JP2002155097A - ６β−フルオロステロイド類の対応６α−フルオロ誘導体への異性化方法 - Google Patents
６β−フルオロステロイド類の対応６α−フルオロ誘導体への異性化方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 激しい反応条件を必要とせずに６β−フルオ
ロステロイド類から薬理学的に対応する活性６α−フル
オロ誘導体へ転換すること。 【解決手段】 ６β−フルオロステロイド類又は６α／
６β異性体混合物と有機塩基との反応により、９５：５
よりも高い６α／６β比を有する６αに富んだ６α／６
β混合物を得ることを含む、６β−フルオロ誘導体を一
般式（Ｉ）で表されるプレグナン化合物の対応する６α
−フルオロ誘導体へ異性化する方法であって、前記有機
塩基がジアゾイミノ基を含み、かつ前記反応が非プロト
ン性極性有機溶媒中で行われる。 【化１】
ロステロイド類から薬理学的に対応する活性６α−フル
オロ誘導体へ転換すること。 【解決手段】 ６β−フルオロステロイド類又は６α／
６β異性体混合物と有機塩基との反応により、９５：５
よりも高い６α／６β比を有する６αに富んだ６α／６
β混合物を得ることを含む、６β−フルオロ誘導体を一
般式（Ｉ）で表されるプレグナン化合物の対応する６α
−フルオロ誘導体へ異性化する方法であって、前記有機
塩基がジアゾイミノ基を含み、かつ前記反応が非プロト
ン性極性有機溶媒中で行われる。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗炎症性医薬製剤
の製造用中間体として有益な６β−フルオロ誘導体を、
以下に述べられる一般式（I）で表されるプレグナン化
合物の対応６α−フルオロ誘導体へ転換する方法に関す
る。
の製造用中間体として有益な６β−フルオロ誘導体を、
以下に述べられる一般式（I）で表されるプレグナン化
合物の対応６α−フルオロ誘導体へ転換する方法に関す
る。
【０００２】
【従来技術】プレグナン誘導体の６α−フルオロ置換異
性体は、薬理作用を有し、抗炎症性医薬製剤の製造に有
益である。反対に、対応する６β−フルオロ誘導体は薬
理作用を示さない。
性体は、薬理作用を有し、抗炎症性医薬製剤の製造に有
益である。反対に、対応する６β−フルオロ誘導体は薬
理作用を示さない。
【０００３】これまで多くの６−フルオロプレグナン誘
導体の製造方法が開発されている。しかしながら、前記
方法のほとんどは、かなり高い６β／６α比で２つの異
性体の混合物を生成する。したがって、薬理学的に活性
な異性体だけを得るためには、異性体６βを異性体６α
に転換しなければならない。
導体の製造方法が開発されている。しかしながら、前記
方法のほとんどは、かなり高い６β／６α比で２つの異
性体の混合物を生成する。したがって、薬理学的に活性
な異性体だけを得るためには、異性体６βを異性体６α
に転換しなければならない。
【０００４】例えば、米国特許第２，９６１，４４１号
は、異性体６βを生成する６−フルオロ置換プレグナン
誘導体の製造方法を記述する。この異性体は、その後、
酢酸、クロロホルム、メタノール又はエタノールのよう
な適切な有機溶媒中で、ＨＣｌ又はＫＯＨのような酸又
は塩基で処理することにより対応する異性体６αに転換
される。
は、異性体６βを生成する６−フルオロ置換プレグナン
誘導体の製造方法を記述する。この異性体は、その後、
酢酸、クロロホルム、メタノール又はエタノールのよう
な適切な有機溶媒中で、ＨＣｌ又はＫＯＨのような酸又
は塩基で処理することにより対応する異性体６αに転換
される。
【０００５】米国特許第３，９８０，７７８号は、適当
な基質のフッ素化による６α−フルオロ置換プレグナン
誘導体の製造を記述する。前記反応は、異性体６βが優
勢な６β／６α異性体混合物を生成する。前記特許によ
れば、異性体６βの対応する異性体６αへの転換は、例
えば、クロロホルム又はクロロホルム−エタノール混合
物のような不活性有機溶媒中でＨＣｌ処理又はジメチル
ホルムアミド−ＨＣｌ複合体で処理することにより行わ
れる。
な基質のフッ素化による６α−フルオロ置換プレグナン
誘導体の製造を記述する。前記反応は、異性体６βが優
勢な６β／６α異性体混合物を生成する。前記特許によ
れば、異性体６βの対応する異性体６αへの転換は、例
えば、クロロホルム又はクロロホルム−エタノール混合
物のような不活性有機溶媒中でＨＣｌ処理又はジメチル
ホルムアミド−ＨＣｌ複合体で処理することにより行わ
れる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】短い反応時間である
が、激しい反応条件を必要としない方法により６β−フ
ルオロステロイド類の対応する薬理学的に活性な６α−
フルオロ誘導体へ転換するという課題が未解決のままで
ある。前記の激しい条件を用いる方法は、例えば、エポ
キシド類、エステル類又はアセタール類のような不安定
な官能基をもつ基質に対しては不適切である。
が、激しい反応条件を必要としない方法により６β−フ
ルオロステロイド類の対応する薬理学的に活性な６α−
フルオロ誘導体へ転換するという課題が未解決のままで
ある。前記の激しい条件を用いる方法は、例えば、エポ
