JP2012513988A - 新規な中間体及びそれを用いたエンテカビルの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は抗ウイルス剤であるエンテカビルの新規な製造方法及びそれに用いられる有用な中間体に関する。
エンテカビル、[1−S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オンは、現在B型肝炎ウイルス感染の治療に用いられており、その構造は1S、2、3R、及び4S位置にそれぞれプリン、エキソメチレン、ヒドロキシメチル、及びヒドロキシ置換基を有するシクロペンタンからなる。エンテカビルの製造方法を開発するための多くの研究が行われてきた。
[発明が解決しようとする課題]
したがって、本発明の目的は高収率でエンテカビルを製造する新規な製造方法及びそれに用いられる中間体を提供することである。
本発明の一態様によれば、
(1)式2のα−ヒドロキシケトン化合物をオレフイン化反応させて式3のエキソメチレン化合物を得る段階;
(2)式3のエキソメチレン化合物をプリン誘導体と光延反応させて式4のヌクレオシド化合物を得る段階;
(3)式4のヌクレオシド化合物の保護基を除去し、式5の化合物を得る段階;及び
(4)式5の化合物を加水分解させる段階
を含む、式1のエンテカビルの製造方法が提供される:
R1及びR2は、それぞれ独立に水素またはヒドロキシ保護基であるか、もしくはR1及びR2が融合して環状のヒドロキシ保護基を形成することができ;
R3は、水素、アルキルシリル及びアリルシリルよりなる群から選ばれ;
Xは、クロロ、ヨード及びベンジルオキシよりなる群から選ばれる。
式9の不斉シクロペンテノール化合物を塩基の存在下でシラン誘導体と反応させるか、または式9の不斉シクロペンテノール化合物の保護基を除去した後、カルボニルまたはアルコール誘導体で処理して式10のシクロペンテン化合物を得る段階;
式10のシクロペンテン化合物をボラン誘導体と反応させて式11のシクロペンタノール化合物を得る段階;及び
式11のシクロペンタノール化合物を1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードオキソール−3−(1H)−オンと酸化反応させる段階を含む製造方法によって製造される:
本発明によれば、抗ウイルス剤であるエンテカビルを新規な中間体から高収率かつ低コストで容易に製造することができる。
本発明によるエンテカビルの製造方法は、式6の不斉ケトン化合物を製造し、得られた式2のα−ヒドロキシケトン化合物を中間体として用いることを特徴とする。
式8のシクロペンテノン化合物を(R)−メチル−CBS(Corey−Bakshi−Shibata)触媒の存在下でジメチルスルフィドボラン(BMS;BH3Me2S)で処理して式9の不斉シクロペンテノール化合物を製造する。出発物質として用いられる式8のシクロペンテノン化合物は当該技術分野でよく知られた通常の方法の一つ(文献[Synthesis 2005, No.18, pp3035−3038]参照)によって製造されることができる。
前記段階1で得た式9の不斉シクロペンテノール化合物を塩基の存在下で、シラン誘導体で処理して式10のシクロペンテン化合物を製造する。
段階2で得た式10のシクロペンテン化合物をボラン誘導体で処理して式11のシクロペンタノール化合物を製造する。
段階3で得た式11のシクロペンタノール化合物を1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードオキソール−3−(1H)−オンで処理して酸化反応を行うことで式6のケトン化合物を製造する。
段階4で得た式6のケトン化合物を塩基の存在下で、スルホン酸塩誘導体で処理して式7のシリルエノールエーテル化合物を製造する。
段階5で得た式7のシリルエノールエーテル化合物を緩衝溶液中において過酸化物で処理して式2のα−ヒドロキシケトン化合物を製造する。
段階6で得た式2のα−ヒドロキシケトン化合物をオレフイン化反応させて式3のエキソメチレン化合物を製造する。
段階7で得た式3のエキソメチレン化合物をプリン誘導体と光延(Mitsunobu)反応させて式4のヌクレオシド化合物を製造する。
段階8で得た式4のヌクレオシド化合物の保護基を除去して式5の化合物を製造する。
段階9で得た式5の化合物を加水分解して式1のエンテカビルを製造する。
(1−1)2−トリチルオキシメチル−シクロ−2−ペンテノール(式9の化合物)の製造
無水ジクロロメタン50mLを2Mのボラン−ジメチルスルフィド溶液42.3mLに添加して0℃に冷却した。これに(R)−メチル−CBS触媒4.23mLを加え、その結果得られた混合物を1時間攪拌した。2−トリチルオキシメチル−シクロ−2−ペンテノン15gを無水ジクロロメタン100mLに溶かして製造した溶液を3時間滴加して焼入れ(quenching)を行った。前記反応混合物に水75mLを滴加し、その結果得られた有機層を分離させた後、水100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し濃縮をして標題化合物15g(収率99%、純度 98.6%)を得た。
(1−2)tert−ブチル−ジフェニル−(2−トリチルオキシメチル−シクロ−2−ペンテニルオキシ)−シラン(式10の化合物)の製造
(1−1)で得た2−トリチルオキシメチル−シクロ−2−ペンテノール(式9の化合物)15gをジクロロメタン150mLに溶解させて製造した溶液に、イミダゾール7.2g及びTBDPSC l16.2mLを順次加えた後、前記混合物を室温で2時間攪拌した。反応終了後、前記反応混合物を水150mLで2回洗浄して得られた有機層を分離し、塩水150mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧濃縮した。その結果得られた残渣をヘキサンに溶かし、−10℃で結晶化して標題化合物24g(収率95%)を白色固体として得た。
(1−3)3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−トリチルオキシメチル−シクロ−ペンタノール(式11の化合物)の製造
(+)−Ipc2BH 40gを無水テトラヒドロフラン90mLに溶解させて 0℃に冷却した。これに、(1−2)で得たtert−ブチル−ジフェニル−(2−トリチルオキシメチル−シクロ−2−ペンテニルオキシ)−シラン(式10の化合物)30gを無水テトラヒドロフラン90mLに溶解させて製造した溶液を1時間滴加して得られた混合物を室温で4時間攪拌した。反応終了後、これに3N水酸化ナトリウム水溶液67mLを0℃以下の温度に維持しながら5分間滴加した。これに30%過酸化水素水67mLを12℃以下の温度に維持しながら40分間滴加した。前記反応混合物を10℃以下の温度で1時間攪拌した後、これに10%亜硫酸水素ナトリウム150mLと飽和炭酸水素ナトリウム150mLとの混合物を加えて過量の過酸化物を除去した。前記反応混合物を酢酸エチル300mLで抽出し、その結果得られた有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水300mLでそれぞれ洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮をした。その結果得られた残渣をHPLCで分離してオイル状の標題化合物26g(収率80%;シクロペンタノール:ジアステレオマーの割合=10:1)を得た。
(1−4)3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−トリチルオキシメチル−シクロ−ベンタノン(式6の化合物)の製造
(1−3)で得た3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−トリチルオキシメチル−シクロ−ペンタノール(式11の化合物)14.3g(23.3mmol)をジクロロメタン150mLに溶解させて製造した反応液に、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードオキソール−3−(1H)−オン(DMP)11.9g(28mmol)を添加し、その結果得られた混合物を20℃で30分間攪拌した。前記反応混合物を水150mLで2回洗浄し、その結果得られた有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液150mL及び塩水150mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮をした。その結果得られた残渣をHPLCで分離して標題化合物11g(収率77.5%)を得た。
実施例2:3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−5−ヒドロキシ−2−トリチルオキシメチル−シクロベンタノン(式2の化合物)の製造
(2−1)tert−ブチル−ジフェニル−[3−(1,1,2,2−テトラメチル−プロポキシ)−2−トリチルオキシメチル−シクロ−3−ペンテニルオキシ]−シラン(式7の化合物)の製造
実施例1で得た3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−トリチルオキシメチル−シクロ−ベンタノン(式6の化合物)5.4g(8.84mmol)を無水ジクロロメタン54mLに溶解させ、0℃に冷却した。これにトリエチルアミン4.9mL(35.4mmol)及びTBSOTf 3mL(13.3mmol)を順次滴加し、前記反応混合物を5℃で1時間攪拌した。反応終了後、前記反応混合物を1N 塩酸水溶液54mLで焼入れを行った。これに水75mLを滴加し、その結果得られた有機層を分離させた後、塩水54mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し濃縮をした。その結果得られた残渣をHPLCで分離して標題化合物5g(収率78%)を得た。
(2−2)3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−5−ヒドロキシ−2−トリチルオキシメチル−シクロベンタノン(式2の化合物)の製造
(2−1)で得たtert−ブチル−ジフェニル−[3−(1,1,2,2−テトラメチル−プロポキシ)−2−トリチルオキシメチル−シクロ−3−ペンテニルオキシ]−シラン(式7の化合物)1g(1.38mmol)をジクロロメタン25mLに溶解させ、−25℃に冷却した。これにリン酸水素二ナトリウム0.98g(6.9mmol)及び77%のメタクロロ過安息香酸(mCPBA)0.71g(3.17mmol)を順次添加し、その結果得られた反応混合物を25℃で2.5時間攪拌した。中間体形成後、これに亜硫酸水素ナトリウム溶液1.23mL、亜硫酸水素ナトリウム1.68g及び重硫酸マグネシウム2.46gを−25℃で添加し、その結果得られた混合物を攪拌した。前記反応混合物を室温に加熱した。反応終了後、前記反応混合物をセライトで濾過した。その結果得られた残渣をHPLCで分離して標題化合物 0.6g(収率69.5%)を得た。
実施例3:[1−S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(式1の化合物)の製造
(3−1)4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−メチレン−3−トリチルオキシメチル−シクロペンタノール(式3の化合物)の製造
反応器に20%の懸濁ナイステッド試薬(suspension Nysted reagent)2.4mL(1.26mmol)とテトラヒドロフラン6.4mLを順次滴加し、0℃に冷却した。これにTiCl4 0.14mL(1.26mmol)を滴加し、その結果得られた混合物を攪拌した。前記反応混合物を−40℃に冷却した後、実施例2で得た3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−5−ヒドロキシ−2−トリチルオキシメチル−シクロベンタノン(式2の化合物)0.527g(0.842mmol)をテトラヒドロフラン2.4mLに溶解させて製造した溶液を滴加した。前記反応混合物を室温で3.5時間攪拌した。反応終了後、前記反応混合物を20℃に冷却し、1N塩酸25mLを滴加しながら焼入れを行った後、ジクロロメタン25mLで抽出して有機層を分離した。前記分離された有機層を4%炭酸水素ナトリウム溶液20mL及び塩水溶液20mLで順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮をした。その結果得られた残渣をHPLCで分離して標題化合物0.184g(収率50%)を得た。
(3−2)9−[4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−メチレン−3−トリチルオキシメチル−シクロペンチル]−6−クロロ−9H−プリン−2−イルアミン(式4の化合物)の製造
(3−1)で得た4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−メチレン−3−トリチルオキシメチル−シクロペンタノール(式3の化合物)55mg(0.088mmol)、トリフェニルホスフィン46mg(0.176mmol)及び2−アミノ−6−クロロプリン30mg(0.176mmol)をテトラヒドロフラン2.7mLに溶解させ、−20℃に冷却した。これにアゾジカルボン酸ジエチル28μl(0.176mmol)を添加した。反応終了後、得られた反応混合物をジクロロメタン10mLに入れて、水酸化ナトリウム水溶液2.7mLで3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し濃縮をした。その結果得られた残渣を HPLCで分離して標題化合物45mg(収率66.9%)を得た。
(3−3)4−(2−アミノ−6−クロロ−プリン−9−イル)−2−ヒドロキシメチル−3−メチレン−シクロペンタノール(式5の化合物)の製造
(3−2)で得た9−[4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−メチレン−3−トリチルオキシメチル−シクロペンチル]−6−クロロ−9H−プリン−2−イルアミン(式4の化合物)0.131g(0.168mmol)をメタノール2.6mLに溶解させ、0℃に冷却した。これにp−トルエンスルホン酸16mg(0.084mmol)を添加し、室温に昇温しながら30分間攪拌した。これに室温でTsOH 16mg(0.084mmol)を添加し、その結果得られた混合物を4時間攪拌した。反応終了後、水3mLを添加し、ジクロロメタン10mLで3回抽出して有機層を分離した。前記有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し濃縮をした。その結果得られた残渣をHPLCで分離して[3−(2−アミノ−6−クロロ−プリン−9−イル)−5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−メチレン−シクロペンチル]−メタノール73mg(収率81%)を得た。
次いで、[3−(2−アミノ−6−クロロ−プリン−9−イル)−5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−メチレン−シクロペンチル]−メタノール73mg(0.137mmol)をテトラヒドロフラン0.7mLに溶解させて製造した溶液に、テトラヒドロフラン中にTBAF 1M溶液0.27mL(0.274mmol)を室温で滴加し、その結果得られた混合物を1.5時間攪拌した。 反応終了後、前記反応混合物を濃縮し、その結果得られた残渣をHPLCで分離して標題化合物34mg(収率84%)を得た。
(3−4)[1−S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(式1の化合物)の製造
(3−3)で得た4−(2−アミノ−6−クロロ−プリン−9−イル)−2−ヒドロキシメチル−3−メチレン−シクロペンタノール(式5の化合物)34mg(0.115mmol)を2N 水酸化ナトリウム水溶液0.7mLに添加して得られた混合物を攪拌した。その結果得られた溶液を72℃に昇温して3.5時間攪拌した。反応終了後、前記反応混合物を0℃に冷却し、2N 塩酸収容液と1N 塩酸水溶液とを添加することで、pH6.3に調節した後、濃縮して標題化合物24mg(収率70%、純度 99%)を得た。
以上、本発明を前記特定の実施例により説明したが、添付された特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内で本発明を多様に変形及び変化させ得る。
Claims (12)
- (1)式2のα−ヒドロキシケトン化合物をオレフイン化反応させて式3のエキソメチレン化合物を得る段階;
(2)式3のエキソメチレン化合物をプリン誘導体と光延反応させて式4のヌクレオシド化合物を得る段階;
(3)式4のヌクレオシド化合物の保護基を除去して式5の化合物を得る段階;及び
(4)式5の化合物を加水分解させる段階
を含む、式1のエンテカビルの製造方法:
R1及びR2は、それぞれ独立に水素またはヒドロキシ保護基であるか、もしくはR1及びR2が融合して環状のヒドロキシ保護基を形成することができ;
R3は、水素、アルキルシリル及びアリルシリルよりなる群から選ばれ;
Xは、クロロ、ヨード及びベンジルオキシよりなる群から選ばれる。 - 前記ヒドロキシ保護基が、トリチル、ベンジル、メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、テキシルジメチルシリル、アリル、メトキシメチル、(2−メトキシエトキシ)メチルまたはテトラヒドロピラニルよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項1記載のエンテカビルの製造方法。
- 前記環状のヒドロキシ保護基が、ベンジリデン、ナフチリデン、4−フェニルベンジリデン、環状アセタール、環状ケタール、環状炭酸エステル、環状オルトエステル及び環状(1,1,3,3−テトライソプロピル)ジシロキサン−1,3−ジイルよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項1記載のエンテカビルの製造方法。
- 前記オレフイン化反応が、式2のα−ヒドロキシケトン化合物をナイステッド試薬とTiCl4との混合溶液、ウィッティヒ試薬またはテッベ試薬と反応させることで行われることを特徴とする請求項1記載のエンテカビルの製造方法。
- 前記スルホン酸塩誘導体が、トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル及びこれらの混合物よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項6に記載のエンテカビルの製造方法。
- 前記式6の化合物が、
式8のシクロペンテノン化合物を(R)−メチル−CBS(Corey−Bakshi−Shibata)触媒の存在下でジメチルスルフィドボランと不斉還元反応させて式9の不斉シクロペンテノール化合物を得る段階;
式9の不斉シクロペンテノール化合物を塩基の存在下でシラン誘導体と反応させるか、または式9の不斉シクロペンテノール化合物の保護基を除去した後、カルボニルまたはアルコール誘導体で処理して式10のシクロペンテン化合物を得る段階;
式10のシクロペンテン化合物をボラン誘導体と反応させて式11のシクロペンタノール化合物を得る段階;及び
式11のシクロペンタノール化合物を1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードオキソール−3−(1H)−オンと酸化反応させる段階を含む製造方法によって製造される請求項6に記載にエンテカビルの製造方法:
- 前記シラン誘導体が、tert-ブチルジフェニルクロロシラン、クロロトリメチルシラン、tert−ブチルジメチルクロロシラン及びこれらの混合物よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項8に記載にエンテカビルの製造方法。
- 前記カルボニル誘導体が、ナフチルアルデヒド、ナフチルアルデヒドジメチルアセタール、ベンズアルデヒド、ベンズアルデヒドジメチルアセタール、4−フェニルベンズアルデヒド、4−フェニルベンズアルデヒドジメチルアセタール及びこれらの混合物よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項8に記載にエンテカビルの製造方法。
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