WO2005085184A1

WO2005085184A1 - シクロペンテンニトリル誘導体の製造方法

Info

Publication number: WO2005085184A1
Application number: PCT/JP2005/003900
Authority: WO
Inventors: Masaaki Miyashita; Keiji Tanino; Yoshihide Tomata; Yasuhiro Shiina
Original assignee: Japan Science And Technology Agency
Priority date: 2004-03-09
Filing date: 2005-03-07
Publication date: 2005-09-15
Also published as: JP4503596B2; CN1930118A; EP1724255A1; JPWO2005085184A1; US20070219389A1; EP1724255A4; TW200604143A; KR20070004014A

Abstract

【課題】本発明は、高価な試薬や化合物を使用せずに少ない工程数でシクロペンテンニトリル誘導体、就中、光学分割可能なシクロペンテンニトリル誘導体が、収率良く得られる、α，β−不飽和ケトンへのニトリル誘導体の共役付加反応を利用したシクロペンテンニトリル誘導体の合成法を提供することを目的とする。【解決手段】本発明は、α，β−不飽和ケトンと、α位にアルキル基又はアリル基を有していてもよい４−アルコキシ−３−ブテンニトリル、例えば、４−メトキシ−３−ブテンニトリルとの共役付加反応により得られた化合物を無水酢酸又はクロロ炭酸エステル等を用いてエノールエステルとして捕捉した後、これを例えば強酸で処理することにより５員環を形成させてシクロペンテンニトリル誘導体とする、新規で且つ収率の良いシクロペンテンニトリル誘導体の製造法に関する。

Description

シクロペンテン二トリル誘導体の製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、ひ， j8—不飽和ケトンへの共役付加反応を利用した、新規なシクロペンテン-トリル誘導体の製造法に関する。

背景技術

[0002] a , j8—不飽和ケトンへの共役付加反応を利用するシクロペンテン誘導体の合成法は数多く知られているが、何れも高価な試薬や化合物を必要とし、し力も多段階を要するため工業化されて!/、る方法は皆無に近、。

二トリル誘導体の共役付加反応を利用したシクロペンテン-トリル誘導体の合成法は、これまでに全く知られていない。

また、光学活性なシクロペンテン-トリル誘導体の工業的製法は全くな、。 a , j8—不飽和ケトンに対する-トリルカルボア-オンの反応は通常ケトンへの 1, 2 付加反応のみが起こり、共役付加反応は起こらなヽ。

従来、共役付カ卩が優先する例として知られているのは、フエ二ルァセトニトリルのように α位にァリール置換基を有する基質の反応に限られている（非特許文献 1及び非特許文献 2参照)。

[0003] 非特許文献 1 : R. Sauvetre, M. C. Roux, and J. Seyden— Penne, Tetrahedron, 34, 2135 (1978)

非特許文献 2 : M. C. Roux,し Wartski, and J. Seyden- Penne, Tetrahedron, 37, 1927 (1981)

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0004] 本発明は、上記した如き現状に鑑みなされたもので、高価な試薬や化合物を使用せずに少ない工程数でシクロペンテン二トリル誘導体、就中、容易に光学分割可能なシクロペンテン-トリル誘導体が、より詳細には橋頭にステロイド骨格と同様の立体配置を持ったメチル基を有するシクロペンテン-トリル誘導体を収率良く得ることができる、 a , j8 -不飽和ケトンへの-トリル誘導体の共役付加反応を利用したシクロペンテン二トリル誘導体の合成法を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0005] 本発明は、 a , j8—不飽和ケトンと、 γ アルコキシ j8 , γ 不飽和二トリルとを原料物質として使用することを特徴とする、シクロペンテン-トリル誘導体の製造方法に関する。より詳細には、本発明は、 a , j8—不飽和ケトンと、 α位にアルキル基又はァリル基を有して、てもよ、4 アルコキシ 3—ブテン-トリルとを原料物質として使用することを特徴とする、シクロペンテン-トリル誘導体の立体選択的な製造方法に関する。

また、本発明は、 a , j8—不飽和ケトンと、 γ アルコキシ j8 , γ—不飽和二トリルとの共役付加反応により得られた化合物を、次いで 5員環形成反応に付すことを特徴とする、シクロペンテン-トリル誘導体の製造法に関する。

より詳細には、本発明は、 a , j8—不飽和ケトンと、 α位にアルキル基又はァリル基を有して!/、てもよ、4 アルコキシ 3—ブテン-トリルとの共役付加反応により得られた化合物をェノールエステルイ匕し、次ヽでこれを 5員環形成反応に付すことを特徴とする、シクロペンテン-トリル誘導体の製造法に関する。

さらに、本発明は、前記した本発明の方法により製造されたシクロペンテン-トリル誘導体のケト基を還元して、対応するアルコール誘導体とし、これを光学分割することによる光学活性アルコール誘導体を製造する方法に関する。

[0006] さらに詳細には、本発明は、 a , j8—不飽和ケトンと、 α位にアルキル基又はァリル基を有していてもよい 4 アルコキシ 3—ブテン-トリル、例えば、 4ーメトキシー 3—ブテン-トリルとの共役付加反応により得られたィ匕合物を、有機カルボン酸又は炭酸の誘導体、好ましくは例えば、無水酢酸又はクロ口炭酸エステル等のエステル化剤を用いてェノールエステルとし、これを例えば強酸で処理することにより 5員環を形成させてシクロペンテン-トリル誘導体とする、新規で且つ収率の良いシクロペンテン-トリル誘導体の製造法に関する。