キシド類、エステル類又はアセタール類のような不安定
な官能基をもつ基質に対しては不適切である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】驚くことに、純粋な異性
体６β又は異性体６βが優勢な混合物から出発しても、
適当に選んだジアゾイミノ基を含む有機塩基を有する有
機溶媒中で前記出発混合物を処理することにより、簡単
に９５：５以上の６α／６β比を有する異性体混合物を
得ることができる方法が見出された。
体６β又は異性体６βが優勢な混合物から出発しても、
適当に選んだジアゾイミノ基を含む有機塩基を有する有
機溶媒中で前記出発混合物を処理することにより、簡単
に９５：５以上の６α／６β比を有する異性体混合物を
得ることができる方法が見出された。
【０００８】すなわち、本発明の目的は、６β−フルオ
ロステロイド類又は６α／６β異性体混合物と有機塩基
との反応により、９５：５よりも高い６α／６β比を有
する６αに富んだ６α／６β混合物を得ることを含む、
６β−フルオロ誘導体を一般式（I）で表されるプレグ
ナン化合物の対応する６α−フルオロ誘導体へ異性化す
る方法であり、前記有機塩基がジアゾイミノ基を含み、
かつ前記反応が非プロトン性極性有機溶媒中で行われる
ことを特徴とする前記反応により達成される。
ロステロイド類又は６α／６β異性体混合物と有機塩基
との反応により、９５：５よりも高い６α／６β比を有
する６αに富んだ６α／６β混合物を得ることを含む、
６β−フルオロ誘導体を一般式（I）で表されるプレグ
ナン化合物の対応する６α−フルオロ誘導体へ異性化す
る方法であり、前記有機塩基がジアゾイミノ基を含み、
かつ前記反応が非プロトン性極性有機溶媒中で行われる
ことを特徴とする前記反応により達成される。
【化３】 ［一般式（I）は、ＲはＨ又はアルキル鎖中に１〜５個
の炭素原子を含むアシル基；Ｒ’はＯＨ又はアルキル鎖
中に１〜５個の炭素原子を含むアシルオキシ基；Ｒ”は
Ｈ若しくはメチル基；又はＲ’及びＲ”は共同して
の炭素原子を含むアシル基；Ｒ’はＯＨ又はアルキル鎖
中に１〜５個の炭素原子を含むアシルオキシ基；Ｒ”は
Ｈ若しくはメチル基；又はＲ’及びＲ”は共同して
【化４】 からなる基（但しＡ及びＢは、互いに同一若しくは異な
るＨ又は１〜４個の炭素原子を含むアルキル基）を形成
し；ＸはＨ、ＹはＯＨ又はカルボニル基；Ｘ及びＹは共
同してエポキシ基を形成し、かつ１の部分と２の部分の
間に二重結合が存在することができる。］
るＨ又は１〜４個の炭素原子を含むアルキル基）を形成
し；ＸはＨ、ＹはＯＨ又はカルボニル基；Ｘ及びＹは共
同してエポキシ基を形成し、かつ１の部分と２の部分の
間に二重結合が存在することができる。］
【０００９】本発明の方法の好ましい実施態様として
は、次のものが挙げられる。 （１）一般式（I）で表されるプレグナン化合物におけ
るＸ及びＹが、共同してエポキシ基を形成する前記の方
法。 （２）有機塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデカ−７−エン（１，５−５）(ＤＢＵ)、１，
５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノンー５−エン（Ｄ
ＢＮ）、及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジン
からなる群から選ばれる前記の方法。 （３）有機塩基が１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）であ
る前記の方法。 （４）非プロトン性極性有機溶媒がジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、アセトン及びアセトニトリル
からなる群から選ばれる前記の方法。 （５）反応温度が０〜５０℃である前記の方法。 （６）反応時間が３〜４８時間である前記の方法。 （７）有機塩基と一般記式（I）で表されるプレグナン
化合物とのモル比が１：１〜２：１である前記の方法。 （８）モル比が１．３：１である前記の方法。
は、次のものが挙げられる。 （１）一般式（I）で表されるプレグナン化合物におけ
るＸ及びＹが、共同してエポキシ基を形成する前記の方
法。 （２）有機塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデカ−７−エン（１，５−５）(ＤＢＵ)、１，
５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノンー５−エン（Ｄ
ＢＮ）、及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジン
からなる群から選ばれる前記の方法。 （３）有機塩基が１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）であ
る前記の方法。 （４）非プロトン性極性有機溶媒がジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、アセトン及びアセトニトリル
