JP2012513988A

JP2012513988A - 新規な中間体及びそれを用いたエンテカビルの製造方法

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Publication number: JP2012513988A
Application number: JP2011543432A
Authority: JP
Inventors: リー、ジェホン; パーク、ジャ−スン; キム、ジン・ヘ; リー、ジ・ウン; パーク、チュル・ヒュン; チョイ、テ・ジン; パーク、ウン・ジュ; キム、チョル・キュン; リム、ウン・ジュン; チャン、ユン−キル; リー、グゥアン・スン
Original assignee: Hanmi Holdings Co Ltd
Current assignee: Hanmi Holdings Co Ltd
Priority date: 2008-12-26
Filing date: 2009-12-24
Publication date: 2012-06-21
Anticipated expiration: 2029-12-24
Also published as: EP2382217A2; WO2010074534A2; CA2747777C; US20110251387A1; WO2010074534A3; TW201028417A; MY158838A; EP2382217B1; HK1163083A1; CN102264739B; EP2382217A4; TWI383983B; AR074821A1; CN102264739A; JP5425933B2; CA2747777A1; US8569490B2; KR20100076640A; SG171963A1; KR101150254B1

Abstract

本発明は抗ウイルス剤であるエンテカビル、［１−Ｓ−（１α，３α，４β）］−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル］−６Ｈ−プリン−６−オンを高収率かつ低コストで製造する新規な製造方法及びそれに用いられる新規な中間体に関する。

Description

発明の説明

［技術分野］
本発明は抗ウイルス剤であるエンテカビルの新規な製造方法及びそれに用いられる有用な中間体に関する。

［背景技術］
エンテカビル、［１−Ｓ−（１α，３α，４β）］−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル］−６Ｈ−プリン−６−オンは、現在Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療に用いられており、その構造は１Ｓ、２、３Ｒ、及び４Ｓ位置にそれぞれプリン、エキソメチレン、ヒドロキシメチル、及びヒドロキシ置換基を有するシクロペンタンからなる。エンテカビルの製造方法を開発するための多くの研究が行われてきた。

例えば、米国特許第５，２０６，２４４号及び国際公開ＷＯ９８／０９９６４号は下記反応式１で表したようにエンテカビルを製造する方法を開示している：

しかし、前記方法は次のような問題があるが、１）ジシクロペンタジエンへの転換を防止するために、シクロペンタジエンモノマーを−３０℃以下の温度に保持させなければならず；２）反応後の残留ナトリウムだけでなく、水分に対する反応の敏感性が問題を起こし；３）異性体の生成を防ぐため、式ａ）の中間体を得る工程が−７０℃以下の極低温で行わなければならなく；４）（−）−Ｉｐｃ_２ＢＨ（ジイソピノカンフェイルボラン）がヒドロホウ素化に使われる時、デカンテーション（ｄｅｃａｎｔａｔｉｏｎ）が要求され；５）式ａ）の中間体の工程が順調に進められず、；６）エンテカビルを精製するためにＣＨＰ２０Ｐ樹脂を用いたカラムクロマトグラフィーによる分離が求められる。

国際公開ＷＯ２００４／５２３１０号及び米国特許公開第２００５／０２７２９３２号は式６６の中間体を用いてエンテカビルを製造する方法を開示しており、この中間体は反応式２で表したように製造される：

前記式６６の中間体の製造方法は、−７０℃以下の極低温で行わなければならなく、光学分割段階で得られた生成物が５０％未満である。

［発明の概要］
［発明が解決しようとする課題］
したがって、本発明の目的は高収率でエンテカビルを製造する新規な製造方法及びそれに用いられる中間体を提供することである。

［課題を解決するための手段］
本発明の一態様によれば、
（１）式２のα−ヒドロキシケトン化合物をオレフイン化反応させて式３のエキソメチレン化合物を得る段階；
（２）式３のエキソメチレン化合物をプリン誘導体と光延反応させて式４のヌクレオシド化合物を得る段階；
（３）式４のヌクレオシド化合物の保護基を除去し、式５の化合物を得る段階；及び
（４）式５の化合物を加水分解させる段階
を含む、式１のエンテカビルの製造方法が提供される：

