ES2246274T3 - Procedimiento de isomerizacion de los 6-beta-fluoesteroides en los derivados 6-alfa correspondientes. - Google Patents
Procedimiento de isomerizacion de los 6-beta-fluoesteroides en los derivados 6-alfa correspondientes.Info
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Abstract
Un procedimiento de isomerización de los derivados 6a-fluo en los correspondientes derivados 6á-fluo de los compuestos de pregnano de fórmula (I), comprendiendo la reacción de 6a-fluoesteroides, o de mezclas isoméricas de 6á/6a, con una base orgánica, para obtener una mezcla 6á/6a enriquecida en 6á con una proporción de 6á/6a superior a 95:5 en la que R es H o un grupo acilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono en la cadena alquílica; R'' es OH o un grupo acilóxido que contiene de 1 a 5 átomos de carbono en la cadena alquílica; R'''' es H o un grupo metilo, o R'' y R'''', considerados en conjunto, forman un grupo en el que A y B, idénticos o diferentes entre sí, son H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; X es H, Y es OH o un grupo carbonilo; o X e Y, considerados en conjunto, son un grupo epóxido. y en el que puede presentarse un doble enlace entre las posiciones 1 y 2; dicho procedimiento de isomerización está caracterizado por que dicha base orgánica contiene un grupo diazoimino y la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico polar aprótico.
Description
Procedimiento de isomerización de los
6-\beta-fluoesteroides en los
derivados 6-\alpha correspondientes.
La presente invención se refiere a un proceso de
conversión de los derivados 6\beta-fluo en los
correspondientes derivados 6\alpha-fluo de los
compuestos de pregnano de fórmula (I) a la que se hace referencia
más adelante, útiles como intermediarios en la preparación de
formulaciones farmacéuticas antinflamatorias.
Los isómeros sustituidos
6\alpha-fluo de los derivados del pregnano ejercen
una acción farmacológica, que hace que resulten útiles en la
preparación de formulaciones farmacéuticas antinflamatorias
Contrariamente, los derivados 6\beta-fluo no
ejercen acción farmacológica alguna.
Hasta ahora se han desarrollado diversos
procedimientos para la preparación de los derivados del
6-fluopregnano. Sin embargo, todos ellos producen
mezclas de los dos isómeros con proporciones relativamente elevadas
de 6\beta/6\alpha. Se deduce pues que, para obtener solamente el
isómero farmacológicamente activo, se ha de convertir el isómero
6\beta en el isómero 6\alpha.
A modo de ejemplo, la patente US 2.961.441 da a
conocer un procedimiento para la preparación de derivados del
6-fluopregnano sustituidos, que produce el isómero
6\beta. Dicho isómero se convierte entonces en el isómero
6\alpha correspondiente mediante el tratamiento con un ácido o una
base, tal como el HCl o el KOH, en un disolvente orgánico adecuado,
tal como el ácido acético, el cloroformo, el metanol o el
etanol.
La patente US 3.980.778 describe la preparación
de un derivado del 6-fluopregnano sustituido
mediante la fluoración de un sustrato apto. Dicha reacción produce
una mezcla isomérica 6\beta/6\alpha en la que predomina el
isómero 6\beta. Según dicha patente, la conversión del isómero
6\beta en el isómero 6\alpha correspondiente puede llevarse a
cabo, por ejemplo, mediante el tratamiento con HCl o con un complejo
de dimetilformamida y HCl en un disolvente orgánico tal como
cloroformo o mezclas de cloroformo y etanol.
Permanece todavía sin resolver el problema de
convertir los 6\beta-fluoesteroides en los
derivados 6\alpha farmacológicamente activos mediante procesos que
no requieran unas condiciones de reacción drásticas, aunque
manteniendo unes períodos de reacción cortos. Dichas condiciones
drásticas implican que el proceso sea inaplicable a sustratos con
grupos funcionales inestables, por ejemplo, epóxidos, ésteres o
acetales
Sorprendentemente se ha descubierto que resulta
posible obtener una mezcla de isómeros con una proporción de
6\beta superior a 95:5 también partiendo del isómero 6\beta puro
o a partir de mezclas en las que el isómero 6\beta predomina,
simplemente tratando la mezcla inicial en un disolvente orgánico
seleccionado oportunamente con una base orgánica que contenga un
grupo diazoimino.
