JP5788398B2 - エンテカビルの新規な製造方法及びこれに使用される中間体 - Google Patents
エンテカビルの新規な製造方法及びこれに使用される中間体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5788398B2 JP5788398B2 JP2012534093A JP2012534093A JP5788398B2 JP 5788398 B2 JP5788398 B2 JP 5788398B2 JP 2012534093 A JP2012534093 A JP 2012534093A JP 2012534093 A JP2012534093 A JP 2012534093A JP 5788398 B2 JP5788398 B2 JP 5788398B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chemical formula
- formula
- compound
- entecavir
- producing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- QDGZDCVAUDNJFG-FXQIFTODSA-N C=C([C@H](CO)[C@H](C1)O)[C@H]1[n]1c(N=C(N)NC2=O)c2nc1 Chemical compound C=C([C@H](CO)[C@H](C1)O)[C@H]1[n]1c(N=C(N)NC2=O)c2nc1 QDGZDCVAUDNJFG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本発明はエンテカビル（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）の新規な製造方法及びこれに使用される中間体に関するものである。
エンテカビル、［１−Ｓ−（１α，３α，４β）］−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル］−６Ｈ−プリン−６−オンは、Ｂ型肝炎ウィルス感染に対する治療剤として使用されている抗ウィルス剤であって、その構造は、シクロペンタン環の１Ｓ位にプリン基、２位にエキソメチレン基、３Ｒ位にヒドロキシメチル基、そして４Ｓ位にヒドロキシ基の置換基を有する。
エンテカビルを製造する方法が多く知られているが、その一例として、米国特許第５，２０６，２４４号及び国際公開特許第ＷＯ９８／０９９６４号には、下記反応式１に示されたように行ってエンテカビルを製造する方法が開示されている。
前記式中、Ｐ１はトリチル又は置換されたトリチル基であり、Ｂｎはベンジル基であり、ＢＯＭＣＰはベンジルオキシメチルシクロペンタジエンであり、ＩｐｃＢＨはジイソピノカンフェイルボランであり、ＤＭＡＰはＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＭＣはメチレンクロリドであり、ＭＭＴｒ−Ｃｌは４−モノメトキシトリチルクロリドであり、ＴＢＡＩはテトラブチルアンモニウムヨージドであり、ＴＥＡはトリエチルアミンであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
しかし、前記方法は、１）シクロペンタジエンモノマーから中間体である化合物（１ａ）の合成時にシクロペンタジエンモノマーがジシクロペンタジエンに転換されることを防止するためには、シクロペンタジエンモノマーを−３０℃以下の温度で保管しなければならず、２）反応後に残留するナトリウムは、水分に対する反応の敏感性が問題を引き起こし、３）また、化学式（１ａ）の中間体の合成過程で異性体への転換を防ぐためには、−７０℃以下の極低温で反応を行わなければならず、４）ヒドロホウ素化反応に（−）−ジイソピノカンフェイルボラン（（−）−ｄｉｉｓｏｐｉｎｏｃａｍｐｈｅｙｌｂｏｒａｎｅ，（−）−Ｉｐｃ２ＢＨ）を使用するためには、デカンテーション（ｄｅｃａｎｔａｔｉｏｎ）を行わなければならない、５）中間体である前記（１ｅ）の化合物の合成過程で反応が円滑に進行されず、また、６）最終製造されたエンテカビルを精製するためには、ＭＣＩ ＧＥＬ（登録商標）ＣＨＰ−２０Ｐ樹脂（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）でカラムクロマトグラフィーによる分離をしなければならない等の問題があった。
国際公開特許第ＷＯ２００４／５２３１０号及び米国公開特許第２００５／０２７２９３２号には、下記中間体（２ｆ）の中間体を使用してエンテカビルを製造する方法が開示されており、前記中間体（２ｆ）は下記反応式２に示された通りに製造される。
前記式中、Ｍｅはメチル基であり、ｔ−Ｂｕはｔ−ブチルであり、Ｅｔはエチルであり、ｎ−Ｈｅｘはｎ−ヘキサンであり、Ｐｈはフェニル基である。
中間体（２ｂ）を製造するための前記方法は、−７０℃以下の極低温で行わなければならず、また、所望の生成物（２ｆ）を光学的分離工程における収率は、５０％未満である。
トリフルオロメタンスルホン酸のエノラートを合成する例が多く報告されている。例えば、論文［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９８，１２０，１２９８０−１２９８１］の“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｌｙｌｓｉｌａｎｅ １２”は、下記反応式３に示されたように、ヘキサメチルジシラザンカリウム（ＫＨＭＤＳ）とＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（ＰｈＮＴｆ２）との位置選択的な反応を遂行する工程を含むトリフルオロメタンスルホン酸のエノラートを製造するための方法を開示する。米国特許第７，３８１，７４６ Ｂ２号は、下記反応式４に示されるようなトリフルオロメタンスルホン酸エノラートを製造する方法を開示する。論文［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｓＴｒａｎｓ．１，２０００，３４５−３５１］もまた、トリフルオロメタンスルホン酸のエノラートを製造する方法を開示する。
前記式中、Ｒはヒドロキシ保護基であり、Ｘはハロゲン又はベンジルオキシであり、ＭＯＰは２−メトキシ−２−プロピルエーテルであり、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルであり、ＴＭＳはトリメチルシリルである。
トリフルオロメタンスルホン酸エノラートを製造するための前記論文において、トリフルオロメタンスルホン酸のエノラートを得るプロセスは、極低温で長時間反応させて行わなければならず、前記米国特許第７，３８１，７４６ Ｂ２号において開示されたトリフルオロメタンスルホン酸エノラートを得るためのプロセスも、−６３℃〜−４５℃の温度で反応を実施されていた。しかしながら、−３０℃程度の反応温度では、トリフルオロメタンスルホン酸エノラートを製造するために使用される出発物質は、容易に分解され、トリフルオロメタンスルホン酸エノラートの大量生産のためには不向きである。
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９８，１２０，１２９８０−１２９８１
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｓＴｒａｎｓ．１，２０００，３４５−３５１
したがって、本発明の目的は、エンテカビルを高収率で大量製造できる新規なエンテカビルの製造方法及びこれに用いられる新規中間体化合物を提供することである。
前記目的を達成するために、本発明は、
（ａ）前記化学式（２）のα−エクソメチレン誘導体を加水分解し、下記化学式（３）の化合物を合成するステップと、
（ｂ）前記化学式（３）の化合物を下記化学式（４）のプリン誘導体とミツノブ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ ｒｅａｃｔｉｏｎ）させ、下記化学式（５）のヌクレオシド化合物を製造するステップと、
（ｃ）前記化学式（５）の化合物をテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させ、下記化学式（６）の化合物を製造するステップと、
（ｄ）前記化学式（６）の化合物を加水分解反応させるステップと
を含む、下記化学式（１）のエンテカビルの製造方法を提供する。
（ａ）前記化学式（２）のα−エクソメチレン誘導体を加水分解し、下記化学式（３）の化合物を合成するステップと、
（ｂ）前記化学式（３）の化合物を下記化学式（４）のプリン誘導体とミツノブ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ ｒｅａｃｔｉｏｎ）させ、下記化学式（５）のヌクレオシド化合物を製造するステップと、
（ｃ）前記化学式（５）の化合物をテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させ、下記化学式（６）の化合物を製造するステップと、
（ｄ）前記化学式（６）の化合物を加水分解反応させるステップと
を含む、下記化学式（１）のエンテカビルの製造方法を提供する。
前記式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、ヒドロキシ保護基であるか、またはＲ１及びＲ２とも環状ヒドロキシ保護基を形成することができ、
Ｒ３は、ベンゾイル又はアリールベンゾイルであり、好ましくはベンゾイル又は４−フェニルベンゾイルであり、
Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホニルであり、
Ｘは、ハロゲン又はベンジルオキシである。
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、ヒドロキシ保護基であるか、またはＲ１及びＲ２とも環状ヒドロキシ保護基を形成することができ、
Ｒ３は、ベンゾイル又はアリールベンゾイルであり、好ましくはベンゾイル又は４−フェニルベンゾイルであり、
Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホニルであり、
Ｘは、ハロゲン又はベンジルオキシである。
本発明は、また、前記化学式（１）のエンテカビル又はその溶媒和物の製造に中間体として用いられる前記化学式（２）のα−エクソメチレン誘導体、及び下記化学式（７）のβ−エクソメチレン誘導体、化学式（８）のエポキシド誘導体、化学式（９）の化合物、化学式（１０）のトリフルオロメタンスルホン酸のエノラート誘導体、及び化学式（１３）の結晶性シクロペンタノール化合物を提供する。
前記式中、Ｒ１、Ｒ２及びＴｆは、前記で定義した通りであり、Ｙはアルキルシリル又はアリールシリルである。
本発明の更なる側面に従うと、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して得られるＸ線回折（ここではＸＲＤという）スペクトルが、１０．２、１４．４、１４．５、１６．６、１７．９、１８．８、１９．３、１９．８、２１.4、２１．９、２４．５、２５．５、２５．８、２６．７、２９．３及び３０．２の回折角（２θ±０．２）で１０％以上のピーク強度を有するピークを示す、下記化学式（１４）の結晶性エンテカビルジメチルホルムアミドの溶媒和物及びその製造方法を提供する。
前記式中、ＤＭＦはジメチルホルムアミドである。
本発明の方法によれば、抗ウィルス剤であるエンテカビルを新規中間体から高収率で容易に大量製造できる。
本願に使用されるとき、用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６飽和炭化水素基を意味する。ここで使用されるときの「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル及びヘキシル等を含むが、これに限定されるものではない。
本願で使用されるとき、用語「アルコキシ」とは、−ＯＲａ基を意味するものであり、ここで、Ｒａは前記で定義したようなアルキルである。ここで使用されるときの「アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ及びｔ−ブトキシ等を含むが、これに限定されるものではない。
本願で使用されるとき、用語「アリール」とは、炭素数６〜１８の芳香族炭化水素基を意味する。芳香族炭化水素基は、任意に置換された単環式又は二環式の芳香族基（例えば、フェニルまたは置換されたフェニル）および縮合環系（例えば、ナフチル、またはフェナントリル等）を含む。「アリール」の例は、これらに限定するものではないが、フェニル、トルイル、キシリル、ビフェニル及びナフチル等を含む。
本願で使用されるとき、用語「ヒドロキシ保護基」とは、例えば、フェニル基でモノ、ジ又はトリ置換されたメチル基（例えば、ベンジル基、トリチル及びジフェニルメチル等）；アルコキシ又はニトロ基で置換されたベンジル基（例えば、メトキシベンジル及びｐ−ニトロベンジル等）；アルコキシ又はニトロ基で任意に置換されたベンゾイル基（例えば、ベンゾイル、メトキシベンゾイル及びｐ−ニトロベンゾイル等）；アルキル基及びアリール基からなる群から選ばれる少なくとも１種の置換基で任意に置換されたシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル及びヘキシルジメチルシリル等）；アリール基；アルコキシアルキル基（例えば、メトキシメチルまたは（２−メトキシエトキシ）メチル等）；およびテトラヒドロピラニル基等を意味し、好ましくはトリチル、ベンゾイル又はｔ−ブチルジフェニルシリルであり、最も好ましくはトリチルまたはｔ−ブチルジフェニルシリルである。
本願で使用されるとき、用語「環状ヒドロキシ保護基」とは、例えば、ベンジリデン、ナフチリデン、４−フェニルベンジリデン、環状アセタール、環状ケタール、環状カーボネート、環状オルト（ｏｒｔｈｏ）エステル及び環状１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピル）ジシロキサンジイル等を意味する。
本発明に従う化学式（１）のエンテカビルを製造するための方法は、下記反応式５に示されるが、下記反応式５は、本発明による化学式（１）のエンテカビルを製造するための一例であるだけで、本発明がこれに限定されるものではない。
前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔｆ、Ｘ及びＹは、前記で定義した通りである。
前記反応式５に示したような本発明のエンテカビルの製造方法を、ステップ別に、より具体的に説明する。
＜ステップ１＞
化学式（１１）の化合物を、塩基の存在下でトリフレート化剤と反応させて、化学式（１０）のトリフルオロメタンスルホン酸のエノラート誘導体を製造する。
