CN102264739B - 中间体和应用所述中间体制备恩替卡韦的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及高产率且低成本的制备抗病毒剂恩替卡韦([1-S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮)的新方法和其中使用的新的中间体。

Description

中间体和应用所述中间体制备恩替卡韦的方法
技术领域
本发明涉及用于制备抗病毒剂恩替卡韦的新方法和其中使用的中间体。 
背景技术
恩替卡韦，[1-S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，目前用于治疗乙肝病毒感染，其结构包含分别在1S-、2-、3R-和4S-位被嘌呤、外亚甲基(exomethylene)、羟甲基和羟基取代的环戊烷环。目前已进行了多项研究，以开发制备恩替卡韦的方法。 
例如，美国专利No.5,206,244的和WO 98/09964公开了反应流程图1中所示的制备恩替卡韦的方法： 
反应流程图1
然而，上述方法存在的困难在于：i)环戊二烯单体必须维持在低于-30℃的条件下才能阻止其转变成为双环戊二烯；ii)反应后残余的钠和反应对潮湿的敏感性导致出现问题；iii)获得式a)中间体的过程必须在低于-70℃的极低温度下进行，以避免异构体的生成；iv)当(-)-Ipc2BH(二异松蒎烯基硼烷(diisopinocampheylborane))被用于硼氢化反应时，需要采用倾析法；v)式a)中间体的处理过程不能平顺地进行；和，vi)纯化恩替卡韦时，需要通过用CHP-20P树脂进行的柱层析来分离。 
WO 2004/52310和美国专利公开No.2005/0272932公开了用式(66)中间体制备恩替卡韦的方法，如反应流程图2所示进行制备： 
反应流程图2
上述制备式(66)中间体的方法必须在-70℃或更低的极低温度下进行，并且在光学拆分步骤中，所期望产品的产率低于50％。 
发明概述 
因此，本发明的一个目的是提供用于制备恩替卡韦的新颖且产率高的方法，以及其中使用的新中间体。 
依据本发明的一个方面，提供制备式(1)的恩替卡韦的方法，包括如下步骤： 
(a)对式(2)的α-羟基酮化合物进行烯化作用(olefination)，获得式(3)的外亚甲基化合物； 
(b)使式(3)的外亚甲基化合物与嘌呤衍生物发生Mitsunobu反应，获得式(4)的核苷化合物； 
(c)除去式(4)核苷化合物的保护基，获得式(5)的化合物；和 
(d)水解式(5)的化合物： 
其中 
R1和R2各自独立地为H或羟基保护基，或者R1与R2融合在一起形成环状羟基保护基； 
R3选自H、烷基硅烷基(alkylsilyl)和烯丙基硅烷基(auylsilyl)；且X选自氯、碘和苄氧基。 
上述方法中用作起始原料的式(2)化合物通过包括如下步骤的方法来制备：在碱存在下，将式(6)的酮化合物与磺酸酯衍生物反应，以获得式(7)的硅烷基烯醇醚，并用过氧化物处理所述式(7)的硅烷基烯醇醚。 
其中R1到R3与上述定义的相同。 
用于制备式(2)化合物的式(6)化合物通过包括如下步骤的方法来制备： 
在(R)-甲基-CBS(Corey-Bakshi-Shibata)催化剂存在下，使式(8)的环戊烯酮化合物与硼烷二甲硫醚进行手性还原反应，获得式(9)的手性环戊烯醇化合物； 
在碱存在下，使式(9)的手性环戊烯醇化合物与硅烷衍生物反应，或者除去式(9)手性环戊烯醇化合物的保护基而后用羰基或醇衍生物处理，获得式(10)的环戊烯化合物； 
使式(10)的环戊烯化合物与硼烷衍生物反应，获得式(11)的环戊醇化合物；和 
通过用1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮(1，1，1-triacetoxy-1，1-dihydro-1，2-benziodoxol-3(1H)-one)处理式(11)的环戊醇化合物来进行氧化反应： 
其中R1到R3与上述定义的相同。 
本发明还提供了作为中间体用于制备式(1)恩替卡韦的式(2)α-羟基酮化合物和式(6)酮化合物： 
其中R1到R3与上述定义的相同。 
本发明方法使得用新的中间体以高产率和低成本便利地制备抗病毒剂恩替卡韦成为可能。 
发明详述 
本发明制备恩替卡韦之方法的特征是合成式(6)手性酮化合物和使用所产生的式(2)α羟基酮化合物作为中间体的步骤。 
术语“羟基保护基”是指，例如三苯甲基、苄基、甲氧基苄基、对硝基苄基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基(例如，烷氧基苯甲酰基(如甲氧基苯甲酰基)和硝基苯甲酰基(如对硝基苯甲酰基))、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、2，3-二甲基丁基二甲基硅烷基(thexyldimethylsilyl)、烯丙基、甲氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基和四氢吡喃基；优选三苯甲基、苄基和叔丁基二甲基硅烷基；最优选三苯甲基。 