前記式中、
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立に水素またはヒドロキシ保護基であるか、もしくはＲ_１及びＲ_２が融合して環状のヒドロキシ保護基を形成することができ；
Ｒ_３は、水素、アルキルシリル及びアリルシリルよりなる群から選ばれ；
Ｘは、クロロ、ヨード及びベンジルオキシよりなる群から選ばれる。

前記方法において、出発物質として用いられる式２の化合物は、式６のケトン化合物を塩基の存在下でスルホン酸塩誘導体と反応させて式７のシリルエノールエーテルを製造した後、式７のシリルエノールエーテルを過酸化物で処理する段階を含む方法によって製造される：

前記式中、Ｒ_１〜Ｒ_３は、前記で定義した通りである。

式２の化合物の製造に用いられる前記式６の化合物は、式８のシクロペンテノン化合物を（Ｒ）−メチル−ＣＢＳ（Ｃｏｒｅｙ−Ｂａｋｓｈｉ−Ｓｈｉｂａｔａ）触媒の存在下でジメチルスルフィドボランと不斉還元反応させて式９の不斉シクロペンテノール化合物を得る段階；
式９の不斉シクロペンテノール化合物を塩基の存在下でシラン誘導体と反応させるか、または式９の不斉シクロペンテノール化合物の保護基を除去した後、カルボニルまたはアルコール誘導体で処理して式１０のシクロペンテン化合物を得る段階；
式１０のシクロペンテン化合物をボラン誘導体と反応させて式１１のシクロペンタノール化合物を得る段階；及び
式１１のシクロペンタノール化合物を１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オンと酸化反応させる段階を含む製造方法によって製造される：

前記式中、Ｒ_１〜Ｒ_３は前記で定義した通りである。

また、本発明は式１のエンテカビルの製造に際して中間体として用いられる式２のα−ヒドロキシケトン化合物及び式６のケトン化合物を提供する：

前記式中、Ｒ_１〜Ｒ_３は前記で定義した通りである。

［発明の効果］
本発明によれば、抗ウイルス剤であるエンテカビルを新規な中間体から高収率かつ低コストで容易に製造することができる。

［発明を実施するための形態］
本発明によるエンテカビルの製造方法は、式６の不斉ケトン化合物を製造し、得られた式２のα−ヒドロキシケトン化合物を中間体として用いることを特徴とする。

ここで、用語「ヒドロキシ保護基」は、例えば、トリチル、ベンジル、メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンゾイル、置換ベンゾイル（例えばメトキシベンゾイルのようなアルコキシベンゾイル及びｐ−ニトロベンゾイルのようなニトロベンゾイル）、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、テキシルジメチルシリル、アリル、メトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチルまたはテトラヒドロピラニルを意味し、好ましくはトリチル、ベンゾイル、及びｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルであり、最も好ましくはトリチルである。

また、用語「環状のヒドロキシ保護基」は、例えば、ベンジリデン、ナフチリデン、４−フェニルベンジリデン、環状アセタール、環状ケタール、環状炭酸エステル、環状オルト（ｏｒｔｈｏ）エステル及び環状（１，１，３，３−テトライソプロピル）ジシロキサン−１，３−ジイルを意味し、好ましくはベンジリデン、ナフチリデン、４−フェニルベンジリデン及び環状ケタールであり、最も好ましくはナフチリデンである。

出発物質として式８のシクロペンテノン化合物を用いて本発明により式１のエンテカビルを製造する方法が反応式３で示されているが、これに限定されない：

前記式中、Ｒ_１〜Ｒ_３は前記で定義した通りである。

以下、各段階別に反応式３で表される製造方法を具体的に説明する。

＜段階１＞
式８のシクロペンテノン化合物を（Ｒ）−メチル−ＣＢＳ（Ｃｏｒｅｙ−Ｂａｋｓｈｉ−Ｓｈｉｂａｔａ）触媒の存在下でジメチルスルフィドボラン（ＢＭＳ；ＢＨ_３Ｍｅ_２Ｓ）で処理して式９の不斉シクロペンテノール化合物を製造する。出発物質として用いられる式８のシクロペンテノン化合物は当該技術分野でよく知られた通常の方法の一つ（文献［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２００５, Ｎｏ．１８, ｐｐ３０３５−３０３８］参照）によって製造されることができる。