化学式（１１）の化合物を、塩基の存在下でトリフレート化剤と反応させて、化学式（１０）のトリフルオロメタンスルホン酸のエノラート誘導体を製造する。
前記塩基の例は、ヘキサメチルジシラザンリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）、ヘキサメチルジシラザンカリウム（ＫＨＭＤＳ）、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｎ−（Ｃ１−６アルキル）リチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム等）、リチウムテトラメチルピペリジド（ＬｉＴＭＰ）、カリウムブトキシド、カリウムペントキシド、カリウムアミレート又はこれらの混合物を使用することができ、前記塩基は化学式（１１）のケトン化合物１モル当量に対して０．８〜３モル当量の量で使用できる。
反応において使用されるトリフレート化剤の例は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等のトリハロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（ＰｈＮＴｆ２）等のＣ１−６のアルキル又はＣ６−１８アリールＮ−置換基を有するトリフリミド（ｔｒｉｆｌｉｍｉｄｅ）、又はこれらの混合物を含む。前記トリフレート化剤の量は、好ましくは、化学式（１１）の化合物の１モル等量に対して１〜１．５モル当量である。
前記反応は化学式（１１）のケトン化合物と塩基とを適した有機溶媒に溶解させた後、ここにトリフレート化剤を添加することで行うこともでき（方法１）、又は、塩基とトリフレート化剤との混合物に化学式（１１）のケトン化合物を滴加（ｄｒｏｐｐｉｎｇ）することで行うこともできる（方法２）。反応において使用される有機溶媒の例は、これらに限定するものではないが、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類、メチレンクロリド等のクロロアルカン類、又はこれらの混合物を含む。
方法１で行う場合、前記反応は、−３０〜−８０℃の温度で行ってもよく、好ましくは−５０から−７３℃〜−３０℃までの温度範囲で、１〜２時間に亘って昇温させながら行ってよい。方法２に従う反応は、有機溶媒中で２０〜−２９℃、好ましくは０〜−２０℃の温度範囲で、１〜２時間に亘って行ってよい。
方法２で行う場合、カラムクロマトグラフィーによる分離工程無しで、トリフルオロメタンスルホン酸のエノラート誘導体を−２９℃以上の温度で容易に合成することができ、その結果、目的とするエンテカビルを高収率で大量生産することができる。
このような反応条件の差による反応効果を評価するために、下記表１に示すような条件で化学式（１０）のトリフルオロメタンスルホン酸のエノラート誘導体をステップ２において使用し、化学式（９）のシクロアルケン化合物を製造する。分析結果を下記表１に示す。
表１に示したように、方法２に従い製造された化学式（９）の化合物の収率は、方法１に従って製造された化学式（９）の化合物の収率に比べて高収率で製造することができる。
＜ステップ２＞
前記ステップ１で製造された化学式（１０）のトリフルオロメタンスルホン酸のエノラート誘導体を、金属触媒の存在下で、アルキルシリルメチルマグネシウムクロリド又はアリールシリルメチルマグネシウムクロリドと反応させて化学式（９）のシクロアルケン化合物が製造される。
前記ステップ１で製造された化学式（１０）のトリフルオロメタンスルホン酸のエノラート誘導体を、金属触媒の存在下で、アルキルシリルメチルマグネシウムクロリド又はアリールシリルメチルマグネシウムクロリドと反応させて化学式（９）のシクロアルケン化合物が製造される。
反応において使用される金属触媒の例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］等が含まれ、使用される金属触媒の量は、好ましくは、化学式（１０）のトリフルオロメタンスルホン酸のエノラート化合物１モル当量に対して０．０１〜０．１モル当量の量でである。
アルキルシリルメチルマグネシウムクロリドの例には、トリメチルシリルメチルマグネシウムクロリド等の（Ｃ１−６アルキル）シリルメチルマグネシウムクロリドなどが含まれる。アリールシリルメチルマグネシウムクロリドの例には、ｔ−ブチルジフェニルシリルメチルマグネシウムクロリド等が含まれる。上記で使用されるアルキルシリルメチルマグネシウムクロリド又はアリールシリルメチルマグネシウムクロリドの量は、好ましくは、化学式（１０）のトリフルオロメタンスルホン酸のエノラート化合物１モル当量に対して１〜２モル当量の量である。アルキルシリルメチルマグネシウムクロリド又はアリールシリルメチルマグネシウムクロリドは、マグネシウムを（クロロメチル）アルキルシラン又は（クロロメチル）アリールシランで反応する工程を含む通常的な方法の１つにより製造できる。
前記化学式（９）のシクロアルケン化合物の製造方法は、有機溶媒中で０〜２０℃、好ましくは５〜１０℃の温度範囲で、１〜３時間行うことができ、有機溶媒としては、これらに限定するものではないが、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル類、メチレンクロリド等のクロロアルカン類、又はこれらの混合物を使用することができる。
生成された化学式（９）のシクロアルケン化合物の結晶性固体を得るために、エンテカビルの製造のための本方法は、更に、イソプロピルアルコールと水との混合物を使用して式（９）の化合物を結晶化するステップを更に含んでもよい。
前記のような方法に従って、化学式（９）のシクロアルケン化合物を８６％以上の高い収率で製造できる。
＜ステップ３＞
前記ステップ２で製造された化学式（９）のシクロアルケン化合物を過酸化物と反応させて、化学式（８）のエポキシド化合物を製造する。
前記ステップ２で製造された化学式（９）のシクロアルケン化合物を過酸化物と反応させて、化学式（８）のエポキシド化合物を製造する。
前記過酸化物の例としては、メタクロロペルオキシ安息香酸、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロぺルオキシド（ＴＢＨＰ）、四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）、過ヨウ素酸ナトリウム又はこれらの混合物等を使用することができる。使用される過酸化物の量は、化学式（９）のシクロアルケン化合物１モル当量に対して１〜３モル当量の量で使用できる。
前記反応は、有機溶媒中で０〜２５℃、好ましくは１０〜２５℃の温度範囲で、１〜３時間行うことができ、有機溶媒の例としては、これらに限定するものではないが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等の炭素数１〜６のアルコール、アセトニトリル等のニトリル類、メチレンクロリド等のクロロアルカン類、又はこれらの混合物を使用することができる。
前記のような方法によって、化学式（８）のエポキシド誘導体を結晶性固体で製造することができる。
＜ステップ４＞
前記ステップ３で製造された化学式（８）のエポキシド誘導体を加水分解反応させて、化学式（７）のβ−エクソメチレン誘導体を製造する。
前記ステップ３で製造された化学式（８）のエポキシド誘導体を加水分解反応させて、化学式（７）のβ−エクソメチレン誘導体を製造する。
前記加水分解反応は、有機溶媒中で、０〜３０℃の温度範囲で行うことができ、有機溶媒の例としては、これらに限定するものではないが、メチレンクロリド等のクロロアルカン類、メタノール等の炭素数１〜６のアルコール、又はこれらの混合物を使用できる。
前記のような方法によって、化学式（１３）のシクロペンタノール化合物からは５ステップを経て７５％の高収率で製造できる。
＜ステップ５＞
前記ステップ４で製造された化学式（７）のβ−エクソメチレン誘導体をトリフェニルホスフィン及びジ（Ｃ１−６アルキル）アゾジカルボン酸とミツノブ反応させて、化学式（２）のα−エクソメチレン誘導体を製造する。
前記ステップ４で製造された化学式（７）のβ−エクソメチレン誘導体をトリフェニルホスフィン及びジ（Ｃ１−６アルキル）アゾジカルボン酸とミツノブ反応させて、化学式（２）のα−エクソメチレン誘導体を製造する。
前記トリフェニルホスフィンの量は、好ましくは、化学式（７）のβ−エクソメチレン化合物１モル当量に対して１〜２モル当量の量で使用できる。
前記ジ（Ｃ１−６アルキル）アゾジカルボン酸の例としては、これらに限定するものではないが、ジイソプロピルアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ）、ジエチルアゾジカルボン酸（ＤＥＡＤ）及びこれらの混合物等を使用することができ、好ましくは、化学式（７）のβ−エクソメチレン化合物１モル当量に対して１〜２モル当量の量で使用することができる。
前記反応には、更に、安息香酸、４−フェニル安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ｐ−メトキシ安息香酸からなる群より選択される添加物を使用することができ、これらの添加物の量は、化学式（７）のβ−エクソメチレン化合物１モル当量に対して１〜２モル当量の量で使用することができる。
前記反応は、有機溶媒中で０〜２５℃、好ましくは０〜５℃の温度範囲で、３０分〜２時間行うことができ、有機溶媒の例としては、これらに限定するものではないが、テトラヒドロフラン、メチレンクロリド又はこれらの混合物を使用することができる。
前記反応は、方法１に従い行われてもよく、これは、トリフェニルホスフィンを有機溶媒に溶解させて製造した溶液に、ＤＩＡＤを添加して、懸濁液を製造する工程と、化学式（７）のβ−エクソメチレン化合物と安息香酸との混合物にテトラヒドロフランを添加して製造した溶液を、前記で製造したトリフェニルホスフィンとＤＩＡＤとの懸濁液に添加する工程を含み；あるいは方法２に従い行われてもよく、これは、化学式（７）のβ−エクソメチレン化合物、トリフェニルホスフィン及び安息香酸の混合物にＤＩＡＤを滴加する工程を含む。
方法１に従い製造された化学式（２）の化合物（６８．６％）の収率よりも、方法２に従い製造された化学式（２）の化合物の収率は高く、７０％である。また、方法２は、１個の反応器を使用するために、エンテカビルの大量生産により有用である。
＜ステップ６＞
前記ステップ５で製造された化学式（２）の化合物を塩基性溶液中で加水分解反応させて、化学式（２）の化合物におけるベンゾイル基を除去することによって、化学式（３）の化合物を製造する。
前記ステップ５で製造された化学式（２）の化合物を塩基性溶液中で加水分解反応させて、化学式（２）の化合物におけるベンゾイル基を除去することによって、化学式（３）の化合物を製造する。
塩基性溶液の形成のために使用される塩基の例としては、これらに限定するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、又はこれらの混合物を使用することができ、塩基の量は、化学式（２）の化合物１モル当量に対して１〜２モル当量の量である。
前記加水分解反応は、有機溶媒中で−５℃〜常温、好ましくは０〜５℃の温度範囲で、３０分〜５時間行うことができ、有機溶媒の例としては、これらに限定するものではないが、テトラヒドロフラン、メチレンクロリド、又はこれらの混合物を使用することができる。
＜ステップ７＞
前記ステップ６で製造された化学式（３）の化合物を化学式（４）のプリン誘導体とミツノブ反応させて、下記化学式（５）のヌクレオシド化合物を製造する。
前記ステップ６で製造された化学式（３）の化合物を化学式（４）のプリン誘導体とミツノブ反応させて、下記化学式（５）のヌクレオシド化合物を製造する。
前記化学式（４）のプリン誘導体の例としては、２−アミノ−６−クロロプリン等の２−アミノ−６−ハロプリン、又は６−０−ベンジルグアニン等を使用することができ、前記プリン誘導体の量は、化学式（３）の化合物１モル当量に対して、１〜２モル当量の量である。
前記ミツノブ反応は、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸−ジ−（Ｃ１−６アルキル）の存在下で、有機溶媒中で０〜２５℃、好ましくは０〜５℃の温度範囲で３０分〜２時間行われることが好ましい。
前記トリフェニルホスフィンは、化学式（３）の化合物１モル当量に対して１〜２モル当量の量で使用できる。
前記アゾジカルボン酸−ジ−（Ｃ１−６アルキル）の例には、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）及びこれらの混合物等を使用することができ、これらの化合物の量は化学式（３）の化合物１モル当量に対して１〜２モル当量の量で使用することができる。
前記有機溶媒の例としては、これらに限定するものではないが、テトラヒドロフラン、メチレンクロリド又はこれらの混合物を使用することができる。
前記のような方法によって、固体として化学式（５）のヌクレオシド化合物を６４．７％の収率で製造できる。
＜ステップ８＞
前記ステップ７で製造された化学式（５）の化合物をテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）と反応させて、保護基Ｒ２を脱保護することによって、下記化学式（６）の化合物を製造する。
前記ステップ７で製造された化学式（５）の化合物をテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）と反応させて、保護基Ｒ２を脱保護することによって、下記化学式（６）の化合物を製造する。
前記テトラブチルアンモニウムフルオリドの量は、好ましくは、化学式（５）の化合物１モル当量に対して、１〜２モル当量の量で使用することができる。
前記反応は、有機溶媒中で２０〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃で、１〜５時間行うことができ、有機溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、メチレンクロリド、又はこれらの混合物を使用することができる。
＜ステップ９＞
前記ステップ８で製造された化学式（６）の化合物を加水分解反応させて、化学式（１）のエンテカビル化合物を製造する。
前記ステップ８で製造された化学式（６）の化合物を加水分解反応させて、化学式（１）のエンテカビル化合物を製造する。
前記加水分解反応は、前記化学式（６）の化合物を酸水溶液中で加熱して、保護基Ｒ１及びＸを脱保護することによって行われることができる。
上記において使用される酸水溶液としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸からなる群より選択される酸を、水に溶解させて、水中のその混合物を製造したものであってよい。好ましくは、酸性溶液として、２Ｎ塩酸溶液を化学式（６）の化合物の１０倍〜２０倍の重量比で使用される。