术语“环状羟基保护基”是指，例如，苯亚甲基、亚萘基、4-苯基苯亚甲基、环状缩醛、环状缩酮、环状碳酸酯、环状原酸酯和环状1，3-(1，1，3，3- 四异丙基)二硅氧烷二基(1，3-(1，1，3，3-tetraisopropyl)disiloxanediyl)；优选苯亚甲基、亚萘基、4-苯基苯亚甲基和环状缩酮；最优选亚萘基。 
本发明使用式(8)环戊烯酮化合物作为起始原料来制备式(1)恩替卡韦的方法示于反应流程图3，但不仅限于此： 
反应流程图3
其中R1到R3与上述定义的相同。 
下文对反应流程图3所示制备方法中的每一个步骤进行详细描述。 
<步骤1> 
在(R)-甲基-CBS催化剂存在下，通过用硼烷二甲硫醚(BMS；BH3·Me2S)处理式(8)的环戊烯酮化合物来制备式(9)的手性环戊烯醇化合物。用作起始原料的式(8)环戊烯酮化合物可通过本领域公知的常规方法之一来制备(参见Synthesis 2005，No.18，3035-3038页)。 
上文中使用的(R)-甲基-CBS催化剂的量优选为式(8)环戊烯酮化合物的0.1-0.2倍摩尔当量，硼烷二甲硫醚的量优选为式(8)环戊烯酮化合物的1-2倍摩尔当量。反应可在-10到10℃(优选-5到0℃)下在有机溶剂中进行30分钟到3小时，有机溶剂的例子包括二氯甲烷、四氢呋喃和二者的混合物。由上述方法制备的手性环戊烯醇化合物具有至少98.6％ee的纯度。 
<步骤2> 
在碱存在下，用硅烷衍生物处理步骤1中获得的式(9)的手性环戊烯醇化合物，获得式(10)环戊烯化合物。 
该反应中所用碱的例子有咪唑、4-甲基氨基吡啶、吡啶、三乙胺和它们的混合物，优选咪唑。上述使用的碱的量优选为式(9)化合物的1至2.5倍摩尔当量。 
硅烷衍生物的例子有叔丁基二苯基氯硅烷、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷和它们的混合物，硅烷衍生物的量优选为式(9)化合物的1-2倍摩尔当量。 
反应可在10-30℃(优选15-25℃)下在有机溶剂中进行1至3小时，有机溶剂的例子包括二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和它们的混合物。反应完成后，在-10到0℃下将反应混合物在溶剂(如己烷、乙酸乙酯和它们的混合物)中结晶出来，获得固体的式(10)环戊烯化合物。 
或者，当R1和R2融合在一起而形成例如亚萘基时，除去步骤1中获得的式(9)手性环戊烯醇化合物的保护基，获得相应的环戊烯二醇，并在酸催化剂存在下用羰基或醇衍生物处理，获得式(10)环戊烯化合物。 
酸催化剂的例子有对甲苯磺酸吡啶、对甲苯磺酸和它们的混合物，且酸催化剂的量优选为0.1-0.3倍摩尔当量。 
羰基衍生物的例子是萘甲醛、萘甲醛二甲基缩醛、苯甲醛、苯甲醛二甲基缩醛、4-苯基苯甲醛、4-苯基苯甲醛二甲基缩醛和它们的混合物，而醇衍生物的例子是二甲氧基丙烷。 
<步骤3> 
通过用硼烷衍生物处理步骤2中获得的式(10)环戊烯化合物，获得式(11)环戊醇化合物。 
与式(10)环戊烯化合物的反应中所用的硼烷衍生物的例子有(+)-Ipc2BH和(-)-Ipc2BH，硼烷衍生物的量优选为式(10)环戊烯化合物1-3倍摩尔当量。 
反应可在-10到30℃(优选10至25℃)下在有机溶剂中进行1-5小时，有机溶剂的例子包括二氯甲烷、四氢呋喃和它们的混合物。在通过上述方法制备的式(11)环戊醇化合物中，环戊醇∶非对映体的比例为10∶1到15∶1。 
<步骤4> 
通过用1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮处理步骤3中获得的式(11)环戊醇化合物来进行氧化反应，从而制备式(6)酮化合物。 
上述使用的1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮的量优选为式(5)环戊醇化合物的1-1.5倍摩尔当量。氧化反应可在0-25℃(优选15-25℃)下在有机溶剂中进行30分钟至2小时，有机溶剂的例子包括二氯甲烷、四氢呋喃和它们的混合物。 
<步骤5> 
在碱存在下，通过用磺酸酯衍生物处理步骤4中获得的式(6)酮化合物，获得式(7)硅烷基烯醇醚化合物。 
碱的例子包括胺，例如三乙胺，碱的量优选为式(6)酮化合物的1-4倍摩尔当量。 
磺酸酯衍生物的例子有叔丁基二甲基硅烷三氟甲磺酸酯、三甲基硅烷三氟甲磺酸酯、三乙基硅烷三氟甲磺酸酯和它们的混合物，磺酸酯衍生物的量优选为式(6)酮化合物的1-2倍摩尔当量。 
反应可在-10到10℃(优选0-5℃)下在有机溶剂中进行30分钟至2小时。有机溶剂的例子包括二氯甲烷、四氢呋喃和它们的混合物。 
<步骤6> 
通过在缓冲溶液中用过氧化物处理步骤5中获得的式(7)硅烷基烯 醇醚化合物，获得式(2)α-羟基酮化合物。 
过氧化物的例子包括间氯过氧苯甲酸(meta-chloroperoxybenzoic acid，MCPBA)、四氧化锇或它们的混合物，过氧化物的量优选为式(7)硅烷基烯醇醚化合物的1.5-2.3倍摩尔当量。 
