JPH024597B2

JPH024597B2 -

Info

Publication number: JPH024597B2
Application number: JP7731780A
Authority: JP
Inventors: Seiichi Takano; Kuniro Ogasawara; Masahiro Senaga
Original assignee: Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 1980-06-07
Filing date: 1980-06-07
Publication date: 1990-01-29
Also published as: JPS572286A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、構造式（）で表わされる新規なインドールアルカロイド前駆
体およびその製造方法に関するものである。インドールアルカロイドたとえばビンクリスチ
ン量は抗しゆよう活性を持つた医療上有用な物質
であり、従来は天然物から抽出して求められてい
た。近年需用が増大するにつれてその合成法が着
目されるようになつた。たとえばトリプタミンを
出発原料とする合成法として、２―（２―エチル
ベンジルオキシプロピル）―コハク酸ジエステル
とトリプタミンとを縮合させた化合物から誘導さ
せる方法（J.P.Kutney etc：J.A.C.S，88、4756
（1956））などが提供されている。本発明者らは、ビンクリスチンを構成する４環
式化合物であるベルバナミン部分を化学的に容易
に製造し得る方法の探索を目的として鋭意研究
し、新規なインドールアルカロイド前駆体とその
製造方法を見いだし本発明を完成するに至つた。すなわち本発明は、前記構造式（）で表わさ
れるインドールアルカロイド前駆体の新規化合物
および原料源として入手が容易なＳ―グルタミン
酸から得られる５―ヒドロキシメチルテトラヒド
ロフラン―２―オン誘導体を出発物質とする新規
なインドールアルカロイド前駆体の製造方法を提
供するものである。本発明におけるインドールアルカロイド前駆体
（）は、ラセミ体とそれに対応する光学的に活
性な対掌体である構造式（―ａ）および構造式（―ｂ）で表わされる化合物を含むものである。後述する
ようにこれら本発明の新規なインドールアルカロ
イド前駆体から光学的に活性なベルバナミンおよ
びイソベルバナミンを化学的かつ選択的に容易に
製造することができる。本発明の構造式（）の新規なインドールアル
カロイド前駆体を製造する方法は次の工程からな
る。すなわちａ一般式（）（式中Ｒは、ベンジル基、トリフエニルメチ
ル基、フラニル基などのヒドロキシ基の保護基
を表わす）で表わされる化合物を溶媒中リチウムアルミニ
ウムハイドライドで還元したジオール体とした
後、メタノール中濃塩酸で処理してヒドロキシ
基の保護基を遊離させ構造式（）で表わされるトリオール体を得る工程。ｂ構造式（）のトリオール体を溶媒中、過ヨ
ウ素酸ナトリウムの存在下反応させて構造式
（）で表わされるヘミアセタール体とした後、溶媒
中酸性物質の存在下トリメトキシメタンと反応
させて構造式（）で表わされるメチルアセタール体とする工程。ｃ構造式（）のメチルアセタール体をエポキ
シ化して構造式（）で表わされるエポキサイドを得る工程。ｄ構造式（）のエポキサイドとトリプタミン
を溶媒中で反応させて構造式（）で表わされるアミノアセタール体を得る工程。ｅ構造式（）のアミノアセタール体を酸性物
質の存在下反応させて前記構造式（）のイン
ドールアルカロイド前駆体を得る工程、さらに
所望によりラセミ体で得られた構造式（）の
インドールアルカロイド前駆体を構造式（―
ａ）で表わされるα―エチルアミノアルコール体お
よび構造式（―ｂ）で表わされるβ―エチルアミノアルコール体の
光学的に活性な対掌体に分割する工程を含む、
(a)から(e)までの５工程からなる製造方法であ
る。本発明の新規なインドールアルカロイド前駆体
の製造方法における出発物質は、一般式（）の
５―ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン―２―
オン誘導体である。このものは公知の方法（M.
Taniguchi etc、Tetrahedron、30、3574、
（1974））によつてＳ―グルタミン酸から（Ｓ）―
５―ヒドロキシテトラヒドロフラン―２―オンを
得た後に特開昭56―147780号公報に開示された方
法に基づいて容易に製造することができる。工程(a)におけるトリオール体（）の合成は、
無水テトラヒドロフランなどの溶媒中で５―ヒド
ロキシメチルテトラヒドロフラン―２―オン誘導
体（）とリチウムアルミニウムハイドライドと
を室温下に2.5時間程反応させジオール体を得た
後、ジオール体をメタノール中に溶解し、濃塩酸
を加えてヒドロキシ基の保護基を遊離し精製操作