前記反応は、６０〜９０℃、好ましくは８０〜８５℃で、３〜６時間行うことができる。
前記酸性溶液中における脱保護化反応の後、水酸化ナトリウム溶液でｐＨが６〜８になるように中和することが更に行われることが好ましい。
前記本発明の製造方法で出発物質として使用される前記化学式（１１）のケトン化合物は、公知の方法（韓国特許公開第２０１０−００７６６４０号参照）の１つを用いて製造されてもよく、又は下記反応式６のような工程により好ましく製造される。
前記式中、Ｒ１及びＲ２は、前記で定義した通りである。
詳細には、先ず、化学式（１２）のシクロペンテン化合物を（＋）−ジイソピノカンフェイルボラン（（＋）−Ｉｐｃ２ＢＨ）及びＨ２Ｏ２と反応させた後、その結果得られた反応混合物（化学式（１３）のシクロペンタノール化合物と副産物であるイソピノカンフェオールとの混合物）をヘプタン、ヘキサン、又はオクタン等の炭化水素系溶媒で抽出し、その結果分離された有機層を、水とアルコール（例えば、メタノール等）との混合物で洗浄し、副産物であるイソピノカンフェオールを選択的に除去し、結晶化助剤として溶媒を添加して結晶化することによって、化学式（１３）のシクロペンタノール化合物を結晶性固体に製造する。
前記（＋）−Ｉｐｃ２ＢＨ及びＨ２Ｏ２の量は、好ましくは、それぞれ化学式（１２）のシクロペンテン化合物１モル当量に対して１〜３モル当量及び１〜７モル当量の量である。
また、洗浄プロセスが、１：１〜１：３の範囲の混合物重量比で混合された水とアルコールの混合物を使用することにより２回以上、より好ましくは３回以上行われてよい。更に好ましくは１：１、１：１．５、１：２、１：２．５及び１：３の混合重量比を有する水およびアルコールの混合物の何れかを使用することにより５回洗浄されてよい。
また、前記結晶化のための溶媒の例は、ヘキサン、ヘプタン、及びオクタンのような炭化水素系溶媒と、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコールと、水と、又はこれらの混合物を使用できる。
前記反応は、有機溶媒中で０〜４０℃の温度範囲で行うことができる。
次いで、前記製造された化学式（１３）のシクロペンタノール化合物を、従来に使用されていたＤＭＰ（デス−マーチンペルヨージナン（ｄｅｓｓ ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ））に比べて低コスト且つ安定したピリジン・ＳＯ３錯体、トリアルキルアミン及びジメチルスルホキシドの混合物と酸化反応させることによって、化学式（１１）のケトン化合物を製造する。製造された化学式（１１）のケトン化合物は追加の精製なく後続反応に用いられることができる。
前記ピリジン・ＳＯ３錯体、トリアルキルアミン及びジメチルスルホキシドの量は、それぞれ化学式（１３）のシクロペンタノール化合物１モル当量に対して１〜３モル当量、１〜４モル当量及び１〜１０モル当量の量が好ましい。
前記反応は、有機溶媒中で、０℃〜常温の温度範囲で行うことができる。
本発明のもう一つの側面に従うと、前記式（１）のエンテカビルの製造時に有用に使用される中間体である前記化学式（２）のα−エクソメチレン誘導体、化学式（７）のβ−エクソメチレン誘導体、化学式（８）のエポキシド誘導体、化学式（９）シクロアルケン化合物、化学式（１０）のトリフルオロメタンスルホン酸のエノラート誘導体、及び化学式（１３）の結晶性シクロペンタノール化合物、または中間体としてのその溶媒和物が提供される。
本発明の更なる側面に従うと、前記化学式（１）の化合物を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒中に溶解させた後、結晶化し、これを濾過及び乾燥工程を追加実施することで、下記化学式（１４）のエンテカビルＤＭＦ溶媒和物を製造する方法、及びこれによって製造されたエンテカビルＤＭＦ溶媒和物が提供される。
前記式中、ＤＭＦはジメチルホルムアミドである。
生成される溶媒和物のうちＤＭＦは、１０〜４０重量％で含まれる。
好ましくは、この溶媒和物は、窒素雰囲気下での乾燥時により安定にＤＭＦ一溶媒和物に製造されることができる。
また、前記溶媒和物は、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して得られるＸ線回折スペクトルにおいて、１０．２、１４．４、１４．５、１６．６、１７．９、１８．８、１９．３、１９．８、２１．４、２１．９、２４．５、２５．５、２５．８、２６．７、２９．３及び３０．２の回折角（２θ±０．２）で１０％以上のピーク強度を有するピークを示す。
また、前記製造された溶媒和物を通常の溶媒和物の処理方法、具体的には、前記製造されたエンテカビル溶媒和物を、水等の溶媒中に溶解させた後、冷却しながら析出させる再結晶化方法によって、高純度のエンテカビルを製造できる。即ち、前記溶媒和物は、また、エンテカビルの製造のための中間体として使用できる。
本発明の製造方法によれば、新規な中間体化合物を用いて、エンテカビルを高純度で、容易に且つ大量に製造することができる。
以下、下記実施例によって本発明をより詳細に説明する。但し、下記実施例は、本発明を例示するためのものであるだけで、本発明の範囲がこれらのみに限定されるわけではない。
実施例１−１：トリフルオロメタンスルホン酸４−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−５−トリチルオキシメチル−１−シクロペンテニルエステル（化学式（１０）の化合物）の製造
３−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−トリチルオキシメチル−シクロペンタノン３１ｇ（５０．７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３１０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。そこに、ヘキサメチルジシラザンリチウム１７．０ｇ（１０１．５ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１時間攪拌した。得られた混合物にＮ−フェニルトリフルイミド（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｔｒｉｆｌｉｍｉｄｅ）２３．６ｇ（６６ｍｍｏｌ）を添加して室温に昇温し、室温で一晩中攪拌した。反応が完結した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液３１０ｍＬを添加した。得られた溶液を、酢酸エチル３１０ｍＬで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物３３．５ｇ（収率：８８．９％）を得た。
３−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−トリチルオキシメチル−シクロペンタノン３１ｇ（５０．７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３１０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。そこに、ヘキサメチルジシラザンリチウム１７．０ｇ（１０１．５ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１時間攪拌した。得られた混合物にＮ−フェニルトリフルイミド（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｔｒｉｆｌｉｍｉｄｅ）２３．６ｇ（６６ｍｍｏｌ）を添加して室温に昇温し、室温で一晩中攪拌した。反応が完結した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液３１０ｍＬを添加した。得られた溶液を、酢酸エチル３１０ｍＬで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物３３．５ｇ（収率：８８．９％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．３６（ｍ，４Ｈ），７．０９−６．９９（ｍ，２１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．３７−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄ，１Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ）
実施例１−２：ｔ−ブチル−ジフェニル−（３−トリメチルシリルメチル−２−トリチルオキシメチル−シクロペンテン−３−イルオキシ）−シラン（化学式（９）の化合物）の製造
前記実施例１−１で得られた化学式（１０）の化合物３３．５ｇ（４５．１ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル３３５ｍＬに溶解した。そこに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２．６ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、０℃に冷却した。得られた混合物に、１Ｍトリメチルシリルマグネシウムクロリド９０．２ｍＬ（９０．２ｍｍｏｌ）を滴加した後、室温で１時間攪拌した。反応が完結した後、混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液３３５ｍＬを滴加してクエンチし、セライト濾過した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質を、カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物２６．９９ｇ（収率：８７．４％）を得た。
実施例１−２：ｔ−ブチル−ジフェニル−（３−トリメチルシリルメチル−２−トリチルオキシメチル−シクロペンテン−３−イルオキシ）−シラン（化学式（９）の化合物）の製造
前記実施例１−１で得られた化学式（１０）の化合物３３．５ｇ（４５．１ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル３３５ｍＬに溶解した。そこに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２．６ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、０℃に冷却した。得られた混合物に、１Ｍトリメチルシリルマグネシウムクロリド９０．２ｍＬ（９０．２ｍｍｏｌ）を滴加した後、室温で１時間攪拌した。反応が完結した後、混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液３３５ｍＬを滴加してクエンチし、セライト濾過した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質を、カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物２６．９９ｇ（収率：８７．４％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．５９（ｄｄ，４Ｈ），７．３３−７．１４（ｍ，２１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄ，１Ｈ），１．５０（ｄ，１Ｈ），１．２３（ｄ，１Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）
実施例１−３：３−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−トリメチルシラニルメチル−２−トリチルオキシメチル−６−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（化学式（８）の化合物）の製造
前記実施例１−２で得られた化学式（９）の化合物７０８ｇ（１．０３ｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール１６Ｌに溶解して０℃に冷却した。得られた溶液にリン酸ナトリウム２２１４ｇ（１５．５９ｍｏｌ）を添加し、次いで７７％メタクロロペルオキシ安息香酸６９９ｇ（３．１１ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。固体を濾過して、標題化合物とリン酸ナトリウムとの混合固体７２４ｇを得た。
実施例１−３：３−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−トリメチルシラニルメチル−２−トリチルオキシメチル−６−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（化学式（８）の化合物）の製造
前記実施例１−２で得られた化学式（９）の化合物７０８ｇ（１．０３ｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール１６Ｌに溶解して０℃に冷却した。得られた溶液にリン酸ナトリウム２２１４ｇ（１５．５９ｍｏｌ）を添加し、次いで７７％メタクロロペルオキシ安息香酸６９９ｇ（３．１１ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。固体を濾過して、標題化合物とリン酸ナトリウムとの混合固体７２４ｇを得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ2Ｃｌ2＋Ｄ2Ｏ）：δ７．６５−７．２２（ｍ，２５Ｈ），４．７４（ｔ，２Ｈ），３．４４（ｑ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｔ，１Ｈ），２．４２−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９３（ｍ，９Ｈ），０．１５−０．１３（ｍ，９Ｈ）
実施例１−４：１−（Ｓ）−４−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチレン−３−トリチルオキシメチルシクロペンタノール（化学式（７）の化合物）の製造
前記実施例１−３で得られた化学式（８）の化合物とリン酸ナトリウムとの混合固体７２４ｇに、メタノール１０Ｌを入れて室温で攪拌した。７７％メタクロロペルオキシ安息香酸３５０ｇ（１．５６ｍｏｌ）及びメチレンクロリド５Ｌを添加して、反応を完結させた。得られた反応物に、２０％硫酸水素ナトリウム水溶液１．５Ｌと１２％炭酸水素ナトリウム溶液１．５Ｌとの混合溶液を滴加してクエンチした。得られた反応混合物を、メチレンクロリド１．６Ｌで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、減圧濃縮して標題化合物４９４ｇ（化学式（１１）の化合物からの収率：６０．５％）を得た。