Es, por lo tanto, un objetivo de la presente
invención proporcionar un procedimiento para la isomerización de los
derivados 6\beta-fluo en los correspondientes
derivados 6\alpha-fluo de los compuestos de
pregnano de fórmula (I), comprendiendo la reacción de
6\beta-fluoesteroides, o de mezclas isoméricas de
6\beta, con una base orgánica, para obtener una mezcla
6\alpha/6\beta enriquecida en 6\alpha con una proporción de
6\alpha/6\beta superior a 95:5
\newpage
en la que R es H o un grupo acilo
que contiene de 1 a 5 átomos de carbono en la cadena alquílica; R'
es OH o un grupo acilóxido que contiene de 1 a 5 átomos de carbono
en la cadena alquílica; R'' es H o un grupo metilo, o R' y R'',
considerados en conjunto, forman un
grupo
en el que A y B, idénticos o
diferentes entre sí, son H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 4
átomos de carbono; X es H, Y es OH o un grupo carbonilo; o X e Y,
considerados en conjunto, son un grupo
epóxido,
y en el que puede presentarse un
doble enlace entre las posiciones 1 y
2,
caracterizándose dicho
procedimiento de isomerización por el hecho de que la base orgánica
contiene un grupo diazoimino y la reacción se lleva a cabo en un
disolvente orgánico polar
aprótico.
El presente procedimiento permite la obtención de
derivados del 6-fluopregnano sustituido de fórmula
(I) en forma de mezclas isoméricas enriquecidas en 6\alpha con una
proporción de 6\alpha/6\beta superior a 95:5, mediante una
isomerización básica simple que proporciona un producto final a
partir del isómero 6\beta puro o de mezclas con cualquier
proporción de 6\alpha/6\beta.
En el procedimiento según la presente invención
resultan preferidos los derivados del pregnano de fórmula (I)
descrita anteriormente en los que X e Y, considerados en conjunto,
son un grupo epóxido.
La proporción de 6\alpha/6\beta en el
producto final se determinó mediante análisis NMR y resultó ser
superior a 95:5.
En comparación con los procedimientos
antecedentes, la reacción de la presente invención resulta
sorprendentemente ventajosa debido a que, en unas condiciones de
reacción moderada y en unos períodos de reacción mucho más breves,
proporciona 6\alpha-fluoesteroides de fórmula (I)
de pureza elevada con un alto nivel de rendimiento.
Según la presente invención, el compuesto inicial
se hace reaccionar con una base orgánica que contiene un grupo
diazoimino, seleccionado por ejemplo de entre el grupo que consiste
en el
1,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-eno(1,5-5)
(DBU), el
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN), y la 1,1,3,3-tetrametilguanidina.
Según una forma de realización preferida del
presente proceso, la base orgánica empleada es el
1,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-eno(1,5-5)
(DBU).
Preferentemente, la proporción molar entre la
base orgánica y el derivado de pregnano de fórmula (I) se encuentra
entre 1:1 y 2:1, y más preferentemente es 1,3:1.
El disolvente utilizado en el presente
procedimiento de isomerización es un disolvente orgánico polar
aprótico; además, para obtener las ventajas descritas anteriormente,
también pueden utilizarse disolventes en forma no anhidra.
Según una forma de realización preferida de la
presente invención, el disolvente utilizado en la reacción se
selecciona de entre el grupo que consiste en la dimetilformamida, el
tetrahidrofurano, la acetona y el acetonitrilo.
El procedimiento de la invención puede llevarse a
cabo a temperatura ambiente, generalmente a una temperatura
comprendida entre los 0 y los 50ºC.
Según la presente invención, los períodos de
reacción se encuentran comprendidos entre las 3 y las 48 horas. Los
siguientes ejemplos se presentan a modo de indicación y no de
limitación de la presente invención.
Se añadió el
6\alpha-fluo-9\beta,11\beta-epoxi-16\alpha-metil-3,20-diceto-17\alpha,21-dihidroxi-1,4-pregnadieno
(0,26 mmol) en la forma de una mezcla isomérica con una proporción
de 6\alpha/6\beta de 85:15 en dimetilformamida (1,5 ml) al DBU
(0,33 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo
en agitación durante aproximadamente 12 horas.
Después de aproximadamente 12 horas, cuando se
hubo completado la isomerización, se añadió la disolución gota a
gota a agua fría, acidificada ligeramente mediante la adición de
ácido hidroclórico, y el precipitado se filtró al vacío. El sólido
bruto obtenido se analizó mediante ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 0,95 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,05
(s, 3H), 1,42 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,36 (b. s., 1H), 4,33 (sistema
AB, 2H, J = 18 Hz), 5,45 (dddd, 1 H, J = 50, 10, 6, 2
Hz), 6,20 (d, 1H, J = 10 Hz), 6,39 (s, 1H), 6,55 (d, 1H,
J = 10 Hz).
La reacción proporcionó el isómero 6\alpha con
un rendimiento del 80%.