からなる群から選ばれる前記の方法。 （５）反応温度が０〜５０℃である前記の方法。 （６）反応時間が３〜４８時間である前記の方法。 （７）有機塩基と一般記式（I）で表されるプレグナン
化合物とのモル比が１：１〜２：１である前記の方法。 （８）モル比が１．３：１である前記の方法。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の方法では、純粋な異性体
６β又はいずれかの６β／６α比を有する混合物から出
発して最終生成物を得る簡単かつ基本的な異性化方法に
より、９５：５より高い６α／６β比を有する６αに富
んだ異性体混合物の形の一般式（I）で表される６−フ
ルオロ置換プレグナン誘導体を得ることができる。
６β又はいずれかの６β／６α比を有する混合物から出
発して最終生成物を得る簡単かつ基本的な異性化方法に
より、９５：５より高い６α／６β比を有する６αに富
んだ異性体混合物の形の一般式（I）で表される６−フ
ルオロ置換プレグナン誘導体を得ることができる。
【００１１】本発明による方法では、好ましくは、上述
した一般式（I）のＸ及びＹが共同してエポキシ基を形
成しているプレグナン誘導体である。
した一般式（I）のＸ及びＹが共同してエポキシ基を形
成しているプレグナン誘導体である。
【００１２】最終生成物の６α／６β比は、ＮＭＲ分析
により決定され、９５：５より高いことが分かった。
により決定され、９５：５より高いことが分かった。
【００１３】先行技術の方法と比較すると、穏やかな反
応条件と非常に短い反応時間内で、高純度の一般式
（I）で表される６α−フルオロステロイド類を高収率
で得られるため、本発明の反応は驚くほど有利である。
応条件と非常に短い反応時間内で、高純度の一般式
（I）で表される６α−フルオロステロイド類を高収率
で得られるため、本発明の反応は驚くほど有利である。
【００１４】本発明では、出発化合物は、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１，５
−５）(ＤＢＵ)、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、及び１，１，３，３−
テトラメチルグアニジンからなる群から選ばれる、ジア
ゾイミノ基を含む有機塩基と反応させる。
ザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１，５
−５）(ＤＢＵ)、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、及び１，１，３，３−
テトラメチルグアニジンからなる群から選ばれる、ジア
ゾイミノ基を含む有機塩基と反応させる。
【００１５】本発明の方法の好ましい実施態様では、使
用される前記有機塩基は、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１，５−５）(Ｄ
ＢＵ)である。
用される前記有機塩基は、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１，５−５）(Ｄ
ＢＵ)である。
【００１６】前記有機塩基と前記一般式（I）のプレグ
ナン誘導体の間の好ましいモル比は１：１〜２：１の範
囲であり、より好ましくは１．３：１である。
ナン誘導体の間の好ましいモル比は１：１〜２：１の範
囲であり、より好ましくは１．３：１である。
【００１７】本発明の異性化方法において使用する溶媒
は、非プロトン性極性有機溶媒であり、さらに、上記利
点を得るために、非無水系の溶媒も使用され得る。
は、非プロトン性極性有機溶媒であり、さらに、上記利
点を得るために、非無水系の溶媒も使用され得る。
【００１８】本発明の好ましい実施態様では、使用する
反応溶媒は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、アセトン及びアセトニトリルからなる群から選ばれ
る。
反応溶媒は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、アセトン及びアセトニトリルからなる群から選ばれ
る。
【００１９】本発明の方法は、室温で、一般には０〜５
０℃の範囲の温度で実施することができる。また本発明
の方法では、反応時間は３〜４８時間の範囲である。
０℃の範囲の温度で実施することができる。また本発明
の方法では、反応時間は３〜４８時間の範囲である。
【００２０】次の実施例では本発明の好適なものが示さ
れるが、本発明はこれに限定されるものではない。
れるが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２１】
【実施例】（実施例１）６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メ
チル−３，２０−ジケト−１７α，２１−ジヒドロキシ
−１，４−プレグナジエンの製造 ジメチルホルムアミド（1.5ml）中で８５：１５の６α
／６β比を有する異性体混合物の形の６−フルオロ−９
β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３，２０−ジ
ケト−１７α，２１−ジヒドロキシ−１，４−プレグナ
ジエン（0.26mmol）に室温でＤＢＵ（0.33mmol）を添加
した。この反応混合物を約１２時間攪拌し続けた。異性
化が終了した約１２時間後に、この溶液を、塩酸を添加
して弱酸性にした冷水中に滴下し、沈殿物を減圧濾過し
た。得られた未精製の固体をＨ1−ＮＭＲ（CDCl3,200MH
z）で分析した。 δ0.95（d,3H,J=7Hz）、1.05（s,3H）、1.42（s,3H）、3.2
0（m,1H）、3.36 （b.s.,1H）、4.33（系(system)AB,2H,J=18Hz）、5.45
（dddd,1H,J=50,10,6,2Hz）、6.20（d,1H,J=10Hz）、6.39
（s,1H）、6.55（d,1H,J=10Hz） この反応により収率８０％で異性体６αを得た。
チル−３，２０−ジケト−１７α，２１−ジヒドロキシ
−１，４−プレグナジエンの製造 ジメチルホルムアミド（1.5ml）中で８５：１５の６α
／６β比を有する異性体混合物の形の６−フルオロ−９
β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３，２０−ジ
ケト−１７α，２１−ジヒドロキシ−１，４−プレグナ
ジエン（0.26mmol）に室温でＤＢＵ（0.33mmol）を添加
した。この反応混合物を約１２時間攪拌し続けた。異性
化が終了した約１２時間後に、この溶液を、塩酸を添加
して弱酸性にした冷水中に滴下し、沈殿物を減圧濾過し
た。得られた未精製の固体をＨ1−ＮＭＲ（CDCl3,200MH
z）で分析した。 δ0.95（d,3H,J=7Hz）、1.05（s,3H）、1.42（s,3H）、3.2
0（m,1H）、3.36 （b.s.,1H）、4.33（系(system)AB,2H,J=18Hz）、5.45
（dddd,1H,J=50,10,6,2Hz）、6.20（d,1H,J=10Hz）、6.39
（s,1H）、6.55（d,1H,J=10Hz） この反応により収率８０％で異性体６αを得た。
【００２２】（実施例２）６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メ
チル−３，２０−ジケト−１，４−プレグナジエン−１
７α，２１−ジアセテートの製造 アセトン（5ml）中で３８：６２の６α／６β比を有す
る異性体混合物の形の６α−フルオロ−９β，１１β−
エポキシ−１６α−メチル−３，２０−ジケト−１，４
−プレグナジエン−１７α，２１−ジアセテート（1mmo
l）に室温でＤＢＮ（1.3mmol）を添加した。この反応混
合物を攪拌し続けた。異性化が終了した約４８時間後
に、この溶液をロータベーパー（rotavapor）で濃縮
し、残渣をジメチルホルムアミド中に溶解した。得られ
た混合液を弱酸性の冷水中に滴下し、沈殿物を減圧濾過
した。得られた未精製の固体をＨ1−ＮＭＲ（CDCl3,200
MHz）で分析した。 δ0.96（d,3H,J=7Hz）、0.99（s,3H）、1.42（s,3H）、2.1
3（s,3H）、2.19 （s,3H）、2.67（m,1H）、3.18（m,1H）、3.32（b.s.,1
H）、4.76（m,2H）、5.46（dddd,1H,J=50,10,6,2Hz）、
6.28（dd,1H,J=2,10Hz）、6.47（m,1H）、 6.54（d,1H,J=10Hz） この反応により収率８０％で異性体６αを得た。
チル−３，２０−ジケト−１，４−プレグナジエン−１
７α，２１−ジアセテートの製造 アセトン（5ml）中で３８：６２の６α／６β比を有す
る異性体混合物の形の６α−フルオロ−９β，１１β−
エポキシ−１６α−メチル−３，２０−ジケト−１，４
−プレグナジエン−１７α，２１−ジアセテート（1mmo
l）に室温でＤＢＮ（1.3mmol）を添加した。この反応混
合物を攪拌し続けた。異性化が終了した約４８時間後
に、この溶液をロータベーパー（rotavapor）で濃縮
し、残渣をジメチルホルムアミド中に溶解した。得られ
た混合液を弱酸性の冷水中に滴下し、沈殿物を減圧濾過
した。得られた未精製の固体をＨ1−ＮＭＲ（CDCl3,200
MHz）で分析した。 δ0.96（d,3H,J=7Hz）、0.99（s,3H）、1.42（s,3H）、2.1
3（s,3H）、2.19 （s,3H）、2.67（m,1H）、3.18（m,1H）、3.32（b.s.,1
H）、4.76（m,2H）、5.46（dddd,1H,J=50,10,6,2Hz）、
6.28（dd,1H,J=2,10Hz）、6.47（m,1H）、 6.54（d,1H,J=10Hz） この反応により収率８０％で異性体６αを得た。
【００２３】（実施例３）６α−フルオロ−９β,１１β−エポキシ−１６α−メ
チル−３，２０−ジケト−１，４−プレグラジエン−１
７α，２１−ジアセテートの製造 ジメチルホルムアミド（5ml）中で３８：６２の６α／
６β比を有する異性体混合物の形の６α−フルオロ−９
β,１１β−エポキシ−１６α−メチル−３，２０−ジ
ケト−１，４−プレグラジエン−１７α，２１−ジアセ
テート（1mmol）に室温でＤＢＮ（1.3mmol）を添加し
た。この反応混合物を攪拌し続けた。異性化が終了した
約４８時間後に、この溶液を弱酸性の冷水中に滴下し、
沈殿物を減圧濾過した。得られた未精製の固体をＨ1−
ＮＭＲで分析した。この反応により収率８８％で異性体
６αを得た。
チル−３，２０−ジケト−１，４−プレグラジエン−１
７α，２１−ジアセテートの製造 ジメチルホルムアミド（5ml）中で３８：６２の６α／
６β比を有する異性体混合物の形の６α−フルオロ−９
β,１１β−エポキシ−１６α−メチル−３，２０−ジ
ケト−１，４−プレグラジエン−１７α，２１−ジアセ
テート（1mmol）に室温でＤＢＮ（1.3mmol）を添加し
た。この反応混合物を攪拌し続けた。異性化が終了した
約４８時間後に、この溶液を弱酸性の冷水中に滴下し、
沈殿物を減圧濾過した。得られた未精製の固体をＨ1−
ＮＭＲで分析した。この反応により収率８８％で異性体
６αを得た。
【００２４】（実施例４）６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メ
チル−３，２０−ジケト−１，４−プレグナジエン−１
７α，２１−ジアセテートの製造 ＤＢＮを１，１，３，３−テトラメチルグアニジンに代
えたことを除いて、実施例３の方法に従った。この場
合、異性化は約１２時間で終了した。この反応により収
率８８％で異性体６αを得た。
チル−３，２０−ジケト−１，４−プレグナジエン−１
７α，２１−ジアセテートの製造 ＤＢＮを１，１，３，３−テトラメチルグアニジンに代
えたことを除いて、実施例３の方法に従った。この場
合、異性化は約１２時間で終了した。この反応により収
率８８％で異性体６αを得た。
【００２５】（実施例５）６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メ
チル−３，２０−ジケト−１，４−プレグナジエン １
７α，２１−ジアセテートの製造 ＤＢＮをＤＢＵに代えたことを除いて、実施例２の方法
に従った。この場合、異性化は約１２時間で終了した。
この反応により収率８０％で異性体６αを得た。
チル−３，２０−ジケト−１，４−プレグナジエン １
７α，２１−ジアセテートの製造 ＤＢＮをＤＢＵに代えたことを除いて、実施例２の方法
に従った。この場合、異性化は約１２時間で終了した。
この反応により収率８０％で異性体６αを得た。
【００２６】（実施例６）６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−３，２０−
ジケト−１，４−プレグナジエン １７α，２１−ジア
セテートの製造 アセトニトリル（3ml）中で８５：１５の６α／６β比
を有する異性体混合物の形の６α−フルオロ−９β，１
１β−エポキシ−３，２０−ジケト−１，４−プレグナ
ジエン−１７α，２１−ジアセテート（0.44mmol）に室
温でＤＢＵ（0.57mmol）を添加した。この反応生成物を
攪拌し続けた。異性化が終了した約４８時間後、この溶
液を弱酸性の冷水中に滴下し、沈殿物を減圧濾過した。
未精製の固体をＨ1−ＮＭＲ（CDCl3,200MHz）で分析し
た。 δ0.91（s,3H）、1.41（s,3H）、2.07（s,3H）、2.15（s,3
H）、2.36（m,1H）、 2.70（m,1H）、3.32（b.s.,1H）、4.75（系AB,2H,J=18H
z）、 5.42（ddd,1H,J=50,10,6Hz）、6.25（d,1H,J=10Hz）、6.4
5（s,1H）、 6.55（d,1H,J=10Hz） この反応により収率６５％で異性体６αを得た。
ジケト−１，４−プレグナジエン １７α，２１−ジア
セテートの製造 アセトニトリル（3ml）中で８５：１５の６α／６β比
を有する異性体混合物の形の６α−フルオロ−９β，１
１β−エポキシ−３，２０−ジケト−１，４−プレグナ
ジエン−１７α，２１−ジアセテート（0.44mmol）に室
温でＤＢＵ（0.57mmol）を添加した。この反応生成物を
攪拌し続けた。異性化が終了した約４８時間後、この溶
液を弱酸性の冷水中に滴下し、沈殿物を減圧濾過した。
未精製の固体をＨ1−ＮＭＲ（CDCl3,200MHz）で分析し
た。 δ0.91（s,3H）、1.41（s,3H）、2.07（s,3H）、2.15（s,3
H）、2.36（m,1H）、 2.70（m,1H）、3.32（b.s.,1H）、4.75（系AB,2H,J=18H
z）、 5.42（ddd,1H,J=50,10,6Hz）、6.25（d,1H,J=10Hz）、6.4
5（s,1H）、 6.55（d,1H,J=10Hz） この反応により収率６５％で異性体６αを得た。
【００２７】（実施例７）６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−３，２０−
ジケト−１，４−プレグナジエン−１７α，２１−ジア
セテートの製造 アセトニトリルをアセトンに代えたことを除き、実施例
６の方法に従った。実施例６と同じ結果が得られた。
ジケト−１，４−プレグナジエン−１７α，２１−ジア
セテートの製造 アセトニトリルをアセトンに代えたことを除き、実施例
６の方法に従った。実施例６と同じ結果が得られた。
【００２８】（実施例８）６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−３，２０−
ジケト−１６，１７−イソプロピリデンジオキシ−１，
４−プレグナジエン ２１−アセテートの製造 ジメチルホルムアミド（10ml）中で２５：７５の６α／
６β比を有する異性体混合物の形の６α−フルオロ−９
β，１１β−エポキシ−３，２０−ジケト−１６，１７
−イソプロピリデンジオキシ−１，４−プレグナジエン
２１−アセテート（2.11mmol）に室温でＤＢＮ（2.74
mmol）を添加した。反応混合物を攪拌し続けた。異性化
が終了した約１２時間後、この溶液を弱酸性の冷水中に
滴下し、沈殿物を減圧濾過した。未精製の固体をＨ1−
ＮＭＲ（CDCl3,200MHz）で分析した。 δ0.84（s,3H）、1.22（s,3H）、1.42（s,3H）、1.46（s,3
H）、2.18（s,3H）、 2.40（m,1H）、2.69（m,1H）、3.34（b.s.,1H）、4.89
（系AB,2H,J=18Hz）、 5.00（m,1H）、5.45（dddd,1H,J=50,10,6,2Hz）、6.28
（dd,1H,J=2,10Hz）、 6.47（m,1H）、6.55（dd,1H,J=1.8,10Hz） この反応により収率７５％で異性体６αを得た。
ジケト−１６，１７−イソプロピリデンジオキシ−１，
４−プレグナジエン ２１−アセテートの製造 ジメチルホルムアミド（10ml）中で２５：７５の６α／
６β比を有する異性体混合物の形の６α−フルオロ−９
β，１１β−エポキシ−３，２０−ジケト−１６，１７
−イソプロピリデンジオキシ−１，４−プレグナジエン
２１−アセテート（2.11mmol）に室温でＤＢＮ（2.74
mmol）を添加した。反応混合物を攪拌し続けた。異性化
が終了した約１２時間後、この溶液を弱酸性の冷水中に
滴下し、沈殿物を減圧濾過した。未精製の固体をＨ1−
ＮＭＲ（CDCl3,200MHz）で分析した。 δ0.84（s,3H）、1.22（s,3H）、1.42（s,3H）、1.46（s,3
H）、2.18（s,3H）、 2.40（m,1H）、2.69（m,1H）、3.34（b.s.,1H）、4.89
（系AB,2H,J=18Hz）、 5.00（m,1H）、5.45（dddd,1H,J=50,10,6,2Hz）、6.28
（dd,1H,J=2,10Hz）、 6.47（m,1H）、6.55（dd,1H,J=1.8,10Hz） この反応により収率７５％で異性体６αを得た。
【００２９】（実施例９）６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−３，２０−
ジケト−１６，１７−イソプロピリデンジオキシ−１，
４−プレグナジエン ２１−アセテートの製造 ＢＤＮを１，１，３，３−テトラメチルグアニジンに代
えたことを除いて、実施例８の方法に従った。実施例８
と同じ結果が得られた。
ジケト−１６，１７−イソプロピリデンジオキシ−１，
４−プレグナジエン ２１−アセテートの製造 ＢＤＮを１，１，３，３−テトラメチルグアニジンに代
えたことを除いて、実施例８の方法に従った。実施例８
と同じ結果が得られた。
【００３０】（実施例１０）６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−３，２０−
ジケト−１６，１７−イソプロピリデンエポキシ−１，
４−プレグナジエン ２１−アセテートの製造 テトラヒドロフラン（10ml）中で２５：７５の６α／６
β比を有する異性体混合物の形の６α−フルオロ−９
β，１１β−エポキシ−３，２０−ジケト−１６，１７
−イソプロピリデンエポキシ−１，４−プレグナジエン
２１−アセテート（2.11mmol）に室温でＤＢＵ（2.74
mmol）を添加した。反応混合物を攪拌し続けた。異性化
が終了した約２４時間後、この溶液をロータベーパーに
より濃縮し、油残渣をジメチルホルムアミドに溶解し
た。得られた混合液を弱酸性の冷水中に滴下し、沈殿物
を減圧濾過した。得られた未精製の固体をＨ1−ＮＭＲ
で分析した。この反応により収率７０％で異性体６αを
得た。
ジケト−１６，１７−イソプロピリデンエポキシ−１，
４−プレグナジエン ２１−アセテートの製造 テトラヒドロフラン（10ml）中で２５：７５の６α／６
β比を有する異性体混合物の形の６α−フルオロ−９
β，１１β−エポキシ−３，２０−ジケト−１６，１７
−イソプロピリデンエポキシ−１，４−プレグナジエン
２１−アセテート（2.11mmol）に室温でＤＢＵ（2.74
mmol）を添加した。反応混合物を攪拌し続けた。異性化
が終了した約２４時間後、この溶液をロータベーパーに
より濃縮し、油残渣をジメチルホルムアミドに溶解し
た。得られた混合液を弱酸性の冷水中に滴下し、沈殿物
を減圧濾過した。得られた未精製の固体をＨ1−ＮＭＲ
で分析した。この反応により収率７０％で異性体６αを
得た。
【００３１】（実施例１１）６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−３，２０−
ジケト−１６，１７−イソプロピリデンジオキシ−１，
４−プレグナジエン ２１−アセテートの製造 使用される溶媒をテトラヒロドフランの代わりにアセト
ニトリルとしたことを除いて、実施例１０の方法に従っ
た。実施例１０と同一の結果が得られた。
ジケト−１６，１７−イソプロピリデンジオキシ−１，
４−プレグナジエン ２１−アセテートの製造 使用される溶媒をテトラヒロドフランの代わりにアセト
ニトリルとしたことを除いて、実施例１０の方法に従っ
た。実施例１０と同一の結果が得られた。
【００３２】（実施例１２）６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシー３，２０−
ジケト−１６，１７−イソプロピリデンジオキシ−１，
４−プレグナジエン ２１−アセテートの製造 使用する溶媒をテトラヒドロフランの代わりにアセトン
としたことを除いて、実施例１０の方法に従った。実施
例１０と同一の結果が得られた。
ジケト−１６，１７−イソプロピリデンジオキシ−１，
４−プレグナジエン ２１−アセテートの製造 使用する溶媒をテトラヒドロフランの代わりにアセトン
としたことを除いて、実施例１０の方法に従った。実施
例１０と同一の結果が得られた。
【００３３】
【発明の効果】本発明の方法によれば、純粋な異性体６
β又はいずれかの６β／６α比を有する混合物から出発
して最終生成物を生成する簡単かつ基本的な異性化によ
り、９５：５より高い６α／６β比を有する６αに富ん
だ異性体混合物の形の一般式（I）で表される６−フル
オロ置換プレグナン誘導体を得ることができる。また、
本発明の方法によれば、例えば、エポキシド類、エステ
ル類又はアセタール類のような不安定な官能基をもつ基
質であっても、穏やかな反応条件かつ非常に短い反応時
間で行えるため、高純度の前記一般式（I）で表される
６α−フルオロステロイド類を高収率で得ることができ
る。
β又はいずれかの６β／６α比を有する混合物から出発
して最終生成物を生成する簡単かつ基本的な異性化によ
り、９５：５より高い６α／６β比を有する６αに富ん
だ異性体混合物の形の一般式（I）で表される６−フル
オロ置換プレグナン誘導体を得ることができる。また、
本発明の方法によれば、例えば、エポキシド類、エステ
ル類又はアセタール類のような不安定な官能基をもつ基
質であっても、穏やかな反応条件かつ非常に短い反応時
間で行えるため、高純度の前記一般式（I）で表される
６α−フルオロステロイド類を高収率で得ることができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミケーレ コンテント イタリア、40127 ボローニャ、ヴィア エレオノーラ デューズ 15 (72)発明者 セルジオ サンドリー イタリア、47100 フォルリー、ヴィア ピストッキー 13 (72)発明者 マルコ ダ コル イタリア、40139 ボローニャ、ヴィア エミリア レヴァンテ 170 Ｆターム(参考） 4C091 AA01 BB05 CC01 DD01 EE07 FF04 FF13 GG01 HH01 HH04 JJ03 KK01 KK12 LL01 MM03 NN01 NN04 PA09 PA12 PB01 QQ01 QQ07 QQ15 RR11 4H006 AA02 AC82 BA51 BB16 BB20 BB21 BB25 BB41 BC10 BC19 BC34 4H039 CA51 CJ20
Claims (9)
- 【請求項１】 ６β−フルオロステロイド類又は６α／
６β異性体混合物と有機塩基との反応により、９５：５
よりも高い６α／６β比を有する６αに富んだ６α／６
β混合物を得ることを含む、６β−フルオロ誘導体を一
般式（I）で表されるプレグナン化合物の対応する６α
−フルオロ誘導体へ異性化する方法であって、 前記有機塩基がジアゾイミノ基を含み、かつ前記反応が
非プロトン性極性有機溶媒中で行われることを特徴とす
る前記反応。 【化１】 ［一般式（I）は、ＲはＨ又はアルキル鎖中に１〜５個
の炭素原子を含むアシル基；Ｒ’はＯＨ又はアルキル鎖
中に１〜５個の炭素原子を含むアシルオキシ基；Ｒ”は
Ｈ若しくはメチル基；又はＲ’及びＲ”は共同して 【化２】 からなる基（但しＡ及びＢは、互いに同一若しくは異な
るＨ又は１〜４個の炭素原子を含むアルキル基）を形成
し；ＸはＨ、ＹはＯＨ又はカルボニル基；Ｘ及びＹは共
同してエポキシ基を形成し、 かつ１の部分と２の部分の間に二重結合が存在すること
ができる。］ - 【請求項２】 前記一般式（I）で表されるプレグナン
化合物におけるＸ及びＹが、共同してエポキシ基を形成
する請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記有機塩基が、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１，５−５）
(ＤＢＵ)、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン
ー５−エン（ＤＢＮ）、及び１，１，３，３−テトラメ
チルグアニジンからなる群から選ばれる請求項１又は２
に記載の方法。 - 【請求項４】 前記有機塩基が１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１，５−５）（Ｄ
ＢＵ）である請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】 前記非プロトン性極性有機溶媒がジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン及びア
セトニトリルからなる群から選ばれる請求項１〜４のい
ずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】 前記反応温度が０〜５０℃である請求項
１〜５のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】 前記反応時間が３〜４８時間である請求
項１〜６のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項８】 前記有機塩基と前記一般記式（I）で表
されるプレグナン化合物とのモル比が１：１と２：１の
間である請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項９】 前記モル比が１．３：１である請求項８
に記載の方法。
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|---|---|---|---|
| IT2000MI002454A IT1319654B1 (it) | 2000-11-15 | 2000-11-15 | Processo di isomerizzazione di 6beta-fluoro steroidi neicorrispondenti 6alfa-fluoro derivati. |
| IT2000A002454 | 2000-11-15 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016523934A (ja) * | 2014-06-04 | 2016-08-12 | 正源堂（天津▲濱▼海新区）生物科技有限公司 | エルゴステロール系化合物、並びにその製造方法及び使用 |
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|---|---|---|---|---|
| ITMI20020676A1 (it) * | 2002-03-29 | 2003-09-29 | Farmabios S R L Ora Farmabios | Processo di preparazione di 6(alfa)-fluro steroidi |
| DE60303687D1 (de) * | 2002-12-09 | 2006-04-27 | Sicor Inc | Prozess zur herstellung von 6 alpa-fluorierten pregnanen |
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|---|---|---|---|---|
| US2961441A (en) * | 1959-08-07 | 1960-11-22 | Pfizer & Co C | Process for producing 6beta-fluorosteroids |
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| US3980778A (en) * | 1973-10-25 | 1976-09-14 | The Upjohn Company | Anti-inflammatory steroid |
| US4036831A (en) * | 1975-10-28 | 1977-07-19 | Steroid Development Company Establishment | Trimethyl siloxane steroid intermediates |
| US4340538A (en) * | 1980-07-21 | 1982-07-20 | The Upjohn Company | Process for producing 6α-fluoro-Δ1,4 -3-keto steroids |
| US5543417A (en) * | 1994-10-21 | 1996-08-06 | Merck & Co., Inc. | Combination method of treating acne using 4-AZA-5α-cholestan-ones and 4-AZA-5α-androstan-ones as selective 5α-reductase inhibitors with anti-bacterial, keratolytic, or anti-inflammatory agents |
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|---|---|---|---|---|
| JP2016523934A (ja) * | 2014-06-04 | 2016-08-12 | 正源堂（天津▲濱▼海新区）生物科技有限公司 | エルゴステロール系化合物、並びにその製造方法及び使用 |
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