実施例１−４：１−（Ｓ）−４−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチレン−３−トリチルオキシメチルシクロペンタノール（化学式（７）の化合物）の製造
前記実施例１−３で得られた化学式（８）の化合物とリン酸ナトリウムとの混合固体７２４ｇに、メタノール１０Ｌを入れて室温で攪拌した。７７％メタクロロペルオキシ安息香酸３５０ｇ（１．５６ｍｏｌ）及びメチレンクロリド５Ｌを添加して、反応を完結させた。得られた反応物に、２０％硫酸水素ナトリウム水溶液１．５Ｌと１２％炭酸水素ナトリウム溶液１．５Ｌとの混合溶液を滴加してクエンチした。得られた反応混合物を、メチレンクロリド１．６Ｌで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、減圧濃縮して標題化合物４９４ｇ（化学式（１１）の化合物からの収率：６０．５％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．８４−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．１８（ｍ，３９Ｈ），５．４０（ｓ，０．２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，０．２Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），３．０２（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，１Ｈ），１．００（ｓ，１７Ｈ）
実施例１−５：１−ベンゾイル−４−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチレン−３−トリチルオキシメチル−シクロペンタン化合物（化学式（２）の化合物）の製造
トリフェニルホスフィン３１１ｇ（１．１８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４．９Ｌに溶解し、０℃に冷却した。その溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）２３３ｍＬ（１．１８ｍｏｌ）を滴加し、０℃で１時間攪拌して懸濁液を得た。前記実施例１−４で得られた化学式（７）の化合物４９４ｇ（０．７９ｍｏｌ）と安息香酸１４５ｇ（１．１８ｍｏｌ）との混合物にテトラヒドロフラン４．９Ｌを添加した。トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）との懸濁液を０℃で滴加し、同じ温度で０．５時間攪拌した。こうして得られた反応物を減圧濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル４．９Ｌを添加し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた物質に硫酸ナトリウムを添加し、濾過し、減圧濃縮した。メタノール４．９Ｌを添加して結晶化し、濾過して固体状の標題化合物３６９ｇ（収率：６８．６％）を得た。
実施例１−５：１−ベンゾイル−４−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチレン−３−トリチルオキシメチル−シクロペンタン化合物（化学式（２）の化合物）の製造
トリフェニルホスフィン３１１ｇ（１．１８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４．９Ｌに溶解し、０℃に冷却した。その溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）２３３ｍＬ（１．１８ｍｏｌ）を滴加し、０℃で１時間攪拌して懸濁液を得た。前記実施例１−４で得られた化学式（７）の化合物４９４ｇ（０．７９ｍｏｌ）と安息香酸１４５ｇ（１．１８ｍｏｌ）との混合物にテトラヒドロフラン４．９Ｌを添加した。トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）との懸濁液を０℃で滴加し、同じ温度で０．５時間攪拌した。こうして得られた反応物を減圧濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル４．９Ｌを添加し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた物質に硫酸ナトリウムを添加し、濾過し、減圧濃縮した。メタノール４．９Ｌを添加して結晶化し、濾過して固体状の標題化合物３６９ｇ（収率：６８．６％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．０９（ｄｄ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，５Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，２３Ｈ），５．６０（ｔ，１Ｈ），５．２６（ｄ，２Ｈ），４．１１（ｑ，１Ｈ），３．１３−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ），２．８５（ｑ，１Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ)
実施例１−６：１−（Ｒ）−４−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチレン−３−トリチルオキシメチルシクロペンタノール化合物（化学式（３）の化合物）の製造
前記実施例１−５で得られた化学式（２）の化合物３６７ｇ（０．５ｍｏｌ）に１％水酸化ナトリウムメタノール溶液７．３４Ｌとメチレンクロリド３．７Ｌとを添加し、室温で５時間反応させた。反応が完結した後、得られた反応混合物に水７．３Ｌを添加して水層を分離した。分離された水層は、メチレンクロリド７．３Ｌで抽出した。得られた物質に硫酸ナトリウムを添加し、乾燥及び濾過して標題化合物４０４ｇ（収率：＞１００％）を得た。
実施例１−６：１−（Ｒ）−４−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチレン−３−トリチルオキシメチルシクロペンタノール化合物（化学式（３）の化合物）の製造
前記実施例１−５で得られた化学式（２）の化合物３６７ｇ（０．５ｍｏｌ）に１％水酸化ナトリウムメタノール溶液７．３４Ｌとメチレンクロリド３．７Ｌとを添加し、室温で５時間反応させた。反応が完結した後、得られた反応混合物に水７．３Ｌを添加して水層を分離した。分離された水層は、メチレンクロリド７．３Ｌで抽出した。得られた物質に硫酸ナトリウムを添加し、乾燥及び濾過して標題化合物４０４ｇ（収率：＞１００％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．６５−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．１７（ｍ，２１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ），１．７８（ｔ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）。
実施例１−７：９−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチレン−３−トリチルオキシメチル−シクロペンチル］−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（化学式（５）の化合物）の製造
トリフェニルホスフィン１３．３７ｇ（５０．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２４０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）８．３ｍＬ（５０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間攪拌して懸濁液を得た。前記実施例１−６で得られた化学式（３）の化合物１５．９３ｇ（２５．４４ｍｍｏｌ）と２−アミノ−６−クロロプリン８．６４ｇ（５０．８８ｍｍｏｌ）との混合物にテトラヒドロフラン１６０ｍＬを添加し、次いでトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）との懸濁液を０℃で滴加して、同じ温度で１時間攪拌した。反応が完了した後、酢酸エチル４００ｍＬを添加し、０℃で０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４００ｍＬで３回洗浄した。得られた物質を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物１２．８ｇ（収率：６４．７％）を得た。
トリフェニルホスフィン１３．３７ｇ（５０．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２４０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）８．３ｍＬ（５０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間攪拌して懸濁液を得た。前記実施例１−６で得られた化学式（３）の化合物１５．９３ｇ（２５．４４ｍｍｏｌ）と２−アミノ−６−クロロプリン８．６４ｇ（５０．８８ｍｍｏｌ）との混合物にテトラヒドロフラン１６０ｍＬを添加し、次いでトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）との懸濁液を０℃で滴加して、同じ温度で１時間攪拌した。反応が完了した後、酢酸エチル４００ｍＬを添加し、０℃で０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４００ｍＬで３回洗浄した。得られた物質を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物１２．８ｇ（収率：６４．７％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，４Ｈ），７．４９−７．２０（ｍ，２１Ｈ），６．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），５．５３（ｔ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）。
実施例１−８：４−（２−アミノ−６−クロロ−４，５−ジヒドロ−プリン−９−イル）−３−メチレン−２−トリチルオキシメチル−シクロペンタノール（化学式（６）の化合物）の製造
前記実施例１−７で得られた化学式（５）の化合物３．２ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３２ｍＬに溶解した。得られた溶液に、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液８．２４ｍＬ（８．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１３時間攪拌した。反応が完結した後、得られた混合物に蒸留水３０ｍＬを加えてクエンチした。こうして得られた溶液を、酢酸エチル３０ｍＬで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濾過し、濃縮させ、メタノール３２ｍＬ中で攪拌して標題化合物１．６ｇ（収率：７１．６％）を得た。
前記実施例１−７で得られた化学式（５）の化合物３．２ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３２ｍＬに溶解した。得られた溶液に、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液８．２４ｍＬ（８．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１３時間攪拌した。反応が完結した後、得られた混合物に蒸留水３０ｍＬを加えてクエンチした。こうして得られた溶液を、酢酸エチル３０ｍＬで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濾過し、濃縮させ、メタノール３２ｍＬ中で攪拌して標題化合物１．６ｇ（収率：７１．６％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．２５（ｍ，１５Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｔ，１Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．２６−２．０８（ｍ，２Ｈ）
実施例１−９：２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−メチレン−シクロペンチル）−１，９−ジヒドロ−プリン−６−オン（化学式（１）のエンテカビル）の製造
前記実施例１−８で得られた化学式（６）の化合物１．３８ｇ（２．５６ｍｍｏｌ）にアセトニトリル３０ｍＬと２Ｎ塩酸水溶液２３．３ｍＬとを添加し、８２℃に加熱して１２時間攪拌した。反応が完結し後、得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで洗浄してトリチルカルビノールを除去した。こうして得られた物質を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１３．６ｍＬでｐＨ６．８に中和した後、９０℃で１時間攪拌した。こうして得られた溶液を徐々に室温に冷却しつつ攪拌し、室温で１時間さらに攪拌して結晶を得た。得られた物質を６℃に冷却し、１時間攪拌して固体状の標題化合物０．５５４ｇ（収率：７３．１％）を得た。
実施例１−９：２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−メチレン−シクロペンチル）−１，９−ジヒドロ−プリン−６−オン（化学式（１）のエンテカビル）の製造