缓冲溶液的例子有磷酸钠、磷酸氢二钠及其混合物的盐溶液，盐的量优选为式(7)硅烷基烯醇醚化合物的2-5倍摩尔当量。 
反应可在-30到-5℃(优选-25到-10℃)下在有机溶剂中进行2至5小时。有机溶剂的例子包括二氯甲烷、己烷、戊烷和它们的混合物。 
<步骤7> 
通过对步骤6中获得的式(2)α-羟基酮化合物进行烯化作用，制备式(3)外亚甲基化合物。 
通过使式(2)α-羟基酮化合物与Nysted试剂和TiCl4的混合物、Wittig试剂或Tebbe试剂反应来进行烯化作用。 
Nysted试剂和TiCl4的混合物优选为1∶1的摩尔比，反应可在-40到0℃(优选-40到-20℃)下进行1-5小时。反应混合物(例如用式(2)α-羟基酮化合物处理的Nysted试剂和TiCl4的混合物)的量优选为式(2)α-羟基酮化合物的1-2倍摩尔当量。 
<步骤8> 
使步骤7中获得的式(3)外亚甲基化合物与嘌呤衍生物进行Mitsunobu反应，获得式(4)核苷化合物。 
嘌呤衍生物的例子有式(12)的2-氨基-6-卤代嘌呤衍生物、6-O-苄基鸟嘌呤衍生物和它们的混合物。嘌呤衍生物的量优选为式(3)外亚甲基化合物的1-2倍摩尔当量。嘌呤衍生物可采用本领域公知的常规方法之一来制备，或作为商品获得。 
反应优选在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下在-20℃到0℃下进行1-8小时。三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的量各自优选为式(3)外亚甲基化合物的1-2倍摩尔当量。 
<步骤9> 
通过除去步骤8中获得的式(4)核苷化合物的保护基，制备式(5)化合物。 
通过采用本领域公知的常规方法之一进行去保护，具体地，优选用甲醇中相对于1倍摩尔当量式(4)核苷化合物而言为0.1-0.5倍摩尔当量的对甲苯磺酸(TsOH)来处理式(4)核苷化合物。该反应优选在20-25℃下进行2至5小时。 
之后，在四氢呋喃中，用1-3倍摩尔当量的氟化四丁铵(TBAF)处理反应混合物。该反应优选在20-25℃下进行2-5小时。 
<步骤10> 
通过水解步骤9中获得的式(5)化合物，制备式(1)恩替卡韦。 
利用本领域公知的常规方法之一来进行水解，具体地，在60至80℃下用式(5)化合物10-20倍摩尔当量的2N氢氧化钠处理3至5小时，并进一步地，优选用盐酸中和到pH6.3。 
本发明还提供了在恩替卡韦的制备中用作中间体的式(2)和(6)化合物。 
因此，本发明的方法使得用式(2)和(6)的新化合物作为中间体以高产率便利地制备恩替卡韦成为可能。 
下述的制备实施例和实施例更详细地说明了本发明的实施方案。然而，下述本发明的制备实施例和实施例仅仅是举例，而本发明并不仅限于此。 
实施例1：制备3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-三苯甲基氧甲基-环戊酮(式(6)化合物) 
(1-1)制备2-三苯甲基氧甲基-环-2-戊烯醇(式(9)化合物) 
将50ml的无水二氯甲烷加入到42.3ml的2M硼烷二甲硫醚溶液中，冷却到0℃。向其中加入4.23ml(R)-甲基-CBS催化剂，搅拌所得混合物1小时。将15g 2-三苯甲基氧甲基-环-2-戊酮溶于100ml无水二氯甲烷中制得溶液，在反应混合物被猝灭之前，在3小时的时间中，将该溶液滴加到反应混合物中。向反应混合物中滴加75ml水，分离所得有机层，用100ml水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得15g目标化合物(产率：99％，纯度：98.6％)。 
NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.70-7.23(m，15H)，5.87(d，1H)，4.78-4.75(q，1H)，3.92-3.77(q，2H)，2.52-2.48(m，1H)，2.30-2.23(m，2H)，2.12(d，1H)， 1.82-1.74(m，1H)。 
(1-2)制备叔丁基-二苯基-(2-三苯甲基氧甲基-环-2-戊烯基氧)-硅烷(式(10)化合物) 
将(1-1)中获得的2-三苯甲基氧甲基-环-2-戊烯醇(式(9)化合物)15g溶于150ml二氯甲烷中制得溶液，向其中依次加入7.2g咪唑和16.2mlTBDPSCl，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后将反应混合物用150ml水洗两次，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压条件下浓缩。将如此获得的残留物溶于己烷并在-10℃下结晶，获得24g白色固体的目标化合物(产率95％)。 
NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.50-7.17(m，25H)，6.05(s，1H)，4.72(t，1H)，3.90-3.85(dd，1H)，3.43-3.38(dd，1H)，2.50-2.30(m，1H)，2.20-2.05(m，1H)，1.95(m，1H)，1.73(m，1H)，0.91(s，9H)。 