また、本発明は、共役付加反応が、ハロゲン化アルキル又はハロゲンィ匕アルケニルの存在下に行われ、 γ アルコキシ β _γ 不飽和-トリルの a位のアルキル化又はァルケ二ルイ匕が同時に行われるものである前記製造方法を提供するものである。さらに、本発明は、光学活性なシクロペンテン-トリル誘導体を製造するための原料物質としての、 γ—アルコキシ j8 , γ 不飽和-トリルの使用に関する。より詳細には、本発明は、光学分割可能なシクロペンテン-トリル誘導体を製造するための原料物質としての、 a位にアルキル基又はァリル基を有して、てもよ、4—アルコキシ—3—ブテン二トリルの使用に関する。

[0007] 本発明の製造法において用いられる、 γ—アルコキシ j8 , γ 不飽和-トリルとしては、二トリルの α位に 1個又は 2個の水素原子を有し、二トリルの γ位にアルコキシ基が置換しており、二トリルの β , γ位に炭素炭素二重結合を有する不飽和-トリルが挙げられる。好まし、 γ アルコキシ β _Ύ 不飽和-トリルとしては、 _α位にァルキル基又はァリル基を有して、てもよ、4 アルコキシ 3—ブテン-トリル（以下、 4 アルコキシ 3—ブテン-トリル類と略す。）などが挙げられ、例えば下記一般式 [1] [化 1]

[

(式中、 Rはアルキル基を表し、 R¹は水素原子、アルキル基又はァリル基を表す。 ) で示される化合物が挙げられる。

上記式中、 R及び R¹で表されるアルキル基としては、例えば、炭素数が 1一 20、好ましくは 1一 10、より好ましくは 1一 6の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、へキシル基などが挙げられる。

本発明の製造法にお！、て用いられる 4 アルコキシ 3—ブテン-トリル類の具体例としては、例えば、 4ーメトキシ— 3—ブテン-トリル、 4ーメトキシー 2—メチルー 3—ブテン- トリル、 2— (2—メトキシェテュル) 4 ペンテン-トリル等が挙げられるが勿論これらに限定されるものではない。

[0008] 本発明の製造法において用いられる a , j8—不飽和ケトンとしては、 a , j8位に炭素炭素二重結合を有するケトンであって、非環式又は環式の!/、ずれであってもよ!/ヽ力好ましくは環状ケトン類が挙げられる。環状ケトン類としては、単環のシクロアルケン環でも、シクロアルケン環とシクロアルカン環との多環式又は縮合環式であってもよい。また、単環、多環又は縮合環の環上にアルキル基等の置換基を 1以上有していてもよい。

本発明の製造法において用いられる a , β 不飽和ケトンとしては、例えば、下記一般式 [2]

[化 2]

(式中、環 Αはシクロアルカン環と縮合環を形成していてもよいシクロアルケン環を表し、 R²は水素原子又はアルキル基を表す。 )

で示される環状ケトンィ匕合物が挙げられる。

上記式中、環 Aで表される、シクロアルカン環と縮合環を形成していてもよいシクロアルケン環としては、例えば炭素数 3— 20、好ましくは 5— 12の、単環、又はシクロアルカン環と縮合環を形成しているシクロアルケン環等が挙げられる。

上記式中、 R²で表されるアルキル基としては、上記 R及び R¹で表されるアルキル基と同様のものが挙げられる。

また、環 Aで表される、シクロアルカン環と縮合環を形成していてもよいシクロアルケン環は、環上に R²以外にアルキル基等の置換基を 1以上有して、てもよ!/、。

本発明の製造法において用いられる a , β 不飽和ケトンとしては、例えば、ケト基を有するステロイド類等も挙げることができる。

本発明の方法におけるハロゲン化アルキル又はハロゲン化ァルケ-ルとしては、炭素数が 1一 20、好ましくは 1一 10、より好ましくは 1一 6の直鎖状又は分枝状のアル力ン化合物の少なくとも 1個、好ましくは 1個の水素原子が、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子で置換されたハロゲンィ匕アルキル、また、炭素数が 3— 2 0、好ましくは 3— 10、より好ましくは 3— 6の直鎖状又は分枝状のアルケンィ匕合物の少なくとも 1個、好ましくは 1個の水素原子が、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子で置換されたハロゲン化ァルケ-ルが挙げられる。好ましい、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化ァルケ-ルとしては、ヨウ化メチル、臭化ァリルなどが挙げられる。

本発明の方法における、 a位にアルキル基又はァリル基を有して、てもよ、4ーァルコキシー 3—ブテン-トリルとしては、シァノ基のひ位に既にアルキル基ゃァリル基が置換した化合物であってもよいが、 α位が無置換、即ちメチレン基の化合物を原料物質として使用して、共役付加反応における塩基性の条件下で、ハロゲンィ匕アルキル又はハロゲンィ匕ァルケニルを存在させることにより、その場で生成させることもできる。

本発明の製造法において、 α位にアルキル基又はァリル基を有していてもよい 4 アルコキシ 3—ブテン-トリルとして下記一般式 [1]