前記実施例１−８で得られた化学式（６）の化合物１．３８ｇ（２．５６ｍｍｏｌ）にアセトニトリル３０ｍＬと２Ｎ塩酸水溶液２３．３ｍＬとを添加し、８２℃に加熱して１２時間攪拌した。反応が完結し後、得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで洗浄してトリチルカルビノールを除去した。こうして得られた物質を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１３．６ｍＬでｐＨ６．８に中和した後、９０℃で１時間攪拌した。こうして得られた溶液を徐々に室温に冷却しつつ攪拌し、室温で１時間さらに攪拌して結晶を得た。得られた物質を６℃に冷却し、１時間攪拌して固体状の標題化合物０．５５４ｇ（収率：７３．１％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ１０．６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｔ，１Ｈ），５．２６（ｔ，１Ｈ），４．８２（ｔ，１Ｈ），４．４３−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，２Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１−１０：２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−メチレン−シクロペンチル）−１，９−ジヒドロ−プリン−６−オンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物（化学式（１４）の化合物）の製造
前記実施例１−９で得られた化合物１ｇに、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬを添加し、室温で２時間攪拌し、０℃で１時間攪拌した。得られた溶液を濾過して、白色固体状の標題化合物０．９５ｇ（収率：８５．６％）を得た。
前記実施例１−９で得られた化合物１ｇに、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬを添加し、室温で２時間攪拌し、０℃で１時間攪拌した。得られた溶液を濾過して、白色固体状の標題化合物０．９５ｇ（収率：８５．６％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：デルタ１０．６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｔ，１Ｈ），５．１０（ｔ，１Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｔ，１Ｈ），４．５６（ｔ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１−１１：高純度の２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−メチレン−シクロペンチル）−１，９−ジヒドロ−プリン−６−オン１水化物（化学式（１）の化合物）の製造
前記実施例１−１０で得られた化学式（１４）の化合物１．１ｇに蒸留水１６．５ｍＬを加え、９５℃で１時間攪拌した。得られた溶液を室温に徐々に冷却して結晶化し、１０℃で１時間攪拌した。得られた固体を濾過し、窒素雰囲気下で乾燥して、白色固体状の標題化合物０．９ｇ（収率：９６．９％）を９９．８％以上の高純度で得た。
前記実施例１−１０で得られた化学式（１４）の化合物１．１ｇに蒸留水１６．５ｍＬを加え、９５℃で１時間攪拌した。得られた溶液を室温に徐々に冷却して結晶化し、１０℃で１時間攪拌した。得られた固体を濾過し、窒素雰囲気下で乾燥して、白色固体状の標題化合物０．９ｇ（収率：９６．９％）を９９．８％以上の高純度で得た。
実施例２−１：３−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−トリチルオキシメチル−シクロペンタノール（化学式（１３）の化合物）の製造
窒素気流下で、２Ｍ ＢＨ3ＤＭＳテトラヒドロフラン溶液２１０ｍＬ（０．９２４ｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン３００ｍＬとを反応器に入れ、５℃に冷却した。（−）−α−ピネン１５５ｍＬ（０．９２４ｍｏｌ）を０．５時間滴加した。生成された（＋）−Ｉｐｃ2ＢＨの固相を３５℃に昇温し、化学式（２）の化合物であるｔ−ブチル−ジフェニル−（２−トリチルオキシメチル−シクロ−２−ペンテニルオキシ）シラン１００ｇを加えた。得られた混合物を３時間攪拌した後、反応温度を０〜１０℃に維持して３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１９６ｍＬを１時間滴加した。得られた混合物に、過酸化水素１０５ｍＬを１時間以上滴加し、１時間攪拌した。得られた反応混合物に、１０％ＮａＨＳＯ3 ２５０ｍＬと８％ＮａＨＣＯ3 ２５０ｍＬとの混合溶液を滴加して、過剰の過酸化水素を除去した。得られた物質にヘプタン５００ｍＬを加えて抽出し、有機層を分離した。分離された有機層を、水とメタノールとの混合物で、その重量比を１：１、１：１．５、１：２、１：２．５及び１：３の重量比に変化させながら５回洗浄して、イソピノカンフェオールを除去した。得られた溶液を減圧濃縮し、ヘプタン３００ｍＬに結晶化した後、０℃で濾過して結晶質固体で標題化合物６７ｇ（収率：６５％）を得た。
窒素気流下で、２Ｍ ＢＨ3ＤＭＳテトラヒドロフラン溶液２１０ｍＬ（０．９２４ｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン３００ｍＬとを反応器に入れ、５℃に冷却した。（−）−α−ピネン１５５ｍＬ（０．９２４ｍｏｌ）を０．５時間滴加した。生成された（＋）−Ｉｐｃ2ＢＨの固相を３５℃に昇温し、化学式（２）の化合物であるｔ−ブチル−ジフェニル−（２−トリチルオキシメチル−シクロ−２−ペンテニルオキシ）シラン１００ｇを加えた。得られた混合物を３時間攪拌した後、反応温度を０〜１０℃に維持して３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１９６ｍＬを１時間滴加した。得られた混合物に、過酸化水素１０５ｍＬを１時間以上滴加し、１時間攪拌した。得られた反応混合物に、１０％ＮａＨＳＯ3 ２５０ｍＬと８％ＮａＨＣＯ3 ２５０ｍＬとの混合溶液を滴加して、過剰の過酸化水素を除去した。得られた物質にヘプタン５００ｍＬを加えて抽出し、有機層を分離した。分離された有機層を、水とメタノールとの混合物で、その重量比を１：１、１：１．５、１：２、１：２．５及び１：３の重量比に変化させながら５回洗浄して、イソピノカンフェオールを除去した。得られた溶液を減圧濃縮し、ヘプタン３００ｍＬに結晶化した後、０℃で濾過して結晶質固体で標題化合物６７ｇ（収率：６５％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．５７−７．２１（ｍ，２５Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），２．７４（ｂｒ，１Ｈ），２．６８（ｔ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）
ｍ．ｐ．：９５．６℃−９７℃。
ｍ．ｐ．：９５．６℃−９７℃。
実施例２−２：３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−トリチルオキシメチル−シクロペンタノン（化学式（１１）の化合物）の製造
前記実施例２−１で得られた化学式（１３）の化合物６０ｇ（９７．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ ３６ｍＬとメチレンクロリド３００ｍＬと混合した。得られた溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）５９．７ｍＬ（０．３４３ｍｏｌ）を加え、ピリジン・ＳＯ3錯体３１．２ｇ、ピリジン１５．９ｍＬ、ＤＭＳＯ ３６ｍＬの混合溶液を加えた。得られた混合物を３０分間攪拌した。反応の完結後、得られた有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液、２Ｍ ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム溶液、塩水それぞれ３００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮して、標題化合物６０ｇ（収率：９９％）を得た。
前記実施例２−１で得られた化学式（１３）の化合物６０ｇ（９７．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ ３６ｍＬとメチレンクロリド３００ｍＬと混合した。得られた溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）５９．７ｍＬ（０．３４３ｍｏｌ）を加え、ピリジン・ＳＯ3錯体３１．２ｇ、ピリジン１５．９ｍＬ、ＤＭＳＯ ３６ｍＬの混合溶液を加えた。得られた混合物を３０分間攪拌した。反応の完結後、得られた有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液、２Ｍ ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム溶液、塩水それぞれ３００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮して、標題化合物６０ｇ（収率：９９％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．６２−７．１８（ｍ，２５Ｈ），４．５３（ｑ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｑ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，２Ｈ），０．８９（９Ｈ）。
実施例２−３：トリフルオロメタンスルホン酸４−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−５−トリチルオキシメチル−１−シクロペンテニルエステル（化学式（１０）の化合物）の製造
１Ｍヘキサメチルジシラザンリチウムテトラヒドロフラン溶液２．６２Ｌ（２．６２ｍｏｌ）を、反応器内で０℃に冷却した。前記溶液にＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）６０８．４ｇ（１．７０ｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン２．４Ｌとの混合溶液を１時間添加し、前記実施例２−２で得られた化学式（１１）の化合物８００ｇ（１．３１ｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン２．４Ｌとの混合溶液を、１〜１．５時間添加した。得られた混合物を、０℃で１時間攪拌した。反応が完結した後、３％炭酸水素ナトリウム溶液８Ｌを添加し、酢酸エチル８Ｌで抽出した。こうして分離された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮した。得られた残渣にヘプタン６Ｌとセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）８００ｇとを加え、室温で２時間攪拌した。得られた混合物をセライト濾過して異物を除去した。こうして得られた有機層をメタノールと水の６：１の混合溶液（重量比）５．６Ｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮して、標題化合物８９２ｇを得た。
１Ｍヘキサメチルジシラザンリチウムテトラヒドロフラン溶液２．６２Ｌ（２．６２ｍｏｌ）を、反応器内で０℃に冷却した。前記溶液にＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）６０８．４ｇ（１．７０ｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン２．４Ｌとの混合溶液を１時間添加し、前記実施例２−２で得られた化学式（１１）の化合物８００ｇ（１．３１ｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン２．４Ｌとの混合溶液を、１〜１．５時間添加した。得られた混合物を、０℃で１時間攪拌した。反応が完結した後、３％炭酸水素ナトリウム溶液８Ｌを添加し、酢酸エチル８Ｌで抽出した。こうして分離された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮した。得られた残渣にヘプタン６Ｌとセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）８００ｇとを加え、室温で２時間攪拌した。得られた混合物をセライト濾過して異物を除去した。こうして得られた有機層をメタノールと水の６：１の混合溶液（重量比）５．６Ｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮して、標題化合物８９２ｇを得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．３６（ｍ，４Ｈ），７．０９−６．９９（ｍ，２１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．３７−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄ，１Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ）。
実施例２−４：ｔ−ブチル−ジフェニル−（３−トリメチルシリルメチル−２−トリチルオキシメチル−シクロペンテン−３−イルオキシ）−シラン（化学式（９）の化合物）の製造
削り屑状（ｔｕｒｎｉｎｇ）マグネシウム３３ｇ（５．２２ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２Ｌと混合した。そこに、１，２−ジブロモエタン８ｍＬを加えて１５分間攪拌した。得られた溶液に、クロロメチルトリメチルシラン３６４ｍＬ（２．６１ｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン０．６Ｌの混合溶液とを１０分間にわたって滴加した。得られた混合溶液を４０℃に加熱し、徐々に冷却して、トリメチルシリルメチルマグネシウムクロリドを沈殿させた。得られた溶液に、前記実施例２−３で製造された化学式（１０）の化合物８９２ｇとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３７．７ｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン４．５Ｌとの混合溶液を２０分間滴加し、室温で１〜２時間攪拌した。反応の完結後、０℃に冷却し、３％重曹水溶液８Ｌを添加した。混合液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）濾過した後、酢酸エチル４Ｌで洗浄した。有機層を分離し、減圧濃縮した。残渣にヘプタン６Ｌとセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）４００ｇとを入れて２時間攪拌した後、濾過し、ヘプタン２Ｌで洗浄した。得られた有機層をメタノールと水との６：１混合溶液（重量比）５．６Ｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥及び濾過した後、減圧濃縮した。残渣をイソプロピルアルコールと水との混合物で結晶化して、結晶質固体として標題化合物７８６ｇを得た。
