CZ294311B6 - Způsob redukce prochirálního ketonu - Google Patents
Způsob redukce prochirálního ketonu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294311B6 CZ294311B6 CZ19993445A CZ344599A CZ294311B6 CZ 294311 B6 CZ294311 B6 CZ 294311B6 CZ 19993445 A CZ19993445 A CZ 19993445A CZ 344599 A CZ344599 A CZ 344599A CZ 294311 B6 CZ294311 B6 CZ 294311B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- diisopinocampheylchloroborane
- pinene
- hydrogen
- formula
- Prior art date
Links
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 title abstract 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N (-)-α-pinene Chemical compound CC1=CC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N rac-alpha-Pinene Natural products CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N alpha-pinene Natural products CC1=CCC23C1CC2C3(C)C MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- -1 7-chloroquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- GRWFGVWFFZKLTI-RKDXNWHRSA-N (+)-α-pinene Chemical group CC1=CC[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 GRWFGVWFFZKLTI-RKDXNWHRSA-N 0.000 claims description 4
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane of uncertain configuration Natural products CC1CCC2C(C)(C)C1C2 XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229930006718 (+)-alpha-pinene Natural products 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPQAQJSAYDDROO-VMAIWCPRSA-N bis[(1r,3r,4s,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]boron Chemical compound C([C@H]([C@@H]1C)[B][C@@H]2C[C@@H]3C[C@@H](C3(C)C)[C@H]2C)[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 MPQAQJSAYDDROO-VMAIWCPRSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- UOALEFQKAOQICC-UHFFFAOYSA-N chloroborane Chemical compound ClB UOALEFQKAOQICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N dimethyl monosulfide Natural products CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQYYUWHWGCJWTN-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyoxolane Chemical compound CCOC1CCCO1 JQYYUWHWGCJWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INCCMBMMWVKEGJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1CCOCO1 INCCMBMMWVKEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N Diisoamyl ether Chemical class CC(C)CCOCCC(C)C AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Lock And Its Accessories (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Redukce prochirálních ketonů na odpovídající alkoholy s vysokou optickou čistotou použitím diizopinokamfeylchlorboranu, vyrobeného in situ reakcí borohydridu sodného a chloridu boritého s .alfa.-pinenem, bez další izolace.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká redukce prochirálních ketonů použitím diizopinokamfeylchlorboranu připraveného in šitu.
Dosavadní stav techniky
Diizopinokamfeylchlorboran je dobře známé chirální redukční činidlo a bylo popsáno několik způsobů jeho přípravy. V jedné z dřívějších metod (Brown, H. C. a Jadhav, P. K., J. Am. Chem. Soc.. 1983, 105, 2092-2093) byl diizopinokamfeylchlorboran připravován reakcí etherátu monochlorboranu a α-pinenem v diethyletheru. Monochlorboranetherát byl naopak připravován z borohydridu lithného a chloridu boritého (Brown, H. C. a Ravindran N., J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 2112-3). V patentu US 5 043 479 se uvádí, že výše uvedený způsob poskytl směs produktů, která měla pro dosažení asymetrické redukce ketonů ve vysokém enantiomemím přebytku neuspokojivé vlastnosti.
US 5 043 479 dále uváděl nový způsob pro přípravu diizopinokamfeylchlorboranu. Při použití tohoto způsobu musí být meziprodukt diizopinokamfeylboran nejprve připraven a izolován krystalizací. Tento meziprodukt je vysoce citlivý na kyslík i vodu, což komplikuje jeho izolaci. Enantiomerní čistota diizopinokamfeylchlorboranu byla zvýšena po krystalizaci na > 99 %, přičemž se vycházelo z α-pinenu s optickou čistotou přibližně 90 %. Zvýšení enantiomerické čistoty diizopinokamfeylchlorboranu krystalizaci bylo pokládáno za kritické pro dosažení maximální enantiomemí selektivity při redukci ketonů na alkoholy. Reference viz Brow, EL C. a další, J. Org. Chem.. 1987, 52, 5406; Brown, H. C. a další, J. Org. Chem.. 1986, 51, 3394; Srebnik. M. a další, J. Org. Chem., 1988, 53, 2916 a Brown, H. C. a další, J. Am. Chem. Soc.. 1988, 1539.