[化 3]

[

(式中、 Rはアルキル基を表し、 R¹は水素原子、アルキル基又はァリル基を表す。 ) で示される化合物を用い、 a , j8—不飽和ケトンとして下記一般式 [2]

[化 4]

(式中、環 Aはシクロアルカン環と縮合環を形成していてもよいシクロアルケン環を表し、 R²は水素原子又はアルキル基を表す。 )

で示される化合物を用いた場合、得られるシクロペンテン-トリル誘導体は、下記一般式 [3]

(式中、 R¹及び R²は前記と同じ。 )

で示される化合物となる。

[0011] 本発明の製造法において、共役付加反応により得られたエノラート化合物をエステル化した後、 5員環形成反応に付す方法としては、例えば、得られたエノラートイ匕合物を、カルボン酸又は炭酸の反応性誘導体などのエステル化剤を用いてエノールェステルとし、これを強酸で処理する方法等が挙げられる。

用いられる酸としては、強酸であれば何れの酸でも使用可能である力通常は、例えば、塩酸、硫酸、過塩素酸等の鉱酸類や、例えば p -トルエンスルホン酸、酢酸等の有機酸等が好ましく用いられる。

[0012] 本発明の製造法において、 a , j8—不飽和ケトンと、 γ—アルコキシ j8 , γ—不飽和-トリルとの共役付加反応により得られたエノラートイ匕合物は、エステルイ匕した後、次の環化反応に使用される。エステルィヒ物は、一度それを単離して力次に環化反応に使用することもできるが、単離することなぐ粗生成物としてそのまま次の環化反応に供することもできる。エノラートイ匕合物をエステルイ匕する方法としては各種の有機カルボン酸又は炭酸の反応性誘導体、例えばカルボン酸無水物、酸ハロゲンィ匕物、ノ、ロゲンィ匕炭酸エステルなどのエステル化剤を用いてエノラート部分の酸素をエステルイ匕してェノールエステルとすることができる。使用されるエステル化剤の具体例としては、例えば、無水酢酸やクロ口炭酸エステルなどが挙げられるがこれらに限定されるものではない。

[0013] 本発明の製造法において用いられる γ アルコキシ j8 , γ 不飽和-トリル、例えば 4 アルコキシ 3—ブテン-トリル類の使用量は、 a , j8—不飽和ケトンに対し、通常、 1一 2当量、好ましくは 1. 1- 1. 5当量である。

また、本発明の製造法において用いられる無水酢酸やクロ口炭酸エステル等のェステル化剤の使用量は、 a , j8—不飽和ケトンに対し、通常、 1一 3当量、好ましくは 1 . 1- 1. 5当量である。

本発明の製造法に係る共役付加反応は、通常、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン (THF)ゃシクロペンチルメチルエーテル等の溶媒中で、 10°C以下、好ましくは- 50°C以下、より好ましくは— 70°C以下で、塩基の存在下で数十分乃至数時間撹拌することにより行われる。使用される塩基としては、カリウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムなどの水素化物又はその誘導体などの力ルバ-オンを生成させるための各種の塩基を使用することができる。好ましい塩基としては、カリウムを含有する塩基性化合物が挙げられる。

反応後、反応混合物に無水酢酸やクロ口炭酸エステル等のエステル化剤を加えて生成物のエノラートイ匕合物をエステルイ匕する。

得られたェノールエステルの粗生成物を、例えば THF等の溶媒中、強酸の水溶液で加熱処理すれば、ェノールエーテル部の加水分解と分子内アルドール縮合が進行し、シクロペンテン-トリル誘導体が容易に且つ高収率で得られる。

原料として使用する OC , β 不飽和ケトンの β位がプロキラルな場合には、生成物はジァステレオマーとなり、ラセミ体として得られる力アンチ体 (例えば、 α , β—不飽和ケトンのメチル基と、シァノ基が異なる側にあるもの（以下の実施例では b体と呼ぶ)）とシン体 (例えば、 a , j8—不飽和ケトンのメチル基と、シァノ基が同じ側にあるもの（以下の実施例では a体と呼ぶ））とは、かならずしも 50 : 50の比ではなぐどちらかの立体配置のものが優勢に得られる。本発明ではこのようなアンチ体又はシン体の V、ずれかが優勢に得られることを立体選択的と、う。

本発明の方法で得られた、ジァステレオマーの混合物は、再結晶法などにより簡単に分割することができる。そして、ステロイドの CD環と同様な立体配置を有するシン体を光学分割すればステロイドと同じ立体配置を有する 2環性化合物が得られる。本発明者らは、本発明の方法で得られたシン体が、酵素による加水分解法により極めて簡便に光学分割可能であることも見出した。使用する酵素はカルボン酸エステル、好ましくは酢酸エステルを加水分解することができる酵素であればよぐ各種の巿販のリパーゼ類を使用することができる。 [0015] 本発明の製造法を、前記した一般式 [1]及び一般式 [2]を用い、塩基として力リウム化合物を用い、エステル化剤として無水酢酸を使用した場合の反応スキームを例示すれば、例えば、以下のようになる。

[0016] [化 6]

[0017] 即ち、例えば、 4ーメトキシー 3—ブテン-トリル 1 (R = CH , R^H)にテトラヒドロフラ

3

ン中、低温下でカリウムへキサメチルジシラジド (KHMDS)を作用させると、 2位のプ口トンが弓 I抜かれて力ルバ-オン 2が生成する。

二トリル 1は、 γ カルボ-ル-トリルのェノール誘導体であることから、炭素炭素二重結合における Ζ体と Ε体の割合は約 6 :4などの混合物となることもある力両者を分離する必要はない。

力ルバ-オン 2にヨウ化メチルあるいは臭化ァリルをカ卩えると、二トリル 1の 2位にメチル基あるいはァリル基が導入される（R^{1 =} CH 又は CH CH = CH ) ₀これにさらに

3 2 2

カリウムへキサメチルジシラジド (KHMDS)などの塩基を作用させると、再び 2位のプ口トンが引抜かれて力ルバ-オンが生成し、これも共役付カ卩に用いることができる（詳細は、後記実施例の項参照)。

力ルバ-オン 2の溶液に環状 _a , β 不飽和ケトン 3を存在させると共役付加反応が速やかに進行し、対応するエノラート化合物 4が生成する。この反応溶液に無水酢酸をカ卩えるとェノールエステル 5が得られる。

本発明の方法においては、共役付加を促進するために広く用いられるへキサメチルホスホルトリアミド (ΗΜΡΑ)等の添加剤を存在させてもよ!、が、必ずしも存在させる必要はない。また、低温、短時間で反応を停止しても 1, 2—付加体は全く検出されない。

なお、無水酢酸のかわりにクロ口炭酸エステルを用いると、対応するェノール炭酸ェステルが得られる。

[0018] ェノールエステル 5を単離することなぐそのままテトラヒドロフランと希塩酸の混合物中で加熱すると、二環性ェノン 6が収率よく得られる。

なお、ェノール酢酸エステルもェノール炭酸エステルも同等な結果を与える。

テトラヒドロフランは反応溶液を均一系にするために用いて、るが、溶媒はテトラヒド口フランに限定されるものではなぐ反応に何らかの悪影響を与える虞のあるもの以外は何れも使用可能である。

[0019] 本発明の方法によれば、光学分割可能なシクロペンテン-トリル誘導体が、容易に且つ収率良く得られる。特に、本発明の方法で得られるシクロペンテン-トリル誘導体は、ステロイド骨格の C環 D環に相当する環構造及び立体配置 (橋頭の |8位にメチルなどのアルキル基を有する構造)を有する化合物を簡便な方法で高収率で製造することができる。例えば、 3—メチルー 2—シクロへキセノンに対し本法を適用すると、ステロイド CD環部に相当するシクロペンテン-トリル誘導体が立体選択的に得られる。このシクロペンテン-トリル誘導体は容易に光学分割することができ、例えば、再結晶法などによりジァステレオマーを分離し、次いでケト基を還元して生成させた水酸基をエステルイ匕した後、リパーゼなどの酵素を用いることにより選択的な加水分解による光学分割か可能となり、光学活性な二環性-トリル誘導体を製造することができる。従って、本発明の方法によれば、ステロイドの CD環部の実用的な不斉合成が可能となる。

本発明の方法は、立体障害の大きなェノンに対しても適用可能であり、イソホロンや Wieland-Miescherケトンからそれぞれ対応するシクロペンテン-トリル誘導体が好収率で得られる。

発明の効果

[0020] 本発明の方法は、 α位の水素原子が引き抜かれ易い γ アルコキシ j8 , γ—不飽和-トリル、即ち 4 アルキコキシー 3—ブテン-トリル類を原料として使用することを特徴とするものであり、力かる原料ィ匕合物を使用することにより、 a , j8—不飽和ケトンと選択的かつ容易に反応し、そして続く環化反応も容易に、かつ高収率で行うことができる。

本発明の方法における原料ィ匕合物である、 γ アルコキシ j8 , γ 不飽和-トリルは、 γ カルボ-ル-トリルのェノール誘導体である力ェノール誘導体とすることにより、シァノ基の α位の水素原子の引き抜きが優先的かつ選択的に生起して、マイケル反応型の求核付加反応が進行することは本発明により初めて見出されたものである。

本発明に係る 4 アルコキシ 3—ブテン-トリル類は様々な置換様式を持つ α , β— 不飽和ケトン類に高収率で共役付加反応するので、これをェノールエステルとした後、それに続く強酸を用いる 5員環形成反応により各種の置換様式を有する、各種の 2 環性及び 3環性シクロペンテン-トリル誘導体がわず力 2工程で収率良く合成することできる。そして、得られたシクロペンテン-トリル誘導体は、ステロイドの CD環部分と同じ立体配置を有する誘導体に容易に光学分割することができるので、ステロイド骨格を合成する際の原料として有用となる。即ち、本発明の方法によれば、ステロイドの CD環部を 2工程で収率良く合成することができ、かつそれを容易に光学分割することができるので、ステロイドの CD環部の実用的な不斉合成法の開発に結びつけることがでさる。

発明を実施するための最良の形態

[0021] 以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。実施例 1

[化 7]