削り屑状（ｔｕｒｎｉｎｇ）マグネシウム３３ｇ（５．２２ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２Ｌと混合した。そこに、１，２−ジブロモエタン８ｍＬを加えて１５分間攪拌した。得られた溶液に、クロロメチルトリメチルシラン３６４ｍＬ（２．６１ｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン０．６Ｌの混合溶液とを１０分間にわたって滴加した。得られた混合溶液を４０℃に加熱し、徐々に冷却して、トリメチルシリルメチルマグネシウムクロリドを沈殿させた。得られた溶液に、前記実施例２−３で製造された化学式（１０）の化合物８９２ｇとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３７．７ｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン４．５Ｌとの混合溶液を２０分間滴加し、室温で１〜２時間攪拌した。反応の完結後、０℃に冷却し、３％重曹水溶液８Ｌを添加した。混合液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）濾過した後、酢酸エチル４Ｌで洗浄した。有機層を分離し、減圧濃縮した。残渣にヘプタン６Ｌとセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）４００ｇとを入れて２時間攪拌した後、濾過し、ヘプタン２Ｌで洗浄した。得られた有機層をメタノールと水との６：１混合溶液（重量比）５．６Ｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥及び濾過した後、減圧濃縮した。残渣をイソプロピルアルコールと水との混合物で結晶化して、結晶質固体として標題化合物７８６ｇを得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．５９（ｄｄ，４Ｈ），７．３３−７．１４（ｍ，２１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄ，１Ｈ），１．５０（ｄ，１Ｈ），１．２３（ｄ，１Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）
ｍ．ｐ．：５７．８℃−５９．０℃。
ｍ．ｐ．：５７．８℃−５９．０℃。
実施例２−５：３−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−トリメチルシラニルメチル−２−トリチルオキシメチル−６−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（化学式（１３）の化合物）の製造
前記実施例２−４で得られた化学式（９）の化合物７８６ｇ（１．１４ｍｏｌ）をイソプロピルアルコール１２Ｌに溶解して０℃に冷却した。リン酸ナトリウム２．７８ｋｇ（１９．５８ｍｏｌ）を添加し、次いで７７％メタクロロペルオキシ安息香酸２９２．５ｇ（１．３１ｍｏｌ）を添加し、２．５時間攪拌した。こうして得られた固体を濾過して標題化合物とリン酸ナトリウムとの混合固体３．２５ｋｇを得た。
前記実施例２−４で得られた化学式（９）の化合物７８６ｇ（１．１４ｍｏｌ）をイソプロピルアルコール１２Ｌに溶解して０℃に冷却した。リン酸ナトリウム２．７８ｋｇ（１９．５８ｍｏｌ）を添加し、次いで７７％メタクロロペルオキシ安息香酸２９２．５ｇ（１．３１ｍｏｌ）を添加し、２．５時間攪拌した。こうして得られた固体を濾過して標題化合物とリン酸ナトリウムとの混合固体３．２５ｋｇを得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ2Ｃｌ2＋Ｄ2Ｏ）：δ７．６５−７．２２（ｍ，２５Ｈ），４．７４（ｔ，２Ｈ），３．４４（ｑ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｔ，１Ｈ），２．４２−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９３（ｍ，９Ｈ），０．１５−０．１３（ｍ，９Ｈ）。
実施例２−６：１−（Ｓ）−４−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチレン−３−トリチルオキシメチルシクロペンタノール（化学式（７）の化合物）の製造
前記実施例２−５で得られた化学式（１３）の化合物とリン酸ナトリウムとの混合固体３．２５ｋｇに、メタノール８Ｌとメチレンクロリド４Ｌとを加えた。ここに７７％メタクロロペルオキシ安息香酸２９２．５ｇを加え、１〜１．５時間攪拌した。反応が完結した後、得られた混合物を濾過してリン酸ナトリウムを除去し、メチレンクロリド４Ｌで固体を洗浄した。得られた物質に、２０％硫酸水素ナトリウム水溶液２．４Ｌと６％重曹溶液４．８Ｌとの混合溶液を滴加して急冷した。有機層を分離した後、水層をメチレンクロリド４Ｌで抽出した。分離された有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮して標題化合物５８７．３ｇ（化学式（３）の化合物から得られた化学式（7）の化合物の収率：７２％）を得た。
前記実施例２−５で得られた化学式（１３）の化合物とリン酸ナトリウムとの混合固体３．２５ｋｇに、メタノール８Ｌとメチレンクロリド４Ｌとを加えた。ここに７７％メタクロロペルオキシ安息香酸２９２．５ｇを加え、１〜１．５時間攪拌した。反応が完結した後、得られた混合物を濾過してリン酸ナトリウムを除去し、メチレンクロリド４Ｌで固体を洗浄した。得られた物質に、２０％硫酸水素ナトリウム水溶液２．４Ｌと６％重曹溶液４．８Ｌとの混合溶液を滴加して急冷した。有機層を分離した後、水層をメチレンクロリド４Ｌで抽出した。分離された有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮して標題化合物５８７．３ｇ（化学式（３）の化合物から得られた化学式（7）の化合物の収率：７２％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．８４−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．１８（ｍ，３９Ｈ），５．４０（ｓ，０．２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，０．２Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），３．０２（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，１Ｈ），１．００（ｓ，１７Ｈ）。
実施例２−７：１−ベンゾイル−４−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチレン−３−トリチルオキシメチル−シクロペンタン化合物（化学式（２）の化合物）の製造
テトラヒドロフラン１０Ｌに、前記実施例３−６で得られた化学式（7）の化合物５００ｇ（０．８ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３１４．８ｇ（１．２ｍｏｌ）及び安息香酸１４６．７ｇ（１．２ｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。ここにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）２４２．７ｍＬ（１．２ｍｏｌ）を滴加し、０℃で１時間攪拌した。反応の完結後、得られた混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。酢酸エチル５Ｌを添加した後、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５Ｌで洗浄した。こうして分離された有機層に硫酸ナトリウムを添加して乾燥、濾過及び濃縮した。得られた物質を酢酸エチル１Ｌに溶解し、メタノール４Ｌを添加して結晶化した。得られた固体を濾過して固体状の標題化合物４０８．３ｇ（収率：７０．０％）を得た。
テトラヒドロフラン１０Ｌに、前記実施例３−６で得られた化学式（7）の化合物５００ｇ（０．８ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３１４．８ｇ（１．２ｍｏｌ）及び安息香酸１４６．７ｇ（１．２ｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。ここにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）２４２．７ｍＬ（１．２ｍｏｌ）を滴加し、０℃で１時間攪拌した。反応の完結後、得られた混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。酢酸エチル５Ｌを添加した後、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５Ｌで洗浄した。こうして分離された有機層に硫酸ナトリウムを添加して乾燥、濾過及び濃縮した。得られた物質を酢酸エチル１Ｌに溶解し、メタノール４Ｌを添加して結晶化した。得られた固体を濾過して固体状の標題化合物４０８．３ｇ（収率：７０．０％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．０９（ｄｄ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，５Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，２３Ｈ），５．６０（ｔ，１Ｈ），５．２６（ｄ，２Ｈ），４．１１（ｑ，１Ｈ），３．１３−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ），２．８５（ｑ，１Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）
ｍ．ｐ．：１４２．３℃−１４４℃。
ｍ．ｐ．：１４２．３℃−１４４℃。
実施例２−８：１−（Ｒ）−４−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチレン−３−トリチルオキシメチルシクロペンタノール化合物（化学式（３）の化合物）の製造
反応器に水酸化ナトリウム８０ｇ（２ｍｏｌ）及びメタノール４．０Ｌを順に入れた。実施例２−７で得られた化学式（２）の化合物４００ｇ（０．５４８７ｍｏｌ）とメチレンクロリド２．０Ｌと、そこに添加し、室温で５時間反応させた。反応が完結した後、得られた混合物を水２Ｌで洗浄した。こうして分離された有機層に硫酸ナトリウムを添加し、乾燥及び濾過して標題化合物３４１ｇ（収率：９９％）を得た。
反応器に水酸化ナトリウム８０ｇ（２ｍｏｌ）及びメタノール４．０Ｌを順に入れた。実施例２−７で得られた化学式（２）の化合物４００ｇ（０．５４８７ｍｏｌ）とメチレンクロリド２．０Ｌと、そこに添加し、室温で５時間反応させた。反応が完結した後、得られた混合物を水２Ｌで洗浄した。こうして分離された有機層に硫酸ナトリウムを添加し、乾燥及び濾過して標題化合物３４１ｇ（収率：９９％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．６５−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．１７（ｍ，２１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ），１．７８（ｔ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）。
実施例２−９：９−［４−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチレン−３−トリチルオキシメチル−シクロペンチル］−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（化学式（５）の化合物）の製造
トリフェニルホスフィン２１６ｇ（０．８２３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３．４３Ｌに溶解し、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）１３０ｍＬ（０．８２３ｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間攪拌して懸濁液を得た。前記実施例２−８で得られた化学式（３）の化合物３４１ｇ（０．５４８７ｍｏｌ）と２−アミノ−６−クロロプリン１４０ｇ（０．８２３ｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン３．４３Ｌとの混合物に、懸濁液を０℃で添加し、同じ温度で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物に酢酸エチル３．４３Ｌを添加し、０℃で０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．４３Ｌで洗浄した。得られた物質を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮して標題化合物４２６ｇ（収率：９９％）を得た。