(1-3)制备3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧)-2-三苯甲基氧甲基-环戊醇(式(11)化合物) 
将40g(+)-Ipc2BH溶于90ml无水四氢呋喃中并冷却到0℃。在1小时中向其中逐滴加入通过将(1-2)中获得的叔丁基-二苯基-(2-三苯甲基氧甲基-环-2-戊烯基)-硅烷(式(10)化合物)30g溶于90ml无水四氢呋喃而制得的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，将温度保持在0℃或更低，在5分钟的时间内向其中加入67ml 3N氢氧化钠水溶液。维持温度在12℃或更低，在40分钟的时间内向其中滴加67ml 30％过氧化氢溶液。在10℃或更低温度下搅拌反应混合物1小时，并向其中加入150ml 10％亚硫酸氢钠和150ml饱和碳酸氢钠的混合物，以除去过量的过氧化物。用300ml乙酸乙酯萃取反应混合物，分离所得有机层，用300ml碳酸氢钠溶液和300ml盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用HPLC分离如此获得的残余物，得到26g油状的目标化合物(产率：80％，环戊醇∶非对映体的比例＝10∶1)。 
NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.57-7.21(m，25H)，3.91-3.81(m，2H)，3.12(dd，1H)，2.74(br，1H)，2.68(t，1H)，2.34(m，1H)，1.77-1.72(m，3H)，1.53-1.48(m，1H)，1.01(s，9H)。 
(1-4)制备3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧)-2-三苯甲基氧甲基-环戊酮(式(6)化合物) 
将14.3g(23.3mmol)(1-3)中获得的3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧)-2- 三苯甲基氧甲基-环戊醇(式(11)化合物)溶于150ml二氯甲烷中制备溶液，向该溶液中加入11.9g(28mmol)的1，1，1-乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮(DMP)，在20℃下搅拌所得的混合物30分钟。将反应混合物用150ml水清洗两次，分离所得的有机层，用150ml饱和碳酸氢钠溶液和150ml盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用HPLC分离如此获得的残余物，得到11g目标化合物(产率：77.5％)。 
NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62-7.18(m，25H)，4.53(q，1H)，3.34(dd，1H)，3.02(dd，1H)，2.53(m，1H)，2.32(q，1H)，2.18(m，1H)，1.99-1.88(m，2H)，0.89(9H)。 
实施例2：制备3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧)-5-羟基-2-三苯甲基氧甲基-环戊酮(式(2)化合物) 
(2-1)制备叔丁基-二苯基-[3-(1，1，2，2-四甲基-丙氧基)-2-三苯甲基氧甲基-环-3-戊烯基氧]-硅烷(式(7)化合物) 
将5.4g(8.84mmol)实施例1中获得的3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧)-2-三苯甲基氧甲基-环戊酮(式(6)化合物)溶于54ml无水二氯甲烷中并冷却到0℃。依次向其中滴加4.9ml(35.4mmol)三乙胺和3ml(13.3mmol)TBSOTf，5℃下搅拌所得的混合物1小时。反应完成后，通过加入54ml 1N盐酸溶液使反应混合物猝灭。向其中滴加75ml水，分离所得的有机层，用54ml盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用HPLC分离如此获得的残余物，得到5g目标化合物(产率：78％)。 
NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64-6.90(m，25H)，4.61(s，1H)，4.36(d，1H)，2.99-2.87(m，2H)，2.59(br s，1H)，2.44(dd，1H)，2.15(d，1H)，1.04(s，9H)，0.88(s，9H)，0.17(s，3H)，0.11(s，3H)。 
(2-2)制备3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧)-5-羟基-2-三苯甲基氧甲基-环戊酮(式(2)化合物) 