前記で使用された（Ｒ）−メチル−ＣＢＳ触媒の量は、式８のシクロペンテノン化合物を基準として、好ましくは０．１〜０．２モル当量であり、ジメチルスルフィドボランの量は、式８のシクロペンテノン化合物を基準として、好ましくは１〜２モル当量である。前記反応は有機溶媒中で−１０〜１０℃、好ましくは−５〜０℃で、３０分〜３時間行われ、前記有機溶媒として、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物が挙げられる。前述の方法により製造された不斉シクロペンテノール化合物は少なくとも９８．６％ｅｅの純度を有する。

＜段階２＞
前記段階１で得た式９の不斉シクロペンテノール化合物を塩基の存在下で、シラン誘導体で処理して式１０のシクロペンテン化合物を製造する。

前記反応に用いられる塩基としては、例えばイミダゾール、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン及びこれらの混合物、好ましくはイミダゾールである。ここで塩基の量は、式９の化合物を基準として、好ましくは１〜２．５モル当量である。

前記シラン誘導体としては、例えばｔｅｒｔ-ブチルジフェニルクロロシラン、クロロトリメチルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン及びこれらの混合物が挙げられ、前記シラン誘導体の量は式９の化合物を基準として、好ましくは１〜２モル当量である。

前記反応は、有機溶媒中で１０〜３０℃、好ましくは１５〜２５℃で、１〜３時間行われ、前記有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及びこれらの混合物が挙げられる。前記反応終了後、前記反応混合物をヘキサン、酢酸エチル及びこれらの混合溶媒のような溶媒から−１０〜０℃で結晶化させて固相の式１０のシクロペンテン化合物を得ることができる。

あるいは、Ｒ_１及びＲ_２が融合して、例えばナフチリデンを形成する場合、段階１で得た式９の不斉シクロペンテノール化合物の保護基を除去することで対応するシクロペンテンジオールを得た後、酸触媒の存在下でカルボニルまたはアルコール誘導体で処理して式１０のシクロペンテン化合物を得る。

前記酸触媒としては、例えばp-トルエンスルホン酸ピリジニウム、p-トルエンスルホン酸及びこれらの混合物が挙げられ、前記酸触媒の量は好ましくは０．１〜０．３モル当量である。

前記カルボニル誘導体としては、例えばナフチルアルデヒド、ナフチルアルデヒドジメチルアセタール、ベンズアルデヒド、ベンズアルデヒドジメチルアセタール、４−フェニルベンズアルデヒド、４−フェニルベンズアルデヒドジメチルアセタール及びこれらの混合物が挙げられ、前記アルコール誘導体としてはジメトキシプロパンが挙げられる。

＜段階３＞
段階２で得た式１０のシクロペンテン化合物をボラン誘導体で処理して式１１のシクロペンタノール化合物を製造する。

式１０のシクロペンテン化合物との反応に用いられるボラン誘導体として、例えば（＋）−Ｉｐｃ_２ＢＨ及び（−）−Ｉｐｃ_２ＢＨが挙げられ、前記ボラン誘導体の量は式１０のシクロペンテン化合物を基準として、好ましくは１〜３モル当量である。

前記反応は有機溶媒中で−１０〜３０℃、好ましくは１０〜２５℃で、１〜５時間行われることができ、前記有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物が挙げられる。前述した方法により製造された式１１のシクロペンタノール化合物において、シクロペンタノール：ジアステレオマーの割合は１０〜１５：１である。

＜段階４＞
段階３で得た式１１のシクロペンタノール化合物を１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オンで処理して酸化反応を行うことで式６のケトン化合物を製造する。

１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オンの量は、式５のシクロペンタノール化合物を基準として、好ましくは１〜１．５モル当量である。前記酸化反応は、有機溶媒中で０〜２５℃、好ましくは１５〜２５℃で、３０分〜２時間行われることができ、前記有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物が挙げられる。

＜段階５＞
段階４で得た式６のケトン化合物を塩基の存在下で、スルホン酸塩誘導体で処理して式７のシリルエノールエーテル化合物を製造する。

前記塩基としては、例えばトリエチルアミンのようなアミンが挙げられ、前記塩基の量は式６のケトン化合物を基準として、好ましくは１〜４モル当量である。

前記スルホン酸塩誘導体としては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル及びこれらの混合物が挙げられ、前記スルホン酸塩誘導体の量は、式６のケトン化合物を基準として、好ましくは１〜２モル当量である。

前記反応は、有機溶媒中で−１０〜１０℃、好ましくは０〜５℃で３０分〜２時間行われることができ、前記有機溶媒としてジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物が挙げられる。

＜段階６＞
段階５で得た式７のシリルエノールエーテル化合物を緩衝溶液中において過酸化物で処理して式２のα−ヒドロキシケトン化合物を製造する。

前記過酸化物としては、例えばメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、四酸化オスミウム及びこれらの混合物が挙げられ、前記過酸化物の量は、式７のシリルエノールエーテル化合物を基準として、好ましくは１．５〜２．３モル当量である。

前記緩衝溶液としては、例えばリン酸ナトリウム塩水溶液、リン酸水素二ナトリウム塩水溶液及びこれらの混合物が挙げられ、前記塩の量は式７のシリルエノールエーテル化合物を基準として、好ましくは２〜５モル当量である。

前記反応は、有機溶媒中で−３０〜−５℃、好ましくは−２５〜−１０℃から２〜５時間行われることができ、前記有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、ヘキサン、ペンタン及びこれらの混合物が挙げられる。

＜段階７＞
段階６で得た式２のα−ヒドロキシケトン化合物をオレフイン化反応させて式３のエキソメチレン化合物を製造する。

前記オレフイン化は、式２のα−ヒドロキシケトン化合物をナイステッド試薬（Ｎｙｓｔｅｄｒｅａｇｅｎｔ）とＴｉＣｌ_４との混合溶液、ウィッティヒ試薬（Ｗｉｔｔｉｇｒｅａｇｅｎｔ）またはテッベ試薬（Ｔｅｂｂｅｒｅａｇｅｎｔ）と反応させることで行われる。

ナイステッド試薬とＴｉＣｌ_４との混合物は、好ましくは１：１のモルの割合を有し、前記反応は−４０〜０℃、好ましくは−４０〜２０℃で、１〜５時間行われることが望ましい。前記式２のα−ヒドロキシケトン化合物で処理されるナイステッド試薬とＴｉＣｌ_４との混合物のような反応混合物の量は、式２のα−ヒドロキシケトン化合物を基準として、好ましくは１〜２モル当量である。

＜段階８＞
段階７で得た式３のエキソメチレン化合物をプリン誘導体と光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応させて式４のヌクレオシド化合物を製造する。

前記プリン誘導体としては、例えば式１２の２−アミノ−６−ハロプリン誘導体、６−Ｏ−ベンジルグアニン誘導体及びこれらの混合物が挙げられ、前記プリン誘導体の量は、式３のエキソメチレン化合物を基準として、好ましくは１〜２モル当量である。前記プリン誘導体は、当該技術分野で広く知られた通常の方法のいずれか一つによって製造されてもよく、市販のものを用いてもよい。

前記反応は、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で−２０〜０℃から１〜８時間行われることができ、前記トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの量は、式３のエキソメチレン化合物を基準として、好ましくはそれぞれ１〜２モル当量である。

＜段階９＞
段階８で得た式４のヌクレオシド化合物の保護基を除去して式５の化合物を製造する。

前記脱保護は、当該技術分野でよく知られた通常の方法のいずれか一つにより行われ、より具体的に、好ましくはメタノール中で式４のヌクレオシド化合物を式４のヌクレオシド化合物１モル当量を基準として、ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）０．１〜０．５モル当量と反応させることで行われる。前記反応は好ましくは２０〜２５℃で、２〜５時間行われる。

次いで、前記反応混合物をテトラヒドロフラン中でテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）１〜３モル当量で処理する。前記反応は、好ましくは２０〜２５℃の温度範囲で１〜２時間行われる。