トリフェニルホスフィン２１６ｇ（０．８２３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３．４３Ｌに溶解し、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）１３０ｍＬ（０．８２３ｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間攪拌して懸濁液を得た。前記実施例２−８で得られた化学式（３）の化合物３４１ｇ（０．５４８７ｍｏｌ）と２−アミノ−６−クロロプリン１４０ｇ（０．８２３ｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン３．４３Ｌとの混合物に、懸濁液を０℃で添加し、同じ温度で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物に酢酸エチル３．４３Ｌを添加し、０℃で０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．４３Ｌで洗浄した。得られた物質を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮して標題化合物４２６ｇ（収率：９９％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，４Ｈ），７．４９−７．２０（ｍ，２１Ｈ），６．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），５．５３（ｔ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）。
実施例２−１０：４−（２−アミノ−６−クロロ−４，５−ジヒドロ−プリン−９−イル）−３−メチレン−２−トリチルオキシメチル−シクロペンタノール（化学式（６）の化合物）の製造
前記実施例２−９で得られた化学式（５）の化合物４２６ｇ（０．５４８７ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン４Ｌに溶解して調製した溶液に、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液１．１Ｌ（１．１０ｍｏｌ）を添加した後、室温で１３時間攪拌した。反応が完結した後、反応混合物に蒸留水２．０Ｌを加え、酢酸エチル２．０Ｌで２回抽出した。こうして分離された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び濃縮し、メタノール４．０Ｌ中で攪拌して標題化合物２１２．６ｇ（収率：７２％）を得た。
前記実施例２−９で得られた化学式（５）の化合物４２６ｇ（０．５４８７ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン４Ｌに溶解して調製した溶液に、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液１．１Ｌ（１．１０ｍｏｌ）を添加した後、室温で１３時間攪拌した。反応が完結した後、反応混合物に蒸留水２．０Ｌを加え、酢酸エチル２．０Ｌで２回抽出した。こうして分離された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び濃縮し、メタノール４．０Ｌ中で攪拌して標題化合物２１２．６ｇ（収率：７２％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．２５（ｍ，１５Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｔ，１Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．２６−２．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２−１１：２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−メチレン−シクロペンチル）−１，９−ジヒドロ−プリン−６−オン（化学式（１）のエンテカビル）の製造
前記実施例２−１０で得られた化学式（６）の化合物２００ｇ（０．３７２ｍｏｌ）にアセトニトリル３Ｌと２Ｎ塩酸水溶液３Ｌとを混合し、８２℃に加熱して１２時間攪拌した。反応が完結した後、得られた溶液を室温に冷却し、酢酸エチル３Ｌで洗浄してトリチルカルビノールを除去した。得られた物質を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．２Ｌを用いてｐＨ７に中和した後、９０℃で１時間攪拌して溶液を得た。溶液を攪拌しつつ徐々に室温に冷却し、室温で１時間攪拌して結晶化させた。得られた物質を６℃に冷却し、１時間攪拌して固体状の標題化合物８０．２ｇ（収率：７３％）を得た。
前記実施例２−１０で得られた化学式（６）の化合物２００ｇ（０．３７２ｍｏｌ）にアセトニトリル３Ｌと２Ｎ塩酸水溶液３Ｌとを混合し、８２℃に加熱して１２時間攪拌した。反応が完結した後、得られた溶液を室温に冷却し、酢酸エチル３Ｌで洗浄してトリチルカルビノールを除去した。得られた物質を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．２Ｌを用いてｐＨ７に中和した後、９０℃で１時間攪拌して溶液を得た。溶液を攪拌しつつ徐々に室温に冷却し、室温で１時間攪拌して結晶化させた。得られた物質を６℃に冷却し、１時間攪拌して固体状の標題化合物８０．２ｇ（収率：７３％）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ１０．６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｔ，１Ｈ），５．２６（ｔ，１Ｈ），４．８２（ｔ，１Ｈ），４．４３−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，２Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ）。
以上、本発明を前記実施例を中心に説明したが、これは例示に過ぎず、本発明は、本発明の技術分野における通常の知識を有する者が、以下に添付する特許請求の範囲内及びその均等範囲内で、多様に変更して実施することができる。
Claims (22)
- （１）下記化学式（２）のα−エクソメチレン誘導体を加水分解し、下記化学式（３）
の化合物を得るステップと、
（２）前記化学式（３）の化合物を下記化学式（４）のプリン誘導体とミツノブ反応さ
せ、下記化学式（５）のヌクレオシド化合物を得るステップと、
（３）前記化学式（５）のヌクレオシド化合物をテトラブチルアンモニウムフルオリド
と反応させ、下記化学式（６）の化合物を得るステップと、
（４）前記化学式（６）の化合物を加水分解するステップと
を含む、下記化学式（１）のエンテカビルの製造方法。
Ｒ１はトリチル基であって、Ｒ２は、ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニル基であり、
Ｒ３は、ベンゾイル又はアリールベンゾイルであり、
Ｘは、ハロゲン又はベンジルオキシである。 - 前記化学式（４）のプリン誘導体のＸが、クロロ又はベンジルオキシであることを特徴
とする、請求項１記載の化学式（１）のエンテカビルの製造方法。 - 前記ミツノブ反応が、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸−ジ−（Ｃ１−６
アルキル）の存在下で行われることを特徴とする、請求項１記載の化学式（１）のエンテ
カビルの製造方法。 - 前記化学式（２）のα−エクソメチレン誘導体が、下記化学式（７）のβ−エクソメチ
レン誘導体をミツノブ反応させて製造されることを特徴とする、請求項１記載の化学式（
１）のエンテカビルの製造方法。
- 前記ミツノブ反応が、前記化学式（７）のβ−エクソメチレン誘導体をトリフェニルホ
スフィン及びアゾジカルボン酸−ジ−（Ｃ１−６アルキル）と反応させて行われることを
特徴とする、請求項４記載の化学式（１）のエンテカビルの製造方法。 - 前記化学式（７）のβ−エクソメチレン誘導体が、下記化学式（８）のエポキシド化合
物を加水分解反応させて製造されることを特徴とする、請求項４記載の化学式（１）のエ
ンテカビルの製造方法。
アリールシリルである。 - 前記化学式（８）のエポキシド化合物が、下記化学式（９）の化合物を過酸化物と反応
させて製造されることを特徴とする、請求項６記載の化学式（１）のエンテカビルの製造
方法。
アリールシリルである。 - 前記過酸化物が、メタクロロペルオキシ安息香酸、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロぺル
オキシド、四酸化オスミウム、過ヨウ素酸ナトリウム及びこれらの混合物からなる群から
選ばれることを特徴とする、請求項７記載の化学式（１）のエンテカビルの製造方法。 - 前記化学式（９）の化合物が、結晶性固体であることを特徴とする、請求項７記載の化
学式（１）のエンテカビルの製造方法。 - 前記化学式（９）の化合物が、下記化学式（１０）のトリフルオロメタンスルホン酸の
エノラート化合物を金属触媒の存在下で、アルキルシリルメチルマグネシウムクロリド又
はアリールシリルメチルマグネシウムクロリドと反応させて製造されることを特徴とする
、請求項７記載の化学式（１）のエンテカビルの製造方法。
ンスルホニルである。 - 前記金属触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムであることを特徴
とする、請求項１０記載の化学式（１）のエンテカビルの製造方法。 - 前記化学式（１０）のトリフルオロメタンスルホン酸のエノラート化合物が、下記化学
式（１１）の化合物を塩基の存在下でトリフレート化剤と反応させて製造されることを特
徴とする、請求項１０記載の化学式（１）のエンテカビルの製造方法。
- 前記反応が２０〜−２９℃の温度範囲で行われることを特徴とする、請求項１２記載の
化学式（１）のエンテカビルの製造方法。 - 前記塩基が、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンカリウム、ヘ
キサメチルジシラザンナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−（Ｃ１−６アル
キル）リチウム、リチウムテトラメチルピペリジド、カリウムブトキシド、カリウムペン
トキシド、カリウムアミレート及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴と
する、請求項１２記載の化学式（１）のエンテカビルの製造方法。 - 前記トリフレート化剤が、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１８アリールＮ−置換基を有するトリフリミド、及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１２記載の化学式（１）のエンテカビルの製造方法。
- 前記化学式（１１）の化合物が、
下記化学式（１２）のシクロペンテン化合物を（＋）−ジイソピノカンフェイルボラン
及びＨ２Ｏ２と反応させた後、反応物を炭化水素系溶媒で抽出して有機層を収得し、分離された有機層を水とアルコールとの混合物で洗浄し、結晶化助剤として溶媒を添加して結
晶化して下記化学式（１３）の化合物を結晶性固体に製造するステップと、
前記化学式（１３）のシクロペンタノール化合物を、ピリジン・ＳＯ３錯体、トリアル
キルアミン及びジメチルスルホキシドの混合物と酸化反応させるステップと、
を含む製造方法によって製造されることを特徴とする、請求項１４記載の化学式（１）の
エンテカビルの製造方法。
- 前記洗浄プロセスが、１：１〜１：３の範囲の混合重量比で混合された水とアルコール
の混合物を使用することにより３回以上行われることを特徴とする、請求項１６記載の化
学式（１）のエンテカビルの製造方法。 - 前記洗浄プロセスが、１：１、１：１．５、１：２、１：２．５及び１：３の混合重量
比を有する水とアルコールとの混合物の何れかを使用することにより５回行われることを
特徴とする、請求項１６記載の化学式（１）のエンテカビルの製造方法。 - 結晶化助剤として使用される溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール、水、及びこれらの混合物からなる群から選ばれるこ
とを特徴とする、請求項１６記載の化学式（１）のエンテカビルの製造方法。 - 前記ステップ（４）の加水分解から得られた化合物を、ジメチルホルムアミドで処理し
て、下記化学式（１４）のエンテカビルジメチルホルムアミドの結晶溶媒和物を得ること
と、
下記化学式（１４）のエンテカビルジメチルホルムアミドの溶媒和物を水から再結晶化
することと、
を更に含むことを特徴とする請求項１に記載の化学式（１）のエンテカビルの製造方法。
- Ｃｕ−Ｋα照射を使用して得られるＸ線回折スペクトルが、１０．２、１４．４、１４
．５、１６．６、１７．９、１８．８、１９．３、１９．８、２１．４、２１．９、２４
．５、２５．５、２５．８、２６．７、２９．３及び３０．２の回折角（２θ±０．２）
で１０％以上のピーク強度を有するピークを示す、下記化学式（１４）の結晶性エンテカ
ビルジメチルホルムアミドの溶媒和物。
- 化学式（１）のエンテカビル化合物をジメチルホルムアミドを含む溶媒に溶解するステ
ップと、それから化学式（１４）の化合物を結晶化するステップとを含む、請求項２１の
結晶性エンテカビルジメチルホルムアミドの溶媒和物の製造方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2009-0096875 | 2009-10-12 | ||
| KR20090096875 | 2009-10-12 | ||
| KR20100020106 | 2010-03-05 | ||
| KR10-2010-0020106 | 2010-03-05 | ||
| PCT/KR2010/006306 WO2011046303A2 (en) | 2009-10-12 | 2010-09-15 | Novel method for preparing entecavir and intermediate used therein |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2013507436A JP2013507436A (ja) | 2013-03-04 |
| JP5788398B2 true JP5788398B2 (ja) | 2015-09-30 |
Family
ID=43876661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012534093A Expired - Fee Related JP5788398B2 (ja) | 2009-10-12 | 2010-09-15 | エンテカビルの新規な製造方法及びこれに使用される中間体 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8569491B2 (ja) |
| EP (1) | EP2488522B1 (ja) |
| JP (1) | JP5788398B2 (ja) |
