于四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷或二甲基甲酰胺溶剂，反应温度为-100～30℃，反应时间为0.1～5小时，重结晶溶剂为乙醇、丙酮、甲醇、四氢呋喃单独或和水混和溶液。

12、根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤a反应时间10～24小时，反应温度为是-60～12℃，溶剂为四氢呋喃；步骤b反应温度为25℃，反应时间为10-24小时，反应溶剂为二氯甲烷；步骤c反应时间为10～24小时，反应可使用苄氯，反应溶剂为四氢呋喃；步骤d反应溶剂为二甲基甲酰胺；步骤e反应温度为室温；步骤f化合物5溶于二氯甲烷，反应时间为0.5小时；步骤g反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为10～20℃，反应时间为小时；步骤h溶剂为甲醇/四氢呋喃混合溶剂，其体积比比为1∶1，反应时间为为室温-60℃，反应时间为3～5小时，可使用的酸为2N的盐酸；步骤i化合物8溶于二氯甲烷，反应温度为-80～25℃，反应时间为3小时，重结晶溶剂为水或含水的乙醇、丙酮、甲醇、四氢呋喃。