V US 5 292 946 se uvádí, že diizopinokamfeylchlorboran připravený in šitu bez izolace nebo čištění konečných produktů nebo meziproduktu diizopinokamfeylboranu, se chová stejným způsobem jako izolované reagencie. Způsoby v US 5 043 479 a US 5 292 946 vyžadují oba použití korozivního chlorovodíku a nejsou proto průmyslové použití nej výhodnější.
V dalším způsobu (King, A. O. a další, J. Org. Chem., 1993, 58, 3731-5) byl diizopinokamfeylchlorboran připraven z komplexu monochlorboran-dimethylsulfid a α-pinenu. Zdroj boru v tomto způsobu obsahuje zapáchající sloučeninu dimethylsulfid, která je ve větších množstvích nežádoucí.
Ekonomickou, pohodlnou a účinnou metodu pro přípravu diizopinokamfeylchlorboranového produktu poskytuje přihláška patentu 286 602, ze kterého byla předkládaná přihláška vynálezu vyloučena; předmětem předkládaného vynálezu je potom použití diizopinokamfeylchlorboranu připraveného uvedeným způsobem pro redukci prochirálního ketonu za poskytnutí hydroxysloučenin s vysokou optickou čistotou.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je způsob redukce prochirálního ketonu vzcrce Π
-1 CZ 294311 B6 (Π),
za vzniku opticky aktivního alkoholu vzorce ΠΊ
s vysokou optickou čistotou, kde v uvedených vzorcích
A je-CH=CH-S-nebo-CH=CH-CH=CH-;
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo halogenu;
R3 je CO2R6, COR6 nebo C(R7)2-O-R8;
R6 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
R7 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a
R8 je atom vodíku nebo ochranná skupina hydroxylu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Způsob redukce zahrnuje:
a) uvedení borohydridu sodného a chloridu boritého do styku s α-pinenem s optickou čistotou přibližně 70 % nebo vyšší v inertním organickém rozpouštědle za poskytnutí směsi s obsahem diizopinokamfeylchlorboranu;
b) reakci prochirálního ketonu se směsí, získanou v bodě a) za poskytnutí odpovídajícího opticky 30 aktivního alkoholu s vysokou optickou čistotou.
Ve výhodném provedení je uvedeným α-pinenem (1J?)(+) a-pinen, uvedený diizopinokamfeylchlorboran má vzorec I:
(I), uvedený keton má vzorec Π:
-2CZ 294311 B6 (II),
a uvedený alkohol má vzorec ΠΙ:
kde
A je-CH=CH-S-nebo-CH=CH-CH=CH-;
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo halogenu;
R3 je CO2R6, COR6 nebo C(R7)2-O-R8;
R6 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
R7 je alkyl s 1 až ó atomy uhlíku a
R8 je atom vodíku nebo ochranná skupina hydroxylu s 1 až 6 atomy uhlíku uvedeným rozpouštědlem je polyoxygenovaný ether.
Ve výhodnějším provedení představují R1, R2 a bicyklický heterocykl, ke kterému jsou společně připojeny, skupinu 7-chlorochinolinylovou.
Termín směs obsahující diizopinokamfeylchlorboran zde má označovat, že jmenovaný reakční produkt diizopinokamfeylchlorboran není jakýmkoliv způsobem nebo v jakékoliv míře izolován od materiálů, jako je rozpouštědlo, nezreagované chemikálie nebo možné vedlejší produkty, které mohou být v reakční nádobě přítomny. Zkratka ee znamená enantiomemí přebytek. Termín vysoká optická čistota znamená poměr alespoň 95 : 5 enantiomemího páru ve prospěch požadovaného enantiomeru.
α-pinen, používaný v předkládaném způsobu, může být (12?)-(+)- nebo (lS)-(-)-a-pinen, ve kterém může být enantiomemí přebytek pouze přibližně 70 %. Dokonce α-pinen s optickou čistotou přibližně 70 % tedy běžně poskytuje konečný alkohol s optickou čistotou přibližně 94 %. Při mírném snížení optické čistoty konečného alkoholu lze použít rovněž α-pinen s optickou čistotou nižší než 70 %. Ve výhodném provedení se používá (17?)-(+)-a-pinen s enantiomemím přebytkem 70 % nebo vyšším.
V předkládaném způsobu může být použito jakékoliv organické rozpouštědlo, které výrazně neinterferuje s požadovanou reakcí. Výhodnými rozpouštědly jsou polyoxygenované ethery. Příklady pólyoxygenováných etherů zahrnují, ale nejsou omezeny na 1,2-dimethoxyethan, diglym, triglym, apod. Výhodnými polyoxygenovaným rozpouštědlem je 1,2-dimethoxyethan.
Reakce může být prováděna při teplotě od přibližně -40 °C do přibližně 60 °C. Teplota reakční směsi je s výhodou udržována na přibližně 0 °C nebo nižší, dokud je k ostatním reaktantům přidáván chlorid boritý; poté může být teplota zvýšena až na přibližně 40 °C. Reakce je ponechána probíhat až do ukončení, které může nastat od přibližně 15 minut do přibližně 2 hodin; typicky je reakce v podstatě u konce v průběhu 30 minut. Postup reakce může být monitorován v oboru známými metodami; například spotřeba α-pinenu může být monitorována HPLC nebo určením poměru izopinokamfeolu (získaného oxidací diizopinokamfeylchlorboranu peroxidem vodíku) k α-pinenu s použitím plynové chromatografíe.
Reakce se s výhodou provádí v inertní atmosféře, například pod dusíkem.
Molámí poměr borohydridu sodného ke chloridu boritému je s výhodou přibližně 1 : 1,1. Molární poměr α-pinenu k borohydridu sodného a k chloridu boritému je alespoň 4 : 1 : 1,1.
Směs obsahující diizopinokamfeylchlorboran vytvořená ve výše uvedeném kroku a) může být použita bez dalšího čištění pro chirální redukci prochirálních ketonů podle kroku b), která se s výhodou provádí v etherickém rozpouštědle. Pro účely jeho specifikace jsou etherickými rozpouštědly ethery, jako diethylether, di-n-butylether a diizopentylethery, anizol, cyklické ethery jako jsou tetrahydropyran, 4-methyl-l,3-dioxan, dihydropyran, tetrahydrofuran, furan, 2methyltetrahydrofuran a 2-ethoxytetrahydrofuran, nej výhodněji tetrahydrofuran, přičemž tento seznam nemá být považován za omezující.
Reakce může být prováděna při -25 °C až 25 °C, s výhodou při přibližně -20 °C až přibližně 0 °C. Reakce se ponechá probíhat v podstatě do úplného ukončení po dobu 1 až 100 hodin; při použití prochirálního ketonu a diizopinokamfeylchlorboranu podle výhodného provedení se uskuteční přeměna opticky aktivního alkoholu typicky z 90 % v průběhu tří hodin a přibližně 20 °C; další přeměna může být urychlena ohřátím reakční směsi až na přibližně 0 °C. Reakce se s výhodou provádí při normálním tlaku a pod inertní atmosférou, například pod dusíkem. Po zpracování může být požadovaný opticky aktivní alkohol izolován běžnými způsoby, například krystalizaci, za poskytnutí požadovaného optického izomerů až v 99 % enantiomemím přebytku.
Diizopinokamfeylchlorboran je cenným činidlem pro redukci prochirálních ketonů na odpovídající chirální hydroxysloučeniny. Pro ilustraci jednoho z výhodných použití chirálních hydroxysloučenin jsou uvedeny sloučeniny vzorce III. Sloučeniny vzorce III jsou meziprodukty při přípravě antagonistů leukotrienu vzorce IV:
(IV),
-4CZ 294311 B6 kde A je jak je definováno výše; Ra a Rb jsou mimo jiné atom vodíku nebo halogenu; a Rc může být CO2Rd, CORd nebo C(Re)2-OH; Rd může znamenat atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a Re může být alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; a ALK znamená například cyklopropy 1-1,1(bis)methylen, izopropyl apod. Sloučeniny vzorce IV jsou použitelné jako antiastmatické, antialergické, protizánětlivé a cytoprotektivní léčebné prostředky. Příprava těchto antagonistů leukotrienu s použitím chirálních hydroxysloučenin vzorce ΙΠ se popisuje v patentu US 5 270 324 a publikované přihlášce EP 604 114, stejně jako WO 95/18 107. Výše uvedený US patent, EP přihláška a WO přihláška rovněž popisují přípravu prekurzorových prochirálních ketonů vzorce H.
Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci předkládaného vynálezu a nemají v žádném ohledu omezovat rozsah vynálezu, který je výhradně definován uvedenými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava diizopinokamfeylchlorboranu in šitu
Do kulové baňky o obsahu 250 ml se vloží NaBHi (1,89 g, 50,0 mmol) a atmosféra se nahradí dusíkem. Přidá se dimethoxyethan (30 ml) a (+)a-pinen (85 % ee, 31,8 ml, 200 mmol) a směs se ochladí na -20 °C. Přidá se roztok BC13 (55 ml, 1,0 M v heptanu, 55,0 mmol) takovou rychlostí, že teplota reakční směsi nepřekročí 0 °C (15 min). Směs je ponechána v klidu při 0 °C po dobu 15 minut, při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a při 40 °C po dobu 1 hodiny, čímž vznikne chirální redukcí prostředek diizopinokamfeylchlorboran.
Příklad 2
Redukce methyl-2-(3-(3-(2-(7-chIoro-2-chinolyl)ethenyl)fenyl)-3-oxopropyl)benzoátu na methyl-2-(3-(3-(2-(7-chloro-2-chinolyl)ethenyl)-fenyl)-3(iS)-hydroxypropyl)benzoát
V oddělené baňce je pod dusíkem připravena kaše methyl-2-(3-(3-(2-(7-chloro-2-chinolyl)ethenyl)fenyl-3-oxopropyl)benzoátu (dále nazýván ketoester, 25,77 g, 97,3 % hmotnostních, 55 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml) a poté ochlazena na -20 °C. Ochlazená kaše chirálního redukujícího činidla z příkladu 1 (při teplotě -20 °C) se přidá ke ketoesteru a směs se ponechá 4 hodiny při -20 a potom 1 hodinu při 0 °C.
Reakce se ukončí benzaldehydem (15 ml) a směs se zahřívá na 40 °C a ponechá v klidu 1,5 hod. Po ochlazení na 20 °C se směs pomalu nalije do mírně míchaného vodného K2CO3 (30 % hmotnostních, 100 ml). Míchá se tak dlouho, dokud se pevná látka nerozpustí. Organická vrstva se oddělí, zfiltruje a potom koncentruje na 1/3 původního objemu (67,7 - 77,9 kPa; teplota lázně 40-50 °C). Pro vyvolání krystalizace se přidá 120 ml heptanu a potom 3 ml vody. Pro ukončení krystalizace se potom přidá další heptan (120 ml) a směs se nechá stát při pokojové teplotě 4 hodiny. Po filtraci se filtrační koláč promyje směsí THF/heptan (1/5, dokud filtrát není téměř bezbarvý, 120 ml) a suší se ve vakuové peci při 40 °C; vznikne 25,3 g v názvu uvedeného monohydrátu (Xj-hydroxyesteru jako žluté pevné látky (výtěžek 94,7 %, opraveno na čistotu 98 % hmotnostních). Enantiomemí přebytek je > 99,0 %.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY za vzniku opticky aktivního alkoholu vzorce ΙΠ s vysokou optickou čistotou, kde v uvedených vzorcíchA je =CH=CH=S=- nebo -4CH=£H---CH_=CH--;R1 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo halogenu;R3 je CO2R6, COR6 nebo C(R7)2-O-R8;R6 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;R7 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku aR8 je atom vodíku nebo ochranná skupina hydroxylu s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že zahrnuje:a) uvedení borohydridu sodného a chloridu boritého do styku s α-pinenem s optickou čistotou 70 % nebo vyšší v inertním organickém rozpouštědle za poskytnutí směsi, obsahující diizopinokamfeylchlorboran;b) reakci prochirálního ketonu se směsí, získanou v bodu a) za poskytnutí odpovídajícího opticky aktivního alkoholu s vysokou optickou čistotou.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným α-pinenem je (1 R)(+) a-pinen a uvedený diizopinokamfeylchlorboran má vzorec I:-6CZ 294311 B6 uvedený keton má vzorec Π:(ID:a uvedený alkohol má vzorec ΙΠ:(III), kde ve výše uvedených vzorcíchA je-CH=CH-S-nebo-CH-CH-CH=CH~;R1 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo halogenu;R3 je CO2R6, COR6 nebo C(R7)2-O-R8;R6 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;R7 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku aR8 je atom vodíku nebo ochranná skupina hydroxylu s 1 až 6 atomy uhlíku a uvedeným rozpouštědlem je polyoxygenovaný ether.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že skupiny R1, R2 a bicyklický heterocykl, ke kterému jsou společně připojeny, představují skupinu 7-chlorchinolylovou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/289,077 US5545758A (en) | 1994-08-11 | 1994-08-11 | Process for the preparation of diisopinocampheylchloroborane |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ294311B6 true CZ294311B6 (cs) | 2004-11-10 |