将1g(1.38mmol)(2-1)中获得的叔丁基-二苯基-[3-(1，1，2，2-四甲基-丙氧基)-2-三苯甲基氧甲基-环-3-戊烯基氧]-硅烷(式(7)化合物)溶于25ml二氯甲烷中并冷却到-25℃。向其中依次加入0.98g(6.9mmol)磷酸氢二钠和0.71g(3.17mmol)77％间氯过氧苯甲酸(MCPBA)，-25℃下搅拌所得的混合物2.5小时。中间体形成后，-25℃下向其中加入1.23ml亚硫酸氢钠溶液、1.68g硫酸氢钠和2.46g硫酸氢镁，并搅拌所得的化合物。 将反应混合物加热到室温。反应完成后，用Cellite过滤反应混合物。用HPLC分离如此获得的残余物，得到0.6g目标化合物(产率：69.5％)。 
NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.96-7.17(m，25H)，4.56(q，1H)，3.99(q，1H)，3.56(dd，1H)，3.17(dd，1H)，2.46-2.39(m，2H)，0.93(s，9H)。 
实施例3：制备[1-S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(式(1)化合物) 
(3-1)制备4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧)-2-亚甲基-3-三苯甲基氧甲基-环戊醇(式(3)化合物) 
向反应器中依次滴加2.4ml(1.26mmol)20％Nysted试剂悬液和6.4ml四氢呋喃并冷却到0℃。向其中滴加0.14ml(1.26mmol)的TiCl4并搅拌所得的混合物。将反应混合物冷却到-40℃，向其中加入通过将0.527g(0.842mmol)实施例2中制备的3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧)-5-羟基-2-三苯甲基氧甲基-环戊酮(式(2)化合物)溶于2.4ml四氢呋喃中而制备的溶液。在室温下搅拌该反应混合物3.5小时。反应完成后，将反应混合物冷却到-20℃，通过加入25ml的1N盐酸进行猝灭，并用25ml二氯甲烷萃取以分离有机层。依次用20ml的4％碳酸氢钠溶液和20ml盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用HPLC分离如此获得的残余物，得到0.184g目标化合物(产率：50％)。 
1H NMR(CDCl3)：δ7.64-7.60(m，4H)，7.38-6.90(m，21H)，5.35(s，1H)，5.11(s，1H)，4.34(d，2H)，3.03(m，1H)，2.91-2.77(m，3H)，1.78(t，2H)，1.03(s，9H)。 
(3-2)制备9-[4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧)-2-亚甲基-3-三苯甲基氧甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺(式(4)化合物) 
将55mg(0.088mmol)(3-1)中获得的4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧)-2-亚甲基-3-三苯甲基氧甲基-环戊醇(式(3)化合物)、46mg(0.176mmol)三苯基膦和30mg(0.176mmol)2-氨基-6-氯嘌呤溶于2.7ml四氢呋喃中并冷却到-20℃。向其中加入28μl(0.176mmol)偶氮二甲酸二乙酯。反应完成后，将反应混合物加入到10ml二氯甲烷中，用2.7ml氢氧化钠水溶液清洗三次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用HPLC分离如此获得的残余物，得到45g目标化合物(产率：66.9％)。 
NMR(300MHz，二甲亚砜(DMSO)-d6)：δ7.82(s，1H)，7.61(d，4H)，7.49-7.34(m，6H)，7.26(s，15H)，6.69(br s，2H)，5.53(t，1H)，4.91(s，1H)， 4.57(s，1H)，4.40(s，1H)，3.16(t，1H)，3.06(t，1H)，2.83(s，1H)，2.11(d，2H)，1.03(s，9H)。 
(3-3)制备4-(2-氨基-6-氯嘌呤-9-基)-2-羟甲基-3-亚甲基-环戊醇(式(5)化合物) 