＜段階１０＞
段階９で得た式５の化合物を加水分解して式１のエンテカビルを製造する。

前記加水分解は、当該技術分野でよく知られた通常の方法のいずれか一つにより行われ、より具体的に、好ましくは６０〜８０℃の温度で３〜５時間の間、式５の化合物を基準として２Ｎ水酸化ナトリウム１０〜２０モル当量で処理することで行われることができ、更に、好ましくは塩酸水溶液でｐＨ６．３に中和させる。

また、本発明はエンテカビルの製造の際に、中間体として用いられる式２及び式６の化合物を提供する。

したがって、本発明による方法は、式２及び式６の新規な化合物を中間体として使うことで、高収率でエンテカビルを容易に製造することができる。

次に、製造例及び実施例によって本発明をより詳細に説明する。しかし、下記本発明の製造例及び実施例は、例示に過ぎず、本発明がこれらに限定されるものではない。

実施例１：３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−トリチルオキシメチル−シクロ−ベンタノン（式６の化合物）の製造
（１−１）２−トリチルオキシメチル−シクロ−２−ペンテノール（式９の化合物）の製造
無水ジクロロメタン５０ｍＬを２Ｍのボラン−ジメチルスルフィド溶液４２．３ｍＬに添加して０℃に冷却した。これに（Ｒ）−メチル−ＣＢＳ触媒４．２３ｍＬを加え、その結果得られた混合物を１時間攪拌した。２−トリチルオキシメチル−シクロ−２−ペンテノン１５ｇを無水ジクロロメタン１００ｍＬに溶かして製造した溶液を３時間滴加して焼入れ（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）を行った。前記反応混合物に水７５ｍＬを滴加し、その結果得られた有機層を分離させた後、水１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し濃縮をして標題化合物１５ｇ（収率９９％、純度９８．６％）を得た。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ７．７０−７．２３（ｍ，１５Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），４．７８−４．７５（ｑ，１Ｈ），３．９２−３．７７（ｑ，２Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，１Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，１Ｈ）．
（１−２）ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−（２−トリチルオキシメチル−シクロ−２−ペンテニルオキシ）−シラン（式１０の化合物）の製造
（１−１）で得た２−トリチルオキシメチル−シクロ−２−ペンテノール（式９の化合物）１５ｇをジクロロメタン１５０ｍＬに溶解させて製造した溶液に、イミダゾール７．２ｇ及びＴＢＤＰＳＣｌ１６．２ｍＬを順次加えた後、前記混合物を室温で２時間攪拌した。反応終了後、前記反応混合物を水１５０ｍＬで２回洗浄して得られた有機層を分離し、塩水１５０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧濃縮した。その結果得られた残渣をヘキサンに溶かし、−１０℃で結晶化して標題化合物２４ｇ（収率９５％）を白色固体として得た。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ７．５０−７．１７（ｍ，２５Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，１Ｈ），３．９０−３．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．４３−３．３８（ｄｄ，１Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）．
（１−３）３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−トリチルオキシメチル−シクロ−ペンタノール（式１１の化合物）の製造
（＋）−Ｉｐｃ_２ＢＨ４０ｇを無水テトラヒドロフラン９０ｍＬに溶解させて０℃に冷却した。これに、（１−２）で得たｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−（２−トリチルオキシメチル−シクロ−２−ペンテニルオキシ）−シラン（式１０の化合物）３０ｇを無水テトラヒドロフラン９０ｍＬに溶解させて製造した溶液を１時間滴加して得られた混合物を室温で４時間攪拌した。反応終了後、これに３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６７ｍＬを０℃以下の温度に維持しながら５分間滴加した。これに３０％過酸化水素水６７ｍＬを１２℃以下の温度に維持しながら４０分間滴加した。前記反応混合物を１０℃以下の温度で１時間攪拌した後、これに１０％亜硫酸水素ナトリウム１５０ｍＬと飽和炭酸水素ナトリウム１５０ｍＬとの混合物を加えて過量の過酸化物を除去した。前記反応混合物を酢酸エチル３００ｍＬで抽出し、その結果得られた有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水３００ｍＬでそれぞれ洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮をした。その結果得られた残渣をＨＰＬＣで分離してオイル状の標題化合物２６ｇ（収率８０％；シクロペンタノール：ジアステレオマーの割合＝１０：１）を得た。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ７．５７−７．２１（ｍ，２５Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），２．７４（ｂｒ，１Ｈ），２．６８（ｔ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）．
（１−４）３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−トリチルオキシメチル−シクロ−ベンタノン（式６の化合物）の製造
（１−３）で得た３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−トリチルオキシメチル−シクロ−ペンタノール（式１１の化合物）１４．３ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５０ｍＬに溶解させて製造した反応液に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン（ＤＭＰ）１１．９ｇ（２８ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得られた混合物を２０℃で３０分間攪拌した。前記反応混合物を水１５０ｍＬで２回洗浄し、その結果得られた有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｍＬ及び塩水１５０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮をした。その結果得られた残渣をＨＰＬＣで分離して標題化合物１１ｇ（収率７７．５％）を得た。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ７．６２−７．１８（ｍ，２５Ｈ），４．５３（ｑ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｑ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，２Ｈ），０．８９（９Ｈ）．