を行えばよい。工程(b)のメチルアセタール体（）を得る反応
は、工程(a)で得られたトリオール体（）を水―
メタノール溶媒中で氷冷下に過ヨウ素酸ナトリウ
ムと１時間程度反応させた後ジクロルメタンで抽
出し洗浄、乾燥後ジクロルメタンを留去しヘミア
セタール体（）を得て、さらにヘミアセタール
体（）をメタノールに溶解しトリメトキシメタ
ンと触媒量のｐ―トルエンスルホン酸を加え加熱
還流させて実施する。反応生成物はメタールを減
圧下留去し、残渣にジクロルメタンを加え、さら
にジクロルメタン溶液を洗浄、乾燥した後ジクロ
ルメタンを減圧下留去することにより得られる。工程(c)におけるエポキサイド（）を得る反応
は、工程(b)で生成したメチルアセタール体（）
をジクロルメタンに溶解し、ｍ―クロル過安息香
酸などの過酸化物と窒素気流下室温で2.5時間程
実施する。この反応は遮光して行うことが好ましい。反応
生成物のエポキサイド（）は、反応溶液を洗
浄、乾燥後溶媒をジクロルメタンを減圧下留去す
ることにより得られる。工程(d)におけるアミノアセタール体（）を得
る反応は、エポキサイド（）とトリプタミンと
をメタノール中に溶解し、160℃程度で実施すれ
ばよい。反応終了後溶媒を減圧下留去すればアミ
ノアセタール体（）が得られる。工程(e)におけるインドールアルカロイド前駆体
（）を得る反応は、前記アミノアセタール体を
70％酢酸水溶液中、不活性気体雰囲気下で加熱還
流して行われる。得られたインドールアルカロイ
ド前駆体（）の粗生成物をメタノールに溶解し
水酸化ナトリウムを加え、不活性気体雰囲気下室
温で撹拌し、メタノールを減圧下留去した後残渣
にジクロルメタンを加え、このジクロルメタン層
を洗浄、乾燥し、ジクロルメタンを減圧下に留去
すると、結晶性の精製物が得られる。このものは
ラセミ体のインドールアルカロイド前駆体である
ので、所望ならばこれらのラセミ体を公知方法に
よつて光学的掌体に分割して、対応する構造式
（）の光学活性体であるα―エチルアミノアル
コール体（―ａ）およびβ―エチルアミノアル
コール体（―ｂ）を生成できる。構造式（）のインドールアルカロイド前駆体
の光学活性体（―ａ）および（―ｂ）からは
以下に示す反応図のように、それぞれ光学活性な
ベルバナミンおよびイソベルバナミンを得ること
ができる。以上のように本発明の新規化合物およびその製
造方法により光学活性なインドールアルカロイド
類が化学的かつ選択的に容易に製造できる。本発
明の特長を列記すると以下のようになる。 (1) 天然物と同じ光学活性な目的物を合成でき
る。 (2) 他の従来法による合成法においては、dl体の
みであつたが、本発明方法を用いれば目的の光
学活性体を選択的に合成できる。 (3) 原料の入手が容易である。 (4) 他の従来法に比べ反応操作が容易であり、工
業的に可能な製造方法である。 (5) 中間体は（又は本物質は）、各種生理活性イ
ンドール誘導体としてベルバナミン、カタラン
チン、ビンクリスチン、イボガミン、コロナリ
ジン等に多目的に応用することが可能である。以下本発明を実施例および参考例により詳細に
説明する。実施例１トリオール体（）の製造リチウムアルミニウムハイドライド38ｇ
（100mmol）を無水テトラヒドロフラン80mlに懸
濁させ、窒素気流、氷冷、撹拌下、10分で５―ヒ
ドロキシメチルテトラヒドロフラン―２―オン誘
導体（一般式（）でＲがトリフエニルメ基であ
るもの）17.04ｇ（40.0mmol）の無水テトラヒド
ロフラン（80ml）溶液を滴下し、室温で2.5時間
反応を行つた。反応終了後氷冷下、過剰のリチウ
ムアルミニウムハイドライドを分解するまで反応
液に濃アンモニア水を加えた後、ろ過を行い、テ
トラヒドロフランを減圧下留去し残渣にジクロル
メタン200ml加え、無水炭酸カリウムで乾燥した
後ジクロルメタンを減圧下留去し、無色ろう状の
ジオール体を定量的に得た。ジオール体は精製せ
ずに、メタノール300mlに溶解し、濃塩酸２mlを
加え室温で３時間撹拌し反応を行つた。反応終了
後、反応中に析出してきたトリフエニルメチルエ
ーテルをろ過により分離した後、メタノールを減
圧下に留去した。残渣にエチルエーテル100mlを
加え、炭酸カリウムで中和および乾燥を行つた
後、エチルエーテルを減圧下に留去し、残渣にメ
タノール50mlを加え析出するトリフエニルメチル
エーテルをろ去する。この操作を５回くり返し、
トリオール体（）6.0ｇ（理論収率79.7％）を
無色油状物として得た。このものの分析値は次の
とうりであつた。 Γ IR（ν^neat _naxcm^-1）：3325（OH） Γ NMR（CDCl₃δ）： 1.00（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，CH₂CH₃ ） 4.05〜4.40（3H，br.s，ＯＨ、disapp.with
D₂O） 4.75（2H，br.s，