| KR (1) | KR101301200B1 (ja) |
| CN (1) | CN102596956B (ja) |
| AR (1) | AR078557A1 (ja) |
| AU (1) | AU2010307562B2 (ja) |
| CA (1) | CA2777018C (ja) |
| HK (1) | HK1172033A1 (ja) |
| IL (1) | IL219099A (ja) |
| SA (1) | SA110310757B1 (ja) |
| TW (1) | TWI429648B (ja) |
| WO (1) | WO2011046303A2 (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106928227B (zh) | 2010-07-15 | 2020-06-30 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 |
| EP2597096A1 (en) | 2011-11-24 | 2013-05-29 | Esteve Química, S.A. | Process for preparing entecavir and intermediates thereof |
| CN103304375B (zh) * | 2012-03-12 | 2017-04-12 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 恩替卡韦的合成中间体及其制备方法 |
| CN102863444B (zh) * | 2012-09-06 | 2016-08-03 | 上海长森药业有限公司 | 一类嘌呤衍生物的制备方法及其中间体 |
| CN103664943B (zh) * | 2012-09-06 | 2015-12-02 | 天津长森药业有限公司 | 嘌呤衍生物的制备方法及其中间体和应用 |
| CN104177394B (zh) * | 2013-05-23 | 2017-12-05 | 浙江星月药物科技股份有限公司 | 恩替卡韦中间体及其制备方法 |
| CN103304566B (zh) * | 2013-07-09 | 2015-11-04 | 北京凯因科技股份有限公司 | 一种结晶型恩替卡韦 |
| KR101640503B1 (ko) * | 2015-04-15 | 2016-07-18 | 동방에프티엘(주) | 엔테카비르 일수화물의 개선된 제조방법 |
| KR101640504B1 (ko) * | 2015-04-15 | 2016-07-18 | 동방에프티엘(주) | 엔테카비르 일수화물의 제조방법 |
| CN105001223B (zh) * | 2015-06-30 | 2016-08-17 | 湖南三清药业有限公司 | 一种恩替卡韦晶体化合物及其胶囊制剂 |
| CN106565769B (zh) * | 2016-11-12 | 2018-12-04 | 北京汇康博源医药科技有限公司 | 恩替卡韦中间体的合成工艺 |
| CN112625041A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-09 | 常州博海威医药科技股份有限公司 | 恩替卡韦的新制备方法以及中间体 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206244A (en) * | 1990-10-18 | 1993-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
| AU4090697A (en) | 1996-09-03 | 1998-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one |
| PL212790B1 (pl) * | 2002-12-11 | 2012-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Sposób wytwarzania entekawiru, produkty posrednie, sposób wytwarzania produktu posredniego oraz pochodna metanosulfonianowa |
| WO2005000790A1 (ja) * | 2003-06-26 | 2005-01-06 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | ２－アミノビシクロ[３．１．０]ヘキサン－２，６－ジカルボン酸誘導体 |
| US7511139B2 (en) * | 2004-06-04 | 2009-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation |
| CN100379736C (zh) * | 2005-05-13 | 2008-04-09 | 上海仲夏化学有限公司 | 恩替卡韦的制备方法 |
| CN1699366A (zh) * | 2005-06-03 | 2005-11-23 | 北京市典范科技有限责任公司 | 嘌呤衍生物 |
| KR101150254B1 (ko) * | 2008-12-26 | 2012-06-12 | 한미사이언스 주식회사 | 신규 중간체 및 이를 활용한 엔테카비르 제조방법 |
-
2010
- 2010-09-15 AU AU2010307562A patent/AU2010307562B2/en not_active Ceased
- 2010-09-15 KR KR1020100090327A patent/KR101301200B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2010-09-15 JP JP2012534093A patent/JP5788398B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-15 CA CA2777018A patent/CA2777018C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-15 CN CN201080045738.XA patent/CN102596956B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-15 US US13/501,414 patent/US8569491B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-15 EP EP10823545.8A patent/EP2488522B1/en not_active Not-in-force
- 2010-09-15 WO PCT/KR2010/006306 patent/WO2011046303A2/en active Application Filing
- 2010-10-07 AR ARP100103657A patent/AR078557A1/es unknown
- 2010-10-09 SA SA110310757A patent/SA110310757B1/ar unknown
- 2010-10-11 TW TW099134574A patent/TWI429648B/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-04-05 IL IL219099A patent/IL219099A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-12-17 HK HK12112982.1A patent/HK1172033A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2488522A4 (en) | 2013-05-29 |
| TWI429648B (zh) | 2014-03-11 |
| AU2010307562A1 (en) | 2012-06-07 |
| KR20110040671A (ko) | 2011-04-20 |
| CN102596956B (zh) | 2014-09-24 |
| SA110310757B1 (ar) | 2014-02-27 |
| JP2013507436A (ja) | 2013-03-04 |
| IL219099A (en) | 2016-02-29 |
| CN102596956A (zh) | 2012-07-18 |
| CA2777018A1 (en) | 2011-04-21 |
| AR078557A1 (es) | 2011-11-16 |
| WO2011046303A3 (en) | 2011-10-06 |
| EP2488522B1 (en) | 2017-02-15 |
| US8569491B2 (en) | 2013-10-29 |
| WO2011046303A2 (en) | 2011-04-21 |
| IL219099A0 (en) | 2012-06-28 |
| CA2777018C (en) | 2014-04-29 |
| AU2010307562B2 (en) | 2013-05-16 |
| EP2488522A2 (en) | 2012-08-22 |
| TW201118097A (en) | 2011-06-01 |
| KR101301200B1 (ko) | 2013-09-06 |
| US20120202998A1 (en) | 2012-08-09 |
| HK1172033A1 (en) | 2013-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5788398B2 (ja) | エンテカビルの新規な製造方法及びこれに使用される中間体 | |
| JP5425933B2 (ja) | 新規な中間体及びそれを用いたエンテカビルの製造方法 | |
| CN106928227B (zh) | 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 | |
| KR101925902B1 (ko) | Ｅ1 활성화 효소 억제제의 합성 방법 | |
| CN109705063B (zh) | 恩替卡韦中间体及其合成方法以及恩替卡韦的合成方法 | |
| EP3521293B1 (en) | Process for the preparation of an inhibitor of phosphodiesterase 4 | |
| CN109232637B (zh) | 一种恩替卡韦中间体的制备方法 | |
| KR20130114074A (ko) | 테세탁셀 및 연관 화합물 및 상응하는 합성 중간체의 제조 | |
| JP3808735B2 (ja) | ビンブラスチン合成用中間体類、それらの製法、およびビンブラスチン類の合成方法 | |
| RU2434860C1 (ru) | Способ получения (6r)-3-гексил-4-гидрокси-6-ундецил-5,6-дигидропиран-2-она и промежуточного соединения, применяемого в данном способе | |
| TWI792440B (zh) | 製備拉坦前列烯布諾德（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔｅｎｅ ｂｕｎｏｄ）之方法及其中間物與包含其之組合物 | |
| CN115322106B (zh) | 反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇和反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法 | |
| JP2007513070A (ja) | ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体およびその中間体の製造方法関連出願に対する相互参照本出願は、２００３年１１月７日に出願された米国仮出願第６０／５１８，３９１号の合衆国法典第３５巻（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．）第１１９条（ｅ）に基づく優先権を主張する。 | |
| KR102436114B1 (ko) | 신규한 이노토디올의 제조방법 | |
| WO2019080686A1 (zh) | 恩替卡韦中间体及其合成方法以及恩替卡韦的合成方法 | |
| CN116806219A (zh) | 羟基杂环烷-氨甲酰基衍生物 | |
| JP2009132650A (ja) | イソオキサゾリジン化合物 | |
| JPH07330656A (ja) | タキソール合成中間体及びその製造法 | |
| JPS584787A (ja) | ジオキサビシクロ−〔３．２．１．〕−オクタン類 | |
| JPH0220616B2 (ja) | ||
| JP2003327582A (ja) | ４−エピヒンバシン誘導体 | |
| JPH024597B2 (ja) | ||
| JPH066549B2 (ja) | ２−ヒドロキシメチル−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131119 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20131121 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140213 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140401 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140701 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150106 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150318 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150630 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150729 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5788398 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |