CN107400135A - 一种恩替卡韦中间体的处理方法 - Google Patents

一种恩替卡韦中间体的处理方法 Download PDF

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裴晓旻
施杰
金力
费壮丽
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
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Abstract

本发明公开了一种恩替卡韦中间体的处理方法：将100g恩替7溶解到2.5L的THF‑甲醇（1:1）中，溶清后加入700ml的2mol/L的盐酸溶液，升温60~80℃搅拌反应，反应12小时后监测反应进程（当中间态消失或几乎不可见时，反应停止），停止反应。搅拌将反应液冷却至室温，用饱和碳酸钠调节反应液的pH=6.0~8.0，将反应液取出，在50~80℃减压浓缩至约10%的体积。浓缩液冷却至0~5℃，保温4小时，析晶。抽滤，将滤饼分次用300ml乙酸乙酯打浆抽滤3次；最后再将滤饼用300ml纯化水打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到白色至淡黄色固体，60±2℃减压干燥4小时，得到恩替8产物。

Description

一种恩替卡韦中间体的处理方法
技术领域
本发明属于化学药制药领域，具体涉及一种恩替卡韦中间体的处理方法。
背景技术
恩替卡韦化学名称：2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-水合物，化学结构式：
分子式：C12H15N5O3·H2O
分子量：295.3
原生产工艺为：
30L的玻璃反应釜中，将100g恩替7溶解到2.5L的THF-甲醇(1:1)中，溶清后加入700ml的2mol/L的盐酸溶液，升温60～80℃搅拌反应，反应12小时后监测反应进程(当中间态消失或几乎不可见时，反应停止)，停止反应。加1250ml水，搅拌将反应液冷却至室温，用饱和碳酸钠调节反应液的pH＝6.0～8.0，加入7.5L乙酸乙酯，搅拌萃取，静置半小时，分层，水相再用1L乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机层50～80℃减压浓缩，浓缩液冷却至0～5℃，保温4小时，抽滤，得到白色至淡黄色固体，60±2℃减压干燥4小时，得到约50g干燥的恩替8产物。
本发明旨在提供一种减少成本，减少废液排放，减少合成时间周期，节能降耗的恩替卡韦中间体的处理方法。
发明内容
本发明针对现有技术中的缺点，提供一种减少成本，减少废液排放，减少合成时间周期，节能降耗的恩替卡韦中间体的处理方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种恩替卡韦中间体的处理方法，其步骤如下：
(1)30L的玻璃反应釜中，将100g恩替7溶解到2.5L的THF-甲醇(1:1)中，溶清后加入700ml的2mol/L的盐酸溶液，升温60～80℃搅拌反应，反应12小时后监测反应进程(当中间态消失或几乎不可见时，反应停止)，停止反应；
(2)搅拌将反应液冷却至室温，用饱和碳酸钠调节反应液的pH＝6.0～8.0，将反应液取出，在50～80℃减压浓缩至约10％的体积。浓缩液冷却至0～5℃，保温4小时，析晶。抽滤，将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼(浆洗1)；
(3)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼(浆洗2)；
(4)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼(浆洗3)；
(5)最后再将滤饼用300ml纯化水打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到白色至淡黄色固体，60±2℃减压干燥4小时，得到约50g干燥的恩替8产物。
本发明的改进点：乙酸乙酯用量由8.5L减少到0.9L，并且生产周期减少(由乙酸乙酯减压蒸馏变为打浆抽滤)。
所述浆洗过程的环境温度是室温。
所述抽滤是通过传统通用的普通抽滤装置实现。
恩替卡韦中间体7分子式如下：
C53H49N5O4 819.99
恩替卡韦中间体8分子式如下：
C26H27N5O3 457.52
本发明的有益之处在于：
(1)本发明的处理方法下，乙酸乙酯用量由8.5L减少到0.9L，并且生产周期缩短(由乙酸乙酯减压蒸馏变为打浆抽滤)；
(2)减少成本，减少废液排放，减少合成时间周期，节能降耗。
具体实施方式
实施例1：
一种恩替卡韦中间体的处理方法，其步骤如下：
(1)30L的玻璃反应釜中，将100g恩替7溶解到2.5L的THF-甲醇(1:1)中，溶清后加入700ml的2mol/L的盐酸溶液，升温60℃搅拌反应，反应12小时后监测反应进程(当中间态消失或几乎不可见时，反应停止)，停止反应；
(2)搅拌将反应液冷却至室温，用饱和碳酸钠调节反应液的pH＝6.0，将反应液取出，在60℃减压浓缩至约10％的体积，浓缩液冷却至3℃，保温4小时，析晶。抽滤，将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼(浆洗1)；
(3)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼(浆洗2)；
(4)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼(浆洗3)；
(5)最后再将滤饼用300ml纯化水打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到白色至淡黄色固体，60℃减压干燥4小时，得到约50g干燥的恩替8产物。
本发明的改进点：乙酸乙酯用量由8.5L减少到0.9L，并且生产周期减少(由乙酸乙酯减压蒸馏变为打浆抽滤)。
所述浆洗过程环境温度的要求是室温。
所述抽滤是通过传统通用的普通抽滤装置实现。
恩替卡韦中间体7分子式如下：
C53H49N5O4 819.99
恩替卡韦中间体8分子式如下：
C26H27N5O3 457.52
实施例2：
一种恩替卡韦中间体的处理方法，其步骤如下：
(1)30L的玻璃反应釜中，将100g恩替7溶解到2.5L的THF-甲醇(1:1)中，溶清后加入700ml的2mol/L的盐酸溶液，升温80℃搅拌反应，反应12小时后监测反应进程(当中间态消失或几乎不可见时，反应停止)，停止反应；
(2)搅拌将反应液冷却至室温，用饱和碳酸钠调节反应液的pH＝8.0，将反应液取出，在60℃减压浓缩至约10％的体积。浓缩液冷却至3℃，保温4小时，析晶。抽滤，将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼(浆洗1)；
(3)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼(浆洗2)；
(4)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼(浆洗3)；
(5)最后再将滤饼用300ml纯化水打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到白色至淡黄色固体，60℃减压干燥4小时，得到约50g干燥的恩替8产物。
本发明的改进点：乙酸乙酯用量由8.5L减少到0.9L，并且生产周期缩短(由乙酸乙酯减压蒸馏变为打浆抽滤)。
所述浆洗过程的环境温度是室温。
所述抽滤是通过传统通用的普通抽滤装置实现。
恩替卡韦中间体7分子式如下：
C53H49N5O4 819.99
恩替卡韦中间体8分子式如下：
C26H27N5O3 457.52
实施例3：
一种恩替卡韦中间体的处理方法，其步骤如下：
(1)30L的玻璃反应釜中，将100g恩替7溶解到2.5L的THF-甲醇(1:1)中，溶清后加入700ml的2mol/L的盐酸溶液，升温70℃搅拌反应，反应12小时后监测反应进程(当中间态消失或几乎不可见时，反应停止)，停止反应；
(2)搅拌将反应液冷却至室温，用饱和碳酸钠调节反应液的pH＝7.0，将反应液取出，在60℃减压浓缩至约10％的体积。浓缩液冷却至3℃，保温4小时，析晶。抽滤，将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼(浆洗1)；
(3)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼(浆洗2)；
(4)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼(浆洗3)；
(5)最后再将滤饼用300ml纯化水打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到白色至淡黄色固体，60℃减压干燥4小时，得到约50g干燥的恩替8产物。
本发明的改进点：乙酸乙酯用量由8.5L减少到0.9L，并且生产周期缩短(由乙酸乙酯减压蒸馏变为打浆抽滤)。
所述浆洗过程的环境温度是室温。
所述抽滤是通过传统通用的普通抽滤装置实现。
恩替卡韦中间体7分子式如下：
C53H49N5O4 819.99
恩替卡韦中间体8分子式如下：
C26H27N5O3 457.52
实施例4：
一种恩替卡韦中间体的处理方法，其步骤如下：
(1)30L的玻璃反应釜中，将100g恩替7溶解到2.5L的THF-甲醇(1:1)中，溶清后加入700ml的2mol/L的盐酸溶液，升温70℃搅拌反应，反应12小时后监测反应进程(当中间态消失或几乎不可见时，反应停止)，停止反应；
(2)搅拌将反应液冷却至室温，用饱和碳酸钠调节反应液的pH＝7.0，将反应液取出，在50℃减压浓缩至约10％的体积。浓缩液冷却至5℃，保温4小时，析晶。抽滤，将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼(浆洗1)；
(3)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼(浆洗2)；
(4)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼(浆洗3)；
(5)最后再将滤饼用300ml纯化水打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到白色至淡黄色固体，60℃减压干燥4小时，得到约50g干燥的恩替8产物。
本发明的改进点：乙酸乙酯用量由8.5L减少到0.9L，并且生产周期缩短(由乙酸乙酯减压蒸馏变为打浆抽滤)。
所述浆洗过程的环境温度是室温。
所述抽滤是通过传统通用的普通抽滤装置实现。
恩替卡韦中间体7分子式如下：
C53H49N5O4 819.99
恩替卡韦中间体8分子式如下：
C26H27N5O3 457.52
实施例5：
一种恩替卡韦中间体的处理方法，其步骤如下：
(1)30L的玻璃反应釜中，将100g恩替7溶解到2.5L的THF-甲醇(1:1)中，溶清后加入700ml的2mol/L的盐酸溶液，升温70℃搅拌反应，反应12小时后监测反应进程(当中间态消失或几乎不可见时，反应停止)，停止反应；
(2)搅拌将反应液冷却至室温，用饱和碳酸钠调节反应液的pH＝7.0，将反应液取出，在80℃减压浓缩至约10％的体积。浓缩液冷却至0℃，保温4小时，析晶。抽滤，将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼(浆洗1)；
(3)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼(浆洗2)；
(4)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼(浆洗3)；
(5)最后再将滤饼用300ml纯化水打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到白色至淡黄色固体，60℃减压干燥4小时，得到约50g干燥的恩替8产物。
本发明的改进点：乙酸乙酯用量由8.5L减少到0.9L，并且生产周期缩短(由乙酸乙酯减压蒸馏变为打浆抽滤)。
所述浆洗过程的环境温度是室温。
所述抽滤是通过传统通用的普通抽滤装置实现。
恩替卡韦中间体7分子式如下：
C53H49N5O4 819.99
恩替卡韦中间体8分子式如下：
C26H27N5O3 457.52
实施例6：
一种恩替卡韦中间体的处理方法，其步骤如下：
(1)30L的玻璃反应釜中，将100g恩替7溶解到2.5L的THF-甲醇(1:1)中，溶清后加入700ml的2mol/L的盐酸溶液，升温70℃搅拌反应，反应12小时后监测反应进程(当中间态消失或几乎不可见时，反应停止)，停止反应；
(2)搅拌将反应液冷却至室温，用饱和碳酸钠调节反应液的pH＝7.0，将反应液取出，在60℃减压浓缩至约10％的体积。浓缩液冷却至3℃，保温4小时，析晶。抽滤，将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼(浆洗1)；
(3)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼(浆洗2)；
(4)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼(浆洗3)；
(5)最后再将滤饼用300ml纯化水打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到白色至淡黄色固体，60℃减压干燥4小时，得到约50g干燥的恩替8产物。
本发明的改进点：乙酸乙酯用量由8.5L减少到0.9L，并且生产周期缩短(由乙酸乙酯减压蒸馏变为打浆抽滤)。
所述浆洗过程的环境温度是室温。
所述抽滤是通过传统通用的普通抽滤装置实现。
恩替卡韦中间体7分子式如下：
C53H49N5O4 819.99
恩替卡韦中间体8分子式如下：
C26H27N5O3 457.52
可见，本发明的处理方法下，乙酸乙酯用量由8.5L减少到1.2L，并且减少乙酸乙酯蒸馏时间；减少成本，减少废液排放，减少合成时间周期，节能降耗。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种恩替卡韦中间体的处理方法，其特征在于步骤如下：
（1）将恩替7溶解到的THF-甲醇（1:1）中，溶清后加入2mol/L的盐酸溶液，升温60~80℃搅拌反应，反应12小时后监测反应进程，停止反应；
（2）搅拌将反应液冷却至室温，用饱和碳酸钠调节反应液的pH=6.0~8.0，将反应液取出，在50~80℃减压浓缩至约10%的体积；浓缩液冷却至0~5℃，保温4小时，析晶、抽滤，将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼（浆洗1）；
（3）再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼（浆洗2）；
（4）再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到滤饼（浆洗3）；
（5）最后再将滤饼用300ml纯化水打浆，搅拌10分钟后抽滤，得到白色至淡黄色固体，60±2℃减压干燥4小时，得到干燥的恩替8产物。
2.权利要求1所述的恩替卡韦中间体的处理方法，其特征在于：
恩替卡韦中间体7分子式如下：
C53H49N5O4 819.99
../../../../Program%20Files/Tencent/QQ/Users/24448686/Image/Q7J1~VILNIXPL%5b%5b9D%7dU%60@~0.jpg。
3.权利要求1所述的恩替卡韦中间体的处理方法，其特征在于：
恩替卡韦中间体8分子式如下：
C26H27N5O3 457.52
。
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