アルゴン雰囲気下で 500mLの二口フラスコにカリウムへキサメチルジシラジド（11. Og, 55mmol)を仕込み、— 78°Cでテトラヒドロフラン 200mLに溶解した。これに 4ーメトキシー 3—ブテン-トリル（1) (5. 34g, 55. Ommol)のテトラヒドロフラン（25mL)溶液を力卩ぇー 78°Cで 1時間撹拌後、 3—メチルー 2—シクロへキセン 1 オン（2) (5. 7m L, 50mmol)のテトラヒドロフラン（25mL)溶液をカ卩えて同温度で 1時間撹拌した。これに無水酢酸（9. 4mL, lOOmmol)を加え、 1時間かけて 45°Cまで昇温後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液で反応を停止した。分液して水層をエーテルで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。

粗生成物を還流冷却管を取り付けた 500mL二口フラスコに移し、テトラヒドロフラン lOOmLと 3M塩酸 lOOmLをカ卩えた。 30分力、けて 80°Cに昇温後、更に 2. 5時間撹拌した。飽和重曹水で反応を停止して分液し、水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 20%)により精製し、ェノン（3)を得た [6. 8g、ェノン（2)からの収率 78%、 (3a)： (3b) =87 : 13のジァステレオマー混合物]。

実施例 2 [0023] [化 8] )

塩基としてカリウム t ブトキシドを用いて実施例 1と同様に行った。

lOOmL二口フラスコにアルゴン雰囲気下カリウム t ブトキシド 814mg (7. 25mmo 1)をとり、テトラヒドロフラン 12. 5mLをカ卩えて 78°Cに冷却した。続いて 3—メチルー 2 —シクロへキセン一 1 オン（1) 0. 57 mL (5. OOmmol)と 4ーメトキシー 3—ブテン-トリル（2) 0. 78mL (7. 50mmol)のテトラヒドロフラン（4. 2mL)溶液をカ卩えた。— 78°C で 30分撹拌後、無水酢酸 0. 95mL (10. Ommol)をカ卩ぇ 10分間かけて 0°Cまで昇温した後、飽和塩化アンモニゥム水溶液で反応を停止した。反応混合物をエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物を酢酸（7. 5mL)に溶かし lOOmL二口フラスコに入れ、還流冷却管を取り付ける。次に水 2. 5mLをカ卩え、混合物を 100 °Cで 8時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト (酢酸ェチル Zへキサン = 20%)で精製し、ェノン（3) 760mg (81%、 (3a)： (3b) =83 : 17のジァステレオマー混合物）を得た。

実施例 3

[0024] [化 9]

アルゴン雰囲気下で小試験管にカリウムへキサメチルジシラジドの 0. 5Mトルエン溶液（0. 50mL, 0. 25mmol)を仕込み、— 78°Cに冷却してテトラヒドロフラン 0. 60 mLを加えた。これに 4ーメトキシー 3—ブテン-トリル（1) (30mg, 0. 31mmol)のテトラヒドロフラン (0. 30mL)溶液をカ卩え、一 78°Cで 1時間撹拌後、 2—シクロへキセン 1— オン（4) (22 /z L, 0. 23mmol)のテトラヒドロフラン（0. 30mL)溶液をカ卩えて同温度で 15分間撹拌した。これに無水酢酸（27 L, 0. 29mmol)を加え、 1時間かけて 45°Cまで昇温後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液で反応を停止した。分液して水層をエーテルで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。

粗生成物を小試験管に移し、テトラヒドロフラン 0. 45mLと 3M塩酸 0. 45mLをカロえた。 30分かけて 80°Cに昇温後、更に 10分間撹拌した。飽和重曹水で反応を停止して分液し、水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 20%)により精製し、ェノン（5)を得た [31mg、ェノン (4)からの収率 85%、 (5a)： (5b) =40 : 60のジァステレオマー混合物]。

実施例 4

[化 10]

アルゴン雰囲気下で小試験管にカリウムへキサメチルジシラジドの 0. 5Mトルエン溶液（0. 50mL, 0. 25mmol)を仕込み、— 78°Cに冷却してテトラヒドロフラン 0. 60 mLを加えた。これに 4ーメトキシー 3—ブテン-トリル（1) (30mg, 0. 31mmol)のテトラヒドロフラン（0. 30mL)溶液をカ卩え、—78°Cで 1時間撹拌後、ジヒドロカルボン（6) (2 0. 23mmol)のテトラヒドロフラン（0. 30mL)溶液をカ卩えて同温度で 15分間撹拌した。これに無水酢酸（27 L, 0. 29mmol)を加え、 30分間撹拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液で反応を停止した。分液して水層をエーテルで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。

粗生成物を小試験管に移し、テトラヒドロフラン 0. 45mLと 3M塩酸 0. 45mLをカロえた。 30分かけて 80°Cに昇温後、更に 30分間撹拌した。飽和重曹水で反応を停止して分液し、水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 30%)により精製し、ヒドロキシケトン（7)を得た [25mg、ェノン (6) からの収率 46%)。

実施例 5

[化 11]