将0.131g(0.168mmol)(3-2)中获得的9-[4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧)-2-亚甲基-3-三苯甲基氧甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺(式(4)化合物)溶于2.6ml甲醇中并冷却到0℃。向其中加入16mg(0.084mmol)对甲苯磺酸，搅拌所得的混合物30分钟同时加热至室温。室温下加入16mg(0.084mmol)TsOH，搅拌所得的混合物4小时。反应完成后，向其中加入3ml水，用10ml二氯甲烷萃取反应混合物三次并分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用HPLC分离如此获得的残余物，得到73mg[3-(2-氨基-6-氯嘌呤-9-基)-5-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧)-2-亚甲基-环戊基]-甲醇(产率：81％)。 
NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.65(dd，4H)，7.45-7.35(m，6H)，5.50(t，1H)，5.21(d，3H)，4.84(s，1H)，4.52(d，2H)，3.72(d，1H)，3.45(td，1H)，2.72(s，1H)，2.59-2.49(m，1H)，2.25-2.18(m，1H)，1.09(s，9H)。 
之后，将1MTBAF的四氢呋喃溶液0.27ml(0.274mmol)滴加到通过室温下将73mg(0.137mmol)[3-(2-氨基-6-氯嘌呤-9-基)-5-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧)-2-亚甲基-环戊基]-甲醇溶于0.7ml四氢呋喃而制备的溶液中，并搅拌所得混合物1.5小时。反应完成后，浓缩反应混合物，并用HPLC分离如此获得的残余物，得到34mg目标化合物(产率：84％)。 
NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ8.15(s，1H)，5.62(t，1H)，5.28(t，1H)，4.82(t，1H)，4.46-4.42(m，1H)，3.85(dd，2H)，3.33-3.31(m，1H)，2.72(br s，1H)，2.53-2.45(m，1H)，2.30-2.27(m，1H)。 
(3-4)制备[1-S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(式(1)化合物) 
将34mg(0.115mmol)(3-3)中获得的4-(2-氨基-6-氯嘌呤-9-基)-2-羟甲基-3-亚甲基-环戊醇(式(5)化合物)加入到0.7ml 2N氢氧化钠水溶液中，并搅拌所得混合物。将这样获得的溶液加热到72℃并搅拌3.5小时。反应完成后，将所得混合物冷却到0℃，通过加入2N盐酸水溶液和1N盐酸水溶液将pH调节为6.3，浓缩获得24mg目标化合物(产率：70％，纯度99％)。 
NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.58(s，1H)，7.67(s，1H)，6.42(s，2H)，5.36(t，1H)，5.11(s，1H)，4.86(d，1H)，4.83(t，1H)，4.57(s，1H)，4.24(s，1H)，3.54(t，2H)，2.53(s，1H)，2.27-2.18(m，1H)，2.08-2.01(m，1H)。 
尽管通过上述具体实施例描述了本发明，但应该认识到，可对本发明进行多种修改和改变，它们也落入如所附加权利要求书限定的本发明范围之内。 

Claims (6)

1.制备式(1)的恩替卡韦的方法，包括以下步骤：
(a)使式(2)的α-羟基酮化合物发生烯化作用，获得式(3)的外亚甲基化合物；
(b)使式(3)的外亚甲基化合物与嘌呤衍生物发生Mitsunobu反应，获得式(4)的核苷化合物；
(c)除去式(4)核苷化合物的保护基，获得式(5)的化合物；和
(d)水解式(5)的化合物：
其中
R1和R2各自独立地为H或羟基保护基，前提是R1和R2不同时为H，或者R1与R2融合在一起形成环状羟基保护基；
R3选自H、烷基硅烷基和烯丙基硅烷基；和
X选自氯、碘和苄氧基，其中所述羟基保护基选自三苯甲基、苄基、甲氧基苄基、对硝基苄基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、2，3-二甲基丁基二甲基硅烷基、烯丙基、甲氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基和四氢吡喃基，所述环状羟基保护基选自苯亚甲基、亚萘基、4-苯基苯亚甲基、环状缩醛、环状缩酮、环状碳酸酯、环状原酸酯和环状1，3-(1，1，3，3-四异丙基)二硅氧烷二基。
2.权利要求1的方法，其中所述烯化作用是通过使式(2)α-羟基酮化合物与Nysted试剂和TiCl4的混合物、Wittig试剂或Tebbe试剂发生反应来进行的。
3.权利要求1的方法，其中所述嘌呤衍生物选自式(12)的2-氨基-6-卤代嘌呤衍生物、6-O-苄基鸟嘌呤衍生物和它们的混合物：
其中X选自氯、碘和苄氧基。
4.权利要求1的方法，其中所述式(2)的化合物通过包括以下步骤的方法来制备：在碱存在下使式(6)的酮化合物与磺酸酯衍生物反应，以获得式(7)的化合物，并用过氧化物处理式(7)的化合物：