【式】） Γ 分子量：188.1421（C₁₀H₂₀O₃としての計算
値：188.1411）実施例２メチルアセタール体（）の製造実施例１で得たトリオール体（）6.0ｇ
（32.0mmol）を水―メタノール混合溶媒（１：
１）100mlに懸濁させ、氷冷下、過ヨウ素酸ナト
リウム6.80ｇ（32.0mmol）を水50mlに溶解して
加え、同温度で１時間撹拌した。反応終了後ジク
ロルメタン200mlで抽出し、ジクロルメタン層を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ジクロルメタンを減圧下留去
すると淡黄色油状のヘミアセタール体（）4.40
ｇを得た。このものの分析値は、 Γ IR（ν^neat _naxcm^-1）：3375（OH） Γ NMR（CDCl₃δ）： 1.00（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz、CH₂CH₃ ） 3.33〜3.80（2H，ｍ，1H Disapp.with
D₂O） 4.73（2H，br.s，

【式】） 5.53（1H，br.s，

【式】） Γ MS（ｍ／ｅ）：139（Ｍ―OCH₃）⁺、100（base
peak）、81，69 であつた。このヘミアセタール体4.40ｇ
（28.2mmol）は精製せずそのまま、メタノール
250mlに溶解し、トリメトキシメタン2.20ｇ
（30.0mmol）とｐ―トルエンスルホン酸100mgを
加え、窒素気流下、２時間加熱還流した。反応終
了後、溶媒を減圧下留去し、残渣にジクロルメタ
ンを加えて溶解し、ジクロルメタン溶液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後ジクロメタンを減圧下留去して、
淡黄色油状のメチルアセタール体（）4.20ｇ
（理論収率77.3％）を得た。このものの分析値は
以下のとうりであつた。 Γ IR（ν^neat _naxcm^-1）：2925 Γ NMR（CDCl₃δ）：1.00（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz、
CH₃CH₃ ） 3.33（3H，ｓ，OCH₃ ） 4.73（2H，br.s，

【式】） 4.92〜5.16（1H，ｍ，

【式】） Γ MS（ｍ／ｅ）：139（Ｍ―OCH₃）⁺、100（base
peak）、81，69、実施例３エポキサイド（）の製造実施例２で得たメチルアセタール体（）1.0
ｇ（5.88mmol）をジクロルメタン150mlに溶解
し、ｍ―クロル過安息香酸1.90ｇ（8.81mmol、
純度80％）および炭酸水素ナトリウム1.50ｇ
（17.8mmol）を加え、窒素気流下、遮光しながら
室温で2.5時間撹拌した。反応終了後反応液にジ
クロルメタン50mlを加え、２％ヒドロ亜硫酸ナト
リウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄
し、無水炭酸カリウムで乾燥した後、ジクロルメ
タンを減圧下に留去して、エポキサイド（）
1.04ｇ（理論収率95.4％）を無色油状の分離困難
な混合物として得た。このものの分析値は次のと
うりであつた。 Γ IR（ν^neat _naxcm^-1）：2920 Γ NMR（CDCl₃δ）： 1.86（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz、CH₂CH₃ ） 2.56（2H，ｓ，