アルゴン雰囲気下で小試験管にカリウムへキサメチルジシラジドの 0. 5Mトルエン溶液（0. 50mL, 0. 25mmol)を仕込み、— 78°Cに冷却してテトラヒドロフラン 0. 60 mLを加えた。これに 4ーメトキシー 3—ブテン-トリル（1) (30mg, 0. 31mmol)のテトラヒドロフラン (0. 30mL)溶液をカ卩え、一 78°Cで 1時間撹拌後、 2—シクロヘプテン 1— オン（8) (25 /z L, 0. 23mmol)のテトラヒドロフラン（0. 30mL)溶液をカ卩えて同温度で 15分間撹拌した。これに無水酢酸（27 L, 0. 29mmol)を加え、 1時間かけて 45°Cまで昇温後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液で反応を停止した。分液して水層をエーテルで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を

"E^ i た。

粗生成物を小試験管に移し、テトラヒドロフラン 0. 45mLと 3M塩酸 0. 45mLをカロえた。 20分かけて 80°Cに昇温後、更に 1. 5時間撹拌した。飽和重曹水で反応を停止して分液し、水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 20%)により精製し、ェノン（9)を得た [29mg、ェノン (8)からの収率 73%、 (9a)： (9b) = 28 : 72のジァステレオマー混合物] 実施例 6

[化 12]

アルゴン雰囲気下で小試験管にカリウムへキサメチルジシラジドの 0. 5Mトルエン溶液（0. 56mL, 0. 28mmol)を仕込み、— 78°Cに冷却してテトラヒドロフラン 0. 63 mLを加えた。これに 4ーメトキシー 3—ブテン-トリル（1) (34mg, 0. 35mmol)のテトラヒドロフラン (0. 31mL)溶液をカ卩えて- 78°Cで 1時間撹拌後、 3—メチルー2—シクロべンテン 1 オン（10) (25 /z L, 0. 25mmol)のテトラヒドロフラン（0. 31mL)溶液を加えて同温度で 1時間撹拌した。これに無水酢酸（29 L, 0. 30mmol)を加え、 1 時間かけて— 55°Cまで昇温後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液で反応を停止した。分液して水層をエーテルで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。

粗生成物を小試験管に移し、テトラヒドロフラン 0. 50mLと 3M塩酸 0. 50mLを加えた。 20分かけて 80°Cに昇温後、更に 10分間撹拌した。飽和重曹水で反応を停止して分液し、水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 30%)により精製し、ヒドロキシケトン（11)を得た [25mg、ェノン（1 0)からの収率 92%、 (11)を主成分とする 68： 24： 8のジァステレオマー混合物]。実施例 7 [化 13]

KHMDS

Γ KHMDS

(_{1 )} ^0Me then Mel

アルゴン雰囲気下、— 78。Cで 4ーメトキシー 3—ブテン-トリル（1) (27mg, 0. 28mm ol)のテトラヒドロフラン（1. 5mL)溶液に、カリウムへキサメチルジシラジドの 0. 5M ノレェン溶液（0. 56mL, 0. 28mmol)をカロえた。 1時間後、ヨウィ匕メチノレ（17 L, 0. 28mmol)をカ卩えて同温度で 30分間撹拌した。これにカリウムへキサメチルジシラジドの 0. 5Mトルエン溶液（0. 44mL, 0. 22mmol)を加えて—78°Cで 1時間撹拌後、 3—メチルー 2—シクロへキセン 1 オン 2 (23 L, 0. 20mmol)のテトラヒドロフラン（ 0. 50mL)溶液をカ卩え、 1時間かけて 45°Cまで昇温した。これに無水酢酸（26 L , 0. 28mmol)を加え、同温度で 30分間撹拌後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液で反応を停止した。分液して水層をエーテルで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を留去した。

粗生成物を小試験管に移し、テトラヒドロフラン 0. 40mLと 3M塩酸 0. 40mLをカロえた。 30分かけて 80°Cに昇温後、更に 30分間撹拌した。飽和重曹水で反応を停止して分液し、水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 20%)により精製し、ェノン（12)を得た [27mg、ェノン（2)からの収率 71%、 91 : 9のジァステレオマー混合物]。

実施例 8 [化 14]

lOOmL二口フラスコ中、—78°Cで 2— (2—メトキシェテュル) 4 ペンテン-トリル（ 13) (695mg, 3. 92mmol)のテトラヒドロフラン（l lmL)溶液に、カリウムへキサメチルジシラジドの 0. 5Mトルエン溶液（7. 2mL, 3. 6mmol)をカ卩えた。— 78°Cで 1時間撹拌後、これに 3—メチルー 2—シクロへキセン 1 オン（2) (0. 37mL, 3. 27mmol) のテトラヒドロフラン（5. 4mL) 溶液を加え、同温度で 30分間撹拌した。クロ口炭酸ェチル（0. 44mL, 4. 58mmol)をカ卩え、 1時間かけて 45°Cまで昇温後、飽和塩化アンモニゥム水溶液で反応を停止した。分液して水層をエーテルで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した粗生成物を還流冷却管を取り付けた 50mL二口フラスコに移し、テトラヒドロフラン 1 OmLと 3M塩酸 6. 5mLをカ卩えた。 15分かけて 80°Cに昇温後、更に 1. 5時間撹拌した。飽和重曹水で反応を停止して分液し、水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 13%)により精製し、ェノン（14)を得た [479mg、ェノン（2)からの収率 68%、 95 : 5のジァステレォマー混合物]。

実施例 9

シクロペンテンァヌレーシヨン反応を用いた光学活性ステロイド CD環部の合成次式 [0031] [化 29]