実施例２：３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−２−トリチルオキシメチル−シクロベンタノン（式２の化合物）の製造
（２−１）ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−［３−（１，１，２，２−テトラメチル−プロポキシ）−２−トリチルオキシメチル−シクロ−３−ペンテニルオキシ］−シラン（式７の化合物）の製造
実施例１で得た３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−トリチルオキシメチル−シクロ−ベンタノン（式６の化合物）５．４ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン５４ｍＬに溶解させ、０℃に冷却した。これにトリエチルアミン４．９ｍＬ（３５．４ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＯＴｆ３ｍＬ（１３．３ｍｍｏｌ）を順次滴加し、前記反応混合物を５℃で１時間攪拌した。反応終了後、前記反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液５４ｍＬで焼入れを行った。これに水７５ｍＬを滴加し、その結果得られた有機層を分離させた後、塩水５４ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し濃縮をした。その結果得られた残渣をＨＰＬＣで分離して標題化合物５ｇ（収率７８％）を得た。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ７．６４−６．９０（ｍ，２５Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），２．９９−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ），２．１５（ｄ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．１７（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ）．
（２−２）３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−２−トリチルオキシメチル−シクロベンタノン（式２の化合物）の製造
（２−１）で得たｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−［３−（１，１，２，２−テトラメチル−プロポキシ）−２−トリチルオキシメチル−シクロ−３−ペンテニルオキシ］−シラン（式７の化合物）１ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに溶解させ、−２５℃に冷却した。これにリン酸水素二ナトリウム０．９８ｇ（６．９ｍｍｏｌ）及び７７％のメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）０．７１ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）を順次添加し、その結果得られた反応混合物を２５℃で２．５時間攪拌した。中間体形成後、これに亜硫酸水素ナトリウム溶液１．２３ｍＬ、亜硫酸水素ナトリウム１．６８ｇ及び重硫酸マグネシウム２．４６ｇを−２５℃で添加し、その結果得られた混合物を攪拌した。前記反応混合物を室温に加熱した。反応終了後、前記反応混合物をセライトで濾過した。その結果得られた残渣をＨＰＬＣで分離して標題化合物０．６ｇ（収率６９．５％）を得た。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ７．９６−７．１７（ｍ，２５Ｈ），４．５６（ｑ，１Ｈ），３．９９（ｑ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．
実施例３：［１−Ｓ−（１α，３α，４β）］−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル］−６Ｈ−プリン−６−オン（式１の化合物）の製造
（３−１）４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチレン−３−トリチルオキシメチル−シクロペンタノール（式３の化合物）の製造
反応器に２０％の懸濁ナイステッド試薬（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎＮｙｓｔｅｄｒｅａｇｅｎｔ）２．４ｍＬ（１．２６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン６．４ｍＬを順次滴加し、０℃に冷却した。これにＴｉＣｌ_４０．１４ｍＬ（１．２６ｍｍｏｌ）を滴加し、その結果得られた混合物を攪拌した。前記反応混合物を−４０℃に冷却した後、実施例２で得た３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−２−トリチルオキシメチル−シクロベンタノン（式２の化合物）０．５２７ｇ（０．８４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２．４ｍＬに溶解させて製造した溶液を滴加した。前記反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応終了後、前記反応混合物を２０℃に冷却し、１Ｎ塩酸２５ｍＬを滴加しながら焼入れを行った後、ジクロロメタン２５ｍＬで抽出して有機層を分離した。前記分離された有機層を４％炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍＬ及び塩水溶液２０ｍＬで順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮をした。その結果得られた残渣をＨＰＬＣで分離して標題化合物０．１８４ｇ（収率５０％）を得た。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ ７．６４−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．３８−６．９０（ｍ，２１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，２Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７７（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｔ，２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．