【式】） 3.30（3H，ｓ，OCH₃ ） 4.96（1H，br.d，

【式】） Γ MS（ｍ／ｅ）：155（Ｍ―OCH₃）⁺、100，97，
69（base peak）実施例４アミノアセタール体（）の製造実施例３で得られたエポキサイド（）0.60ｇ
（3.23mmol）とトリプタミン0.496ｇ
（3.10mmol）をメタノール45mlに溶解し、封管中
160℃で15時間加熱した。反応終了後メタノール
を留去して、分離困難な薄茶色飴状のアミノアセ
タール体（）1.07ｇ（理論収率95.5％）を得
た。このものの分析値は以下のとうりであつた。 Γ IR（ν^neat _naxcm^-1）3400，3280，3040（NH，OH） Γ NMR（CDCl₃δ）： 0.53〜1.00（3H，br.，CH₂CH₃ ） 4.80〜5.11（1H，ｍ，

【式】） 6.90〜7.78（5H，ｍ，ArＨ） 8.76（1H，br.s，indole ＮＨ，disapp.with
D₂O） Γ MS（ｍ／ｅ）：346（M⁺）、315，184（base
peak），144，131。 Γ 分子量：346.2264（C₂₀H₃₀N₂O₃としての計算
値：346.2256）実施例５インドールアルカロイド前駆体（）およびそ
の光学活性体（―ａ／―ｂ）の製造実施例４で得たアミノアセタール体（）1.07
ｇ（3.10mmol）を70％酢酸水溶液40mlに溶解し、
窒素気流下で20.5時間加熱還流した。反応終了
後、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をメ
タノール40mlに溶解し水酸化ナトリウム2.5ｇを
加え、窒素気流下室温で2.5時間撹拌した後、メ
タノールを減圧下留去した。残渣にジクロルメタ
ン50mlを加え、ジクロルメタン溶液を水、飽和塩
化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水炭酸カリ
ウムで乾燥し、ジクロルメタンを減圧下留去して
結晶性のインドールアルカロイド前駆体（）
1.08ｇを得た。このものをシリカゲル―カラムク
ロマトグラフイーで精製し、α―エチルアミノア
ルコール体（―ａ）0.203ｇ（21％、mp：226
〜229℃、〔α〕_D＝−55.24゜（MeOH））とβ―エチ
ルアミノアルコール体0.212ｇ（22％、mp：〜
265℃（decomp）、〔α〕_D＝−63.04゜（MeOH））を
得た。これらの光学活性体の分析値は以下のとう
りである。 α―エチルアミノアルコール体（―ａ） Γ IR（ν^nujol _naxcm^-1）：3520，3250（NH，OH） Γ NMR（CDCl₃＋CD₃OD δ）： 0.98（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz、CH₂CH₃ ） 1.26〜3.93（16H，ｍ） 7.00〜7.70（4H，ｍ，ArＨ） Γ MS（ｍ／ｅ）：314（M⁺），285，283，241，
185，184（base peak），170，156 Γ 計算値Ｃ：72.58、Ｈ：8.34、Ｎ：8.91 （C₁₉H₂₆N₂O₂として計算） Γ 実測値Ｃ：72.47、Ｈ：8.06、Ｎ：8.89 β―エチルアミノアルコール体（―ｂ） Γ IR（ν^nujol _naxcm^-1）：3600，3480，3225（OH，
NH） Γ NMR（CDCl₃＋CD₂OD δ）： 0.91（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz、CH₂CH₃ ） 1.11〜3.85（15H，ｍ） 4.00〜4.60（1H，ｍ） 7.03〜7.71（4H，ArＨ） Γ MS（ｍ／ｅ）：314（M⁺）、285，283，241，
185，184（base peak），170。 Γ 計算値：Ｃ；72.58、Ｈ；8.34、Ｎ；8.91 （C₁₉H₂₆N₂O₂として計算） Γ 実測値：Ｃ；72.31、Ｈ；8.23、Ｎ；8.88 参考例１（−）―ベルバナミンの製造実施例５で得たβ―エチルアミノアルコール体
（―ｂ）0.05ｇ（0.159mmol）を無水ピリジン
（５ml）に溶解し、窒素気流、氷冷、撹拌下にメ
タンスルホニルクロライド37μl（0.478mmol）を
注入し、室温で２時間撹拌した。室温で真空ポン
プを用いてピリジンを留去し、残渣にトリクロル
メタンを加え、4N―アンモニア水で抽出した後、
アンモニア水を減圧下に留去し、残渣を熱トリク
ロルメタンで抽出し、無水炭酸カリウムで乾燥し
た後、トリクロルメタンを減圧下留去し、粗４級
塩（）を吸湿性あわ状物として得た。このもの
は精製せずに、エタノール0.50mlに溶解し、液体
アンモニア30mlに加え、15分以上反応液の色が青
紫色を持続するまでナトリウムの小片を加え、撹
拌し、青紫色が消えてから過剰の塩化アンモニウ
ムで処理し、液体アンモニアを留去後、残渣に水
を加え、ジクロルメタンで抽出し、無水炭酸カリ
ウムで乾燥後、ジクロルメタンを減圧下留去し、
（−）―ベルバナミン0.03ｇ（63.3％）を得た。
これをシリカゲル―カラムクロマトグラフイーで
精製し、無色結晶〔mp：125〜130℃（lit.139〜
141℃）、〔α〕_D＝−49.3゜（CHCl₃）（lit.＋56.2゜
（CHCl₃））〕を得た。このものの分析値は次のと
うりであつた。 Γ NMR（CDCl₃ δ）： 1.77（3H，ｔ，Ｊ＝6.5〜7.0Hz、CH₂CH₃ ） 1.10〜3.25（17H，ｍ） 3.37〜3.73（1H，ｍ） 7.00〜7.70（4H，ｍ，ArＨ） 8.60（1H，br.s，indole NH） Γ MS（ｍ／ｅ）：298（M⁺）、154（base peak）参考例２（＋）―イソベルバナミンの製造参考例１と同様の操作で、α―エチルアミノア
ルコール体（―ａ）から無水ピリジン（５ml）
中メタンスルホニルクロライド44μl（0.57mmol）
で４級塩（Ｘ）を吸湿性あわ状物として得た。続いて、前記参考例１と同様液体アンモニア30
ml中、ナトリウムを用いるBirch還元に付し
（＋）―イソベルバナミン0.04ｇ（70.3％）を得、
これをシリカゲル―カラムクロマトグラフイで精
製し、無色結晶〔mp：175〜178℃（文献値190〜
194℃），〔α〕_D＝＋34.9゜（CHCl₃）〕を得た。この
ものの分析値は、次のとうりであつた。 Γ NMR（CDCl₃ δ）： 1.88（3H，ｔ，Ｊ＝6.5〜7.0，CH₂CH₂ ） 1.17〜3.80（18H，ｍ） 7.00〜7.70（4H，ｍ，ArＨ） 8.20（1H，br.s，indole ＮＨ） Γ MS（ｍ／ｅ）：298（M⁺），154（base peak）。