[0032] で示される合成経路に基づ!/、て、 3—メチルー 2—シクロへキセン— 1 オン（1)と、 4ーァルコキシ— 3—ブテン-トリル（2)から、本発明のシクロペンテンァヌレーシヨン反応により合成される 2環性ェノン（3a及び 3b)を、アルコール (4a及び 4b)に還元後、酢酸ェステル（5)とする。中間体の精製操作は不要であり、酢酸エステル（5)を再結晶することにより、（3b)由来のジァステレオマーを完全に除去することができる。得られた酢酸エステル（5a)を酵素（例えば、リパーゼ QLM :名糖産業製)を用いて加水分解すると、光学活性アルコール（(一) 4a)と光学活性酢酸エステル（（ + )— 5a)とを各々ほぼ純粋〖こ得ることができる。

[0033] (1) 2環性ェノン（3)の製造

lOOOmL二口フラスコにアルゴン雰囲気下カリウムへキサメチルジシラジド 19. 2g ( 91. 4mmol)をとり— 78°Cに冷却してテトラヒドロフラン 260mLをカ卩える。続いて 4ーメトキシー 3—ブテン-トリル 28. 88g (91. 4mmol)のテトラヒドロフラン（30mL)溶液を加え 1時間撹拌後、 3—メチルー 2—シクロへキセン— 1 オン 19. 6mL (84. 5mmol) のテトラヒドロフラン（50mL)溶液を加え、さらに 1時間撹拌する。次に無水酢酸 13. OmL (138mmol)をカ卩ぇ 1時間かけて 45°Cまで昇温させた後、飽和塩化アンモ- ゥム水溶液で反応を停止する。水層をエーテルで抽出し有機層とあわせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去する。

このものを精製することなく lOOOmL二口フラスコにテトラヒドロフラン（140mL)溶液としてとり、還流冷却管を取り付ける。次に 3M塩酸水溶液 140mLを加え 30分かけて 80°Cに昇温し、さらに 2. 5時間撹拌した後、室温まで冷却する。飽和重曹水で反応を停止し、水層をエーテルで抽出し有機層とあわせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去する。得られたェノン（（3a)： (3b) =87 : 13 のジァステレオマー混合物）は精製せずに、次の反応に用いた。

[0034] (2)アルコール（4)の製造

3000mLフラスコに、（1)で製造した粗ェノン（（3a)： (3b) =87 : 13のジァステレオマー混合物）をとり、メタノール 760mLと水 85mLに溶解する。塩化セリウム（III)七水和物 47. 2g (127mmol)をカ卩え、— 55°Cに冷却する。水素化ホウ素ナトリウム 9. 6g ( 254mmol)をカ卩え、 1時間かけて 0 °Cまで昇温する。水で希釈して減圧下でメタノ一ルを留去し、濁りがなくなるまで酒石酸をカ卩えた後、水層を酢酸ェチルで抽出する。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去する。得られたァルコール（（4a)： (4b) =87 : 13のジァステレオマー混合物）は精製せずに、次の反応に用いた。

[0035] (3)シン体（5a)の製造

3000mLフラスコにアルゴン雰囲気下で、前記（2)で製造した粗アルコール（（4a) ： (4b) =87 : 13のジァステレオマー混合物）をとり、塩化メチレン 280mLとトリェチルァミン 35mL (254mmol)に溶解する。 4ージメチルァミノピリジン 1. 0g (8. 5mmol) を加え、氷冷下で無水酢酸 16mL (169mmol)をカ卩える。 1時間撹拌後、水で反応を停止し、水層を酢酸ェチルで抽出し有機層とあわせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去する。粗エステルをエーテルに溶解し、活性炭大さじ 3杯を加えてセライトでろ過する。ろ液を濃縮後、エタノールに溶解し、ドライアイス浴で冷却する。析出した結晶を 78°Cで吸引ろ過して冷エタノールで洗浄し、結晶状の酢酸エステル 5aを 7. Og得る。母液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（エーテル Zへキサン = 10%)により精製後、冷エタノール力も再結晶し、さらに酢酸エステル（5a) 3. 6g (合計 10. 6g、ェノン 1から 4工程の通算収率 57%)を得る。 [0036] (4)光学活性アルコール（ (一) -4a)の製造

リン酸二水素カリウム 286mgとリン酸水素ニナトリウム七水和物 2. 25gを水 50mL に溶解してリン酸緩衝液を調製する。酢酸エステル（5a) 1. 10g (5. Ommol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液にリン酸緩衝液 25mLとリパーゼ QLM (名糖産業製） 250 mgを加え、室温（23°C前後）で 2日間激しく撹拌する。食塩を飽和するまで加え、セライトを通してろ過し、セライト上に残ったリパーゼをエーテルでよく洗浄する。ろ液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去する。シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 10%— 50%)により分離精製し、酢酸エステル（（ + )—5a) 543mg (収率 50%、光学純度 97%ee)とアルコール（（一) 4 a) 438mg (収率 49%、光学純度〉 99%ee)を得る。光学純度は、キラルカラム (ダイセルキラルセル AS— Hと OB— H)を用いた高速液体クロマトグラフィー分析により決し 7こ。