其中R1到R3与权利要求1中描述的相同，
其中所述磺酸酯衍生物选自叔丁基二甲基硅烷三氟甲磺酸酯、三甲基硅烷三氟甲磺酸酯、三乙基硅烷三氟甲磺酸酯和它们的混合物。
5.权利要求4的方法，其中所述式(6)化合物通过包括以下步骤的方法来制备：
在(R)-甲基-CBS(Corey-Bakshi-Shibata)催化剂存在下，使式(8)的环戊烯酮化合物与硼烷二甲硫醚进行手性还原反应，获得式(9)的手性环戊烯醇化合物；
在碱存在下，使所得的式(9)手性环戊烯醇化合物与硅烷衍生物反应，而后用羰基或醇衍生物处理，获得式(10)的环戊烯化合物；
使所得的式(10)环戊烯化合物与硼烷衍生物反应，获得式(11)的环戊醇化合物；和
通过用1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮处理式(11)环戊醇化合物来进行氧化反应：
其中R1到R3与权利要求1中描述的相同，
其中所述硅烷衍生物选自叔丁基二苯基氯硅烷、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷和它们的混合物，
其中所述羰基衍生物选自萘甲醛、萘甲醛二甲基缩醛、苯甲醛、苯甲醛二甲基缩醛、4-苯基苯甲醛、4-苯基苯甲醛二甲基缩醛和它们的混合物，
其中所述醇衍生物选自二甲氧基丙烷，
其中所述硼烷衍生物选自(+)-Ipc2BH和(-)-Ipc2BH。
6.式(2)的α-羟基酮化合物：
其中R1和R2各自独立地为H或羟基保护基，前提是R1和R2不同时为H，或者R1与R2融合在一起形成环状羟基保护基；且
R3选自H、烷基硅烷基和烯丙基硅烷基，
其中所述羟基保护基选自三苯甲基、苄基、甲氧基苄基、对硝基苄基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、2，3-二甲基丁基二甲基硅烷基、烯丙基、甲氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基和四氢吡喃基，所述环状羟基保护基选自苯亚甲基、亚萘基、4-苯基苯亚甲基、环状缩醛、环状缩酮、环状碳酸酯、环状原酸酯和环状1，3-(1，1，3，3-四异丙基)二硅氧烷二基。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5788398B2 (ja) * 2009-10-12 2015-09-30 ハンミ・サイエンス・カンパニー・リミテッド エンテカビルの新規な製造方法及びこれに使用される中間体
US8481728B2 (en) 2010-02-16 2013-07-09 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing entecavir and its intermediates
CA2705953C (en) * 2010-05-31 2018-05-01 Alphora Research Inc. Carbanucleoside synthesis and intermediate compounds useful therein
CN102336754B (zh) * 2010-07-15 2017-04-12 浙江奥翔药业股份有限公司 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物
EP2474548A1 (en) 2010-12-23 2012-07-11 Esteve Química, S.A. Preparation process of an antiviral drug and intermediates thereof
EP2597096A1 (en) 2011-11-24 2013-05-29 Esteve Química, S.A. Process for preparing entecavir and intermediates thereof
WO2014175974A2 (en) 2013-03-13 2014-10-30 Elitech Holding B.V. Artificial nucleic acids
CN105451726B (zh) * 2013-06-25 2021-03-16 沃尔特和伊利莎豪医学研究所 治疗细胞内感染的方法
WO2015051900A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Pharmathen S.A. Process for the preparation of entecavir through novel intermediates
WO2015051903A1 (en) * 2013-10-08 2015-04-16 Pharmathen S.A. A novel process for the preparation of chiral cyclopentanone intermediates
CN103675185B (zh) * 2013-12-10 2015-10-07 上海景峰制药股份有限公司 一种用高效液相色谱法测定恩替卡韦片中全反式异构体的方法
KR101647061B1 (ko) 2014-04-02 2016-08-10 서강대학교산학협력단 무인자율주행 차량의 주행경로 생성방법 및 장치
CN105037363B (zh) * 2015-07-13 2016-08-24 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种恩替卡韦化合物的新合成方法
CN106554365B (zh) * 2016-11-12 2019-01-08 嘉兴敏实机械有限公司 一种恩替卡韦中间体的制备工艺及其应用
CN109232637B (zh) * 2018-10-29 2020-11-24 常州博海威医药科技股份有限公司 一种恩替卡韦中间体的制备方法
WO2020121123A2 (en) * 2018-12-12 2020-06-18 Janssen Biopharma, Inc. Cyclopentyl nucleoside analogs as anti-virals

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206244A (en) * 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
CN1747959A (zh) * 2002-12-11 2006-03-15 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备抗病毒药[1S－( 1α, 3α, 4β)]－2－氨基－1 , 9－二氢－9－[4－羟基－3－(羟甲基)－2－亚甲环戊基]－6 H－嘌呤－6－酮的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5340816A (en) 1990-10-18 1994-08-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl(methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
WO1998009964A1 (en) 1996-09-03 1998-03-12 Bristol-Myers Squibb Company IMPROVED PROCESS FOR PREPARING THE ANTIVIRAL AGENT [1S-(1α, 3α, 4β)]-2-AMINO-1,9-DIHYDRO-9-[4-HYDROXY-3-(HYDROXYMETHYL)-2-METHYLENECYCLOPENTYL]-6H-PURIN-6-ONE
ATE490788T1 (de) 2003-04-25 2010-12-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonate analoge
US7511139B2 (en) 2004-06-04 2009-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation
US20070060599A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Dimarco John D Crystalline forms of [1S-(1alpha, 3alpha, 4beta)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one
CN101210015B (zh) 2006-12-26 2010-09-22 上海国创医药有限公司 一种乙肝治疗药物恩替卡韦的制备方法
CN101245068A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途
CN101245067B (zh) 2007-02-14 2011-09-28 浙江金立源药业有限公司 一种恩替卡韦的制备方法及其中间体
CN101235034A (zh) 2008-02-28 2008-08-06 陆锦康 恩替卡韦的合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206244A (en) * 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
CN1747959A (zh) * 2002-12-11 2006-03-15 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备抗病毒药[1S－( 1α, 3α, 4β)]－2－氨基－1 , 9－二氢－9－[4－羟基－3－(羟甲基)－2－亚甲环戊基]－6 H－嘌呤－6－酮的方法

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