Claims

【特許請求の範囲】１構造式（）で表わされる新規なインドールアルカロイド前駆
体。２前記構造式（）の化合物が構造式（―
ａ）で表わされる光学活性インドールアルカロイド前
駆体である特許請求の範囲第１項記載の化合物。３前記構造式（）の化合物が一般式（―
ｂ）で表わされる光学活性インドールアルカロイド前
駆体である特許請求の範囲第１項記載の化合物。４一般式（）で表わされるインドールアルカロイド前駆体を得
るに際し、ａ一般式〔式中Ｒはヒドロキシ基の保護基を表わす〕で表わされる化合物を溶媒中リチウムアルミニ
ウムハイドライトと反応させジオール体とした
後鉱酸で処理してヒドロキシ基の保護基を遊離
して構造式（）で表わされるトリオール体を得る工程。ｂ構造式（）のトリオール体を溶媒中過ヨウ
素酸ナトリウムと反応させ構造式（）で表わされるヘミアセタール体とした後、溶媒
中酸性物質の存在下トリメトキシメタンと反応
させて構造式（）で表わされるメチルアセタール体とする工程。ｃ構造式（）のメチルアセタール体をエポキ
シ化して一般式（）で表わされる化合物を得る工程。ｄ構造式（）の化合物とトリプタミンを溶媒
中で反応させて構造式（）で表わされるアミノアセタール体を得る工程。ｅ構造式（）のアミノアセタール体を酸性物
質の存在下に反応させて前記構造式（）のイ
ンドールアルカロイド前駆体のラセミ体を得る
工程、の(a)から(e)までの５工程からなることを
特徴とする前記インドールアルカロイド前駆体
（）の製造方法。５前記第４項において、生成したインドールア
ルカロイド前駆体（）を分割して構造式（―
ａ）および構造式（―ｂ）で表わされる光学的に活性な対掌体を得る工程を
含む特許請求の範囲第４項記載の方法。