産業上の利用可能性

[0037] 本発明に係るシクロペンテンシァヌレーシヨン反応は、天然物、特にステロイドなどと同じ立体配置を有する化合物を容易にかつ高収率で製造することができ、天然物の全合成に利用することが可能である。また、本発明の方法は、ステロイドの実用的不斉合成法として効果的に使用し得る。

さらに、本発明の方法によれば、容易に光学分割できる化合物を製造することができるので、各種の立体特異的な化合物の製造方法、例えば各種の生理活性物質の製造方法として産業上の利用可能性を有している。

Claims

請求の範囲

[1] α , β 不飽和ケトンと、 y アルコキシ β , y 不飽和-トリルとを原料物質として使用することを特徴とする、立体選択的なシクロペンテン-トリル誘導体の製造方法。

[2] y アルコキシ β _Ύ 不飽和-トリルが、 a位にアルキル基又はァリル基を有して！、てもよ、4—アルコキシ 3—ブテン-トリルである、請求項 1に記載のシクロペンテンニトリル誘導体の製造方法。

[3] y—アルコキシ—β _Ύ 不飽和-トリルが、下記一般式 [1]

[化 15]

(式中、 Rはアルキル基を表し、 R¹は水素原子、アルキル基又はァリル基を表す。 ) で示される a位にアルキル基又はァリル基を有して、てもよ、4—アルコキシ 3—ブテン-トリルである請求項 2に記載の製造方法。

[4] a , |8—不飽和ケトンが下記一般式 [2]

[化 16]

で示される化合物である、請求項 1に記載の製造方法。

[5] α , β 不飽和ケトンと、 γ アルコキシ β _γ 不飽和二トリルとの共役付加反応により得られたィ匕合物を、次いで 5員環形成反応に付すことを特徴とする、シクロペンテン-トリル誘導体の製造方法。

[6] γ アルコキシ β _γ 不飽和-トリルが、 a位にアルキル基又はァリル基を有して！、てもよ、4—アルコキシ 3—ブテン-トリルである、請求項 5に記載のシクロペンテンニトリル誘導体の製造方法。 [7] 共役付加反応により得られた化合物を単離することなぐ次の 5員環形成反応に付すことを特徴とする請求項 5又は 6に記載の製造方法。

[8] 共役付加反応が、カリウムを含有する塩基の存在下で行われる請求項 5又は 6に記載の製造方法。

[9] 共役付加反応が、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化ァルケ-ルの存在下に行われ、アルコキシ β , y 不飽和-トリルの α位のアルキル化又はアルケ-ル化が同時に行われるものである請求項 5又は 6に記載の製造方法。

[10] 共役付加反応により得られた化合物を有機カルボン酸又は炭酸の反応性誘導体でエステル化した後、 5員環形成反応に付すことを特徴とする、請求項 5又は 6に記載の製造方法。

[11] 5員環形成反応が、強酸で処理することにより 5員環を形成させる、請求項 5又は 6 に記載の製造方法。

[12] 共役付加反応により得られた化合物を、無水酢酸又はクロ口炭酸エステルを用いてェノールエステルとする、請求項 5又は 6に記載の製造方法。

[13] a位にアルキル基又はァリル基を有して、てもよ、4 アルコキシ 3—ブテン-トリルが下記一般式 [1]

[化 17]

[

(式中、 Rはアルキル基を表し、 R¹は水素原子、アルキル基又はァリル基を表す。 ) で示される化合物である、請求項 6に記載の製造方法。

[14] a , β 不飽和ケトンが環状ケトンである、請求項 5又は 6に記載の製造方法。

[15] a , β 不飽和ケトンがケト基を有するステロイド類である、請求項 5又は 6に記載の製造方法。

[16] a , |8—不飽和ケトンが下記一般式 [2]

[化 18]

で示される化合物である、請求項 5又は 6に記載の製造方法。

a位にアルキル基又はァリル基を有して、てもよ、4 アルコキシ 3—ブテン-トリルが下記一般式 [1]

[化 19]

(式中、 Rはアルキル基を表し、 R¹は水素原子、アルキル基又はァリル基を表す。 ) で示される化合物であり、 a , j8—不飽和ケトンが下記一般式 [2]

[化 20]

で示される化合物であり、シクロペンテン-トリル誘導体が下記一般式 [3]

[化 21]

(式中、 R¹及び R²は前記と同じ。 )

で示される化合物である、請求項 6に記載の製造方法。 [18] a位にアルキル基又はァリル基を有して、てもよ、4 アルコキシ 3—ブテン-トリルが、 4ーメトキシー 3—ブテン-トリルである、請求項 17に記載の製造方法。

[19] 光学分割可能なシクロペンテン-トリル誘導体を製造するための原料物質としての

、 γ アルコキシ β , γ—不飽和二トリルの使用。

[20] y アルコキシ β _Ύ 不飽和-トリルが、 a位にアルキル基又はァリル基を有して!、てもよヽ4 アルコキシ 3—ブテン-トリルである、請求項 19に記載の使用。

[21] 請求項 1一 18のいずれかに記載の製造方法により製造されたシクロペンテン-トリル誘導体のケト基を還元して対応するアルコールとした後、これを光学分割して、光学活性アルコール誘導体を製造する方法。

[22] 光学分割が、酵素を用いた光学分割法である請求項 21に記載の方法。