（３−２）９−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチレン−３−トリチルオキシメチル−シクロペンチル］−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（式４の化合物）の製造
（３−１）で得た４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチレン−３−トリチルオキシメチル−シクロペンタノール（式３の化合物）５５ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン４６ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−クロロプリン３０ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２．７ｍＬに溶解させ、−２０℃に冷却した。これにアゾジカルボン酸ジエチル２８μｌ（０．１７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応終了後、得られた反応混合物をジクロロメタン１０ｍＬに入れて、水酸化ナトリウム水溶液２．７ｍＬで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し濃縮をした。その結果得られた残渣をＨＰＬＣで分離して標題化合物４５ｍｇ（収率６６．９％）を得た。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，４Ｈ），７．４９−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｓ，１５Ｈ），６．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），５．５３（ｔ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｔ，１Ｈ），３．０６（ｔ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｄ，２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．
（３−３）４−（２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イル）−２−ヒドロキシメチル−３−メチレン−シクロペンタノール（式５の化合物）の製造
（３−２）で得た９−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチレン−３−トリチルオキシメチル−シクロペンチル］−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（式４の化合物）０．１３１ｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）をメタノール２．６ｍＬに溶解させ、０℃に冷却した。これにｐ−トルエンスルホン酸１６ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温に昇温しながら３０分間攪拌した。これに室温でＴｓＯＨ１６ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得られた混合物を４時間攪拌した。反応終了後、水３ｍＬを添加し、ジクロロメタン１０ｍＬで３回抽出して有機層を分離した。前記有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し濃縮をした。その結果得られた残渣をＨＰＬＣで分離して［３−（２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチレン−シクロペンチル］−メタノール７３ｍｇ（収率８１％）を得た。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，４Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，６Ｈ），５．５０（ｔ，１Ｈ），５．２１（ｄ，３Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．４５（ｔｄ．１Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），２．５９−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）．
次いで、［３−（２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチレン−シクロペンチル］−メタノール７３ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン０．７ｍＬに溶解させて製造した溶液に、テトラヒドロフラン中にＴＢＡＦ１Ｍ溶液０．２７ｍＬ（０．２７４ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、その結果得られた混合物を１．５時間攪拌した。反応終了後、前記反応混合物を濃縮し、その結果得られた残渣をＨＰＬＣで分離して標題化合物３４ｍｇ（収率８４％）を得た。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｔ，１Ｈ），５．２８（ｔ，１Ｈ），４．８２（ｔ，１Ｈ），４．４６−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，２Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２７（ｍ，１Ｈ）．
（３−４）［１−Ｓ−（１α，３α，４β）］−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル］−６Ｈ−プリン−６−オン（式１の化合物）の製造
（３−３）で得た４−（２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イル）−２−ヒドロキシメチル−３−メチレン−シクロペンタノール（式５の化合物）３４ｍｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．７ｍＬに添加して得られた混合物を攪拌した。その結果得られた溶液を７２℃に昇温して３．５時間攪拌した。反応終了後、前記反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ塩酸収容液と１Ｎ塩酸水溶液とを添加することで、ｐＨ６．３に調節した後、濃縮して標題化合物２４ｍｇ（収率７０％、純度９９％）を得た。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｔ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｔ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ）．
以上、本発明を前記特定の実施例により説明したが、添付された特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内で本発明を多様に変形及び変化させ得る。

Claims

（１）式２のα−ヒドロキシケトン化合物をオレフイン化反応させて式３のエキソメチレン化合物を得る段階；
（２）式３のエキソメチレン化合物をプリン誘導体と光延反応させて式４のヌクレオシド化合物を得る段階；
（３）式４のヌクレオシド化合物の保護基を除去して式５の化合物を得る段階；及び
（４）式５の化合物を加水分解させる段階
を含む、式１のエンテカビルの製造方法：

前記式中、
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立に水素またはヒドロキシ保護基であるか、もしくはＲ_１及びＲ_２が融合して環状のヒドロキシ保護基を形成することができ；
Ｒ_３は、水素、アルキルシリル及びアリルシリルよりなる群から選ばれ；
Ｘは、クロロ、ヨード及びベンジルオキシよりなる群から選ばれる。
前記ヒドロキシ保護基が、トリチル、ベンジル、メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、テキシルジメチルシリル、アリル、メトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチルまたはテトラヒドロピラニルよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１記載のエンテカビルの製造方法。
前記環状のヒドロキシ保護基が、ベンジリデン、ナフチリデン、４−フェニルベンジリデン、環状アセタール、環状ケタール、環状炭酸エステル、環状オルトエステル及び環状（１，１，３，３−テトライソプロピル）ジシロキサン−１，３−ジイルよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１記載のエンテカビルの製造方法。
前記オレフイン化反応が、式２のα−ヒドロキシケトン化合物をナイステッド試薬とＴｉＣｌ_４との混合溶液、ウィッティヒ試薬またはテッベ試薬と反応させることで行われることを特徴とする請求項１記載のエンテカビルの製造方法。
前記プリン誘導体が、式１２の２−アミノ−６−ハロプリン誘導体、６−Ｏ−ベンジルグアニン誘導体及びこれらの混合物よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１記載のエンテカビルの製造方法：

前記式中、Ｘはクロロ、ヨード及びベンジルオキシよりなる群から選ばれる。
前記式２の化合物が、式６のケトン化合物を塩基の存在下で、スルホン酸塩誘導体と反応させて式７のシリルエノールエーテルを得た後、前記式７のシリルエノールエーテル化合物を過酸化物で処理する段階を含む方法によって製造されることを特徴とする請求項１に記載のエンテカビルの製造方法：

前記式中、Ｒ_１〜Ｒ_３は、前記で定義した通りである。
前記スルホン酸塩誘導体が、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル及びこれらの混合物よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項６に記載のエンテカビルの製造方法。
前記式６の化合物が、
式８のシクロペンテノン化合物を（Ｒ）−メチル−ＣＢＳ（Ｃｏｒｅｙ−Ｂａｋｓｈｉ−Ｓｈｉｂａｔａ）触媒の存在下でジメチルスルフィドボランと不斉還元反応させて式９の不斉シクロペンテノール化合物を得る段階；
式９の不斉シクロペンテノール化合物を塩基の存在下でシラン誘導体と反応させるか、または式９の不斉シクロペンテノール化合物の保護基を除去した後、カルボニルまたはアルコール誘導体で処理して式１０のシクロペンテン化合物を得る段階；
式１０のシクロペンテン化合物をボラン誘導体と反応させて式１１のシクロペンタノール化合物を得る段階；及び
式１１のシクロペンタノール化合物を１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オンと酸化反応させる段階を含む製造方法によって製造される請求項６に記載にエンテカビルの製造方法：

前記式中、Ｒ_１〜Ｒ_３は前記で定義した通りである。
前記シラン誘導体が、ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルクロロシラン、クロロトリメチルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン及びこれらの混合物よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項８に記載にエンテカビルの製造方法。
前記カルボニル誘導体が、ナフチルアルデヒド、ナフチルアルデヒドジメチルアセタール、ベンズアルデヒド、ベンズアルデヒドジメチルアセタール、４−フェニルベンズアルデヒド、４−フェニルベンズアルデヒドジメチルアセタール及びこれらの混合物よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項８に記載にエンテカビルの製造方法。
式２のα−ヒドロキシケトン化合物：

前記式中、
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立に水素またはヒドロキシ保護基であるか、もしくはＲ_１及びＲ_２が融合して環状のヒドロキシ保護基を形成することができ；
Ｒ_３は、水素、アルキルシリル及びアリルシリルよりなる群から選ばれる。
式６のケトン化合物：

前記式中、
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立に水素またはヒドロキシ保護基であるか、もしくはＲ_１及びＲ_２が融合して環状のヒドロキシ保護基を形成することができる。