Family
ID=23109960
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993445A CZ294311B6 (cs) | 1994-08-11 | 1995-08-07 | Způsob redukce prochirálního ketonu |
| CZ1997387A CZ286602B6 (cs) | 1994-08-11 | 1995-08-07 | Způsob výroby diisopinokamfeylchlorboranu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1997387A CZ286602B6 (cs) | 1994-08-11 | 1995-08-07 | Způsob výroby diisopinokamfeylchlorboranu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5545758A (cs) |
| EP (1) | EP0775146B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10504307A (cs) |
| KR (1) | KR100355916B1 (cs) |
| CN (2) | CN1051087C (cs) |
| AT (1) | ATE219087T1 (cs) |
| AU (1) | AU693588B2 (cs) |
| BR (1) | BR9508578A (cs) |
| CA (1) | CA2195776C (cs) |
| CZ (2) | CZ294311B6 (cs) |
| DE (1) | DE69527070T2 (cs) |
| DK (1) | DK0775146T3 (cs) |
| ES (1) | ES2176335T3 (cs) |
| FI (1) | FI120347B (cs) |
| HU (1) | HU215183B (cs) |
| MX (1) | MX9701087A (cs) |
| NZ (1) | NZ291101A (cs) |
| PT (1) | PT775146E (cs) |
| RO (1) | RO115882B1 (cs) |
| RU (1) | RU2150472C1 (cs) |
| SI (1) | SI0775146T1 (cs) |
| UA (1) | UA46741C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996005206A1 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003008368A1 (en) * | 2001-07-17 | 2003-01-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Process and intermediates to prepare latanoprost |
| WO2006021974A1 (en) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Morepen Laboratories Limited | A process for synthesizing diol (viii)-an intermediate of montelukast sodium |
| US20060223999A1 (en) * | 2006-05-10 | 2006-10-05 | Chemagis Ltd. | Process for preparing montelukast and precursors thereof |
| CN101225089B (zh) * | 2007-01-17 | 2011-06-15 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | 制备二异松蒎基氯甲硼烷的方法 |
| JP2010539948A (ja) | 2007-09-28 | 2010-12-24 | コデクシス， インコーポレイテッド | ケトレダクターゼポリペプチドおよびその使用 |
| US20100055052A1 (en) * | 2008-08-26 | 2010-03-04 | James Albert Berta | Processing System for Oral Care Compositions |
| CN101525344B (zh) * | 2009-04-09 | 2011-10-05 | 霸州市路德精细化工有限公司 | 异松蒎基硼烷氯化物的制备方法 |
| CN103030658B (zh) * | 2012-06-29 | 2015-08-19 | 山东威智医药工业有限公司 | 二异松蒎基氯甲硼烷的工业化生产方法 |
| CN103601708B (zh) * | 2013-12-11 | 2015-06-17 | 武汉武药科技有限公司 | 一种前列素药物杂质的制备方法 |
| CN119735851B (zh) * | 2025-03-06 | 2025-06-17 | 慈溪埃弗龙密封件有限公司 | 一种高弹性恢复率的多孔密封垫片及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5043479A (en) * | 1986-08-29 | 1991-08-27 | Aldrich Chemical Company, Inc. | Chemically and optically pure diisopinocampheylhaloboranes |
| FR2637602B1 (fr) * | 1988-10-06 | 1990-12-14 | Rhone Poulenc Chimie | Procede de synthese de polymeres a base de bore et d'azote precurseurs de nitrure de bore et produits susceptibles d'etre ainsi obtenus |
| CA2050820A1 (en) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | Pamela M. Simpson | In-situ preparation of diisopinocamphenyl chloroborane |
| US5220072A (en) * | 1991-07-15 | 1993-06-15 | Aldrich Chemical Co., Inc. | Process of synthesizing chemically and optically pure B-halodiiso-2-ethylapopinocampheylboranes |
| US5159116A (en) * | 1991-07-15 | 1992-10-27 | Aldrich Chemical Company, Inc. | Chemically and optically pure B-halodiiso-2-ethylapopinocampheylboranes |
| US5270324A (en) * | 1992-04-10 | 1993-12-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| US5220077A (en) * | 1992-08-19 | 1993-06-15 | Vista Chemical Company | Alkoxylation process |
-
1994
- 1994-08-11 US US08/289,077 patent/US5545758A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-08-07 AU AU32135/95A patent/AU693588B2/en not_active Ceased
- 1995-08-07 JP JP8507416A patent/JPH10504307A/ja not_active Ceased
- 1995-08-07 UA UA97031025A patent/UA46741C2/uk unknown
- 1995-08-07 CN CN95195485A patent/CN1051087C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-07 SI SI9530597T patent/SI0775146T1/xx unknown
- 1995-08-07 CA CA002195776A patent/CA2195776C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-07 BR BR9508578A patent/BR9508578A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 DE DE69527070T patent/DE69527070T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-07 DK DK95928320T patent/DK0775146T3/da active
- 1995-08-07 AT AT95928320T patent/ATE219087T1/de active
- 1995-08-07 EP EP95928320A patent/EP0775146B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-07 MX MX9701087A patent/MX9701087A/es unknown
- 1995-08-07 PT PT95928320T patent/PT775146E/pt unknown
- 1995-08-07 RU RU97103951/04A patent/RU2150472C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 KR KR1019970700854A patent/KR100355916B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-07 NZ NZ291101A patent/NZ291101A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 HU HU9701953A patent/HU215183B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 RO RO97-00268A patent/RO115882B1/ro unknown
- 1995-08-07 CZ CZ19993445A patent/CZ294311B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 ES ES95928320T patent/ES2176335T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-07 CZ CZ1997387A patent/CZ286602B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 WO PCT/US1995/009921 patent/WO1996005206A1/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-01-16 US US08/586,037 patent/US5693816A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-10 FI FI970564A patent/FI120347B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-28 CN CN99108855A patent/CN1122039C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5290941A (en) | Facile condensation of methylbenzoxazoles with aromatic aldehydes | |
| TWI434837B (zh) | 魯比前列酮（ｌｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ）之製備方法 | |
| CZ294311B6 (cs) | Způsob redukce prochirálního ketonu | |
| EP0925292B1 (en) | Processes and intermediates for preparing substituted chromanol derivatives | |
| KR100712003B1 (ko) | 펜세린 및 그 유사체의 제조방법 | |
| TWI880924B (zh) | 製備(6r,10s)-10-{4-[5-氯-2-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1(6h)-嘧啶基}-1-(二氟甲基)-6-甲基-1,4,7,8,9,10-六氫-11,15-(亞甲橋基)吡唑并[4,3-b][1,7]二氮雜環十四炔-5(6h)-酮之新穎合成選項 | |
| EP0826652B1 (en) | Process for preparing asymmetric compound by using metal complex | |
| JP7109029B2 (ja) | Ｐｇｅ１コアブロック誘導体およびその製造方法 | |
| US6060508A (en) | Benzylamine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| JP5448572B2 (ja) | アセチル化合物、該アセチル化合物の製造方法、および該アセチル化合物を使用したナフトール化合物の製造方法 | |
| EP0452843A2 (en) | Process for preparing prostaglandin analogs using organozirconium compounds | |
| WO2013018053A1 (en) | Process for the preparation of epoxides as intermediates for the synthesis of nebivolol | |
| EP1718591A1 (en) | A process for the preparation of optically active cyclohexenones | |
| EP0983236B1 (en) | Process for the preparation of an oxirane, aziridine or cyclopropane | |
| US7319155B2 (en) | 7,7-disubstituted (5H,9H)-6,8-dioxabenzocycloheptene compounds useful in the synthesis of non-steroidal analogues of vitamin D | |
| WO2005061436A1 (en) | Process for prearing n-acetylcolchinol & intermediates used in such processes | |
| EP0708764A1 (en) | Enanthioselective preparation of thiazole derivatives | |
| MXPA01010768A (en) | Processes and intermediates for preparing substituted chromanol derivatives | |
| JPH08245671A (ja) | 光学活性１，１’−ビス（１−ヒドロキシアルキル）メタロセンの製造方法 | |
| CZ86799A3 (cs) | Způsob výroby substituovaných derivátů chromanolu a meziprodukty pro tyto způsoby |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120807 |