Se añadió el
6\alpha-fluo-9\beta,11\beta-epoxi-16\alpha-metil-3,20-diceto-1,4-pregnadieno-17\alpha,21-diacetato
(1 mmol) en la forma de una mezcla isomérica con una proporción de
6\alpha/6\beta de 38:62 en acetona (5 ml) al DBN (1,3 mmol) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo en
agitación.
Después de aproximadamente 48 horas, cuando la
isomerización se hubo completado, se concentró la disolución con un
cultivador rotatorio y el residuo se disolvió en dimetilformamida.
La mezcla resultante se añadió gota a gota a agua fría, acidificada
ligeramente y el precipitado se filtró al vacío.
El sólido bruto obtenido se analizó mediante
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 0,96 (d,
3H, J = 7 Hz), 0,99 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,19
(s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,32 (b. s., 1H), 4,76 (m, 2H),
5,46 (dddd, 1H J = 50, 10, 6, 2 Hz), 6,28 (dd, 1H, J =
2, 10 Hz), 6,47 (m, 1H), 6,54 (d, 1 H, J = 10 Hz).
La reacción proporcionó el isómero 6\alpha con
un rendimiento del 80%.
Se añadió el
6\alpha-fluo-9\beta,11\beta-epoxi-16\alpha-metil-3,20-diceto-1,4-pregnadieno-17\alpha,21-diacetato
(1 mmol) en la forma de una mezcla isomérica con una proporción de
6\alpha/6\beta de 38:62 en dimetilformamida (5 ml) al DBN (1,3
mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo en
agitación.
Después de aproximadamente 48 horas, cuando la
isomerización se hubo completado, la disolución se añadió gota a
gota a agua fría, acidificada ligeramente y el precipitado se filtró
al vacío. El sólido bruto obtenido se analizó mediante
^{1}H-NMR.
La reacción proporcionó el isómero 6\alpha con
un rendimiento del 88%.
Se siguió el método del ejemplo 3 con la
excepción de que se empleó la
1,1,3,3-tetrametilguanidina en vez del DBN. En este
caso se completó la isomerización en aproximadamente 12 horas.
La reacción proporcionó el isómero 6\alpha con
un rendimiento del 88%.
Se siguió el método del ejemplo 2 con la
excepción de que se empleó el DBU en vez del DBN. En este caso se
completó la isomerización en aproximadamente 12 horas.
La reacción proporcionó el isómero 6\alpha con
un rendimiento del 80%.
Se añadió el
6\alpha-fluo-9\beta,11\beta-epoxi-3,20-diceto-1,4-pregnadieno-17\alpha,21-diacetato
(0,44 mmol) en la forma de una mezcla isomérica con una proporción
de 6\alpha/6\beta de 85:15 en acetonitrilo (3 ml) al DBU (0,57
mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo en
agitación.
Después de aproximadamente 48 horas, cuando la
isomerización se hubo completado, la disolución se añadió gota a
gota a agua fría, acidificada ligeramente y el precipitado se filtró
al vacío. El sólido bruto obtenido se analizó mediante
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 0,91 (s,
3H), 1,41 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,70
(m, 1H), 3,32 (b. s., 1H), 4,75 (sistema AB, 2H, J = 18 Hz),
5,42 (ddd, 1H, J = 50, 10, 6 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 10
Hz), 6,45 (s, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 10 Hz).
La reacción proporcionó el isómero 6\alpha con
un rendimiento del 65%.
Se siguió el método del ejemplo 6 con la
excepción de que se empleó acetona en vez de acetonitrilo y DBU en
vez de DBN. Se obtuvieron los mismos resultados.
Se añadió el
6\alpha-fluo-9\beta,11\beta-epoxi-3,20-diceto-16,17-isopropilidendioxi-1,4-pregnadieno-21-diacetato
(2,11
mmol) en la forma de una mezcla isomérica con una proporción de 6\beta de 25:75 en dimetilformamida (10 ml) al DBN (2,74 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación.
mmol) en la forma de una mezcla isomérica con una proporción de 6\beta de 25:75 en dimetilformamida (10 ml) al DBN (2,74 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación.
Después de aproximadamente 12 horas, cuando la
isomerización se hubo completado, la disolución se añadió gota a
gota a agua fría, acidificada ligeramente y el precipitado se filtró
al vacío. El sólido bruto obtenido se analizó mediante
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 0,84 (s,
3H), 1,22 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,40
(m, 1H), 2,69 (m, 1H), 3,34 (b. s., 1H), 4,89 (sistema AB, 2H,
J = 18 Hz), 5,00 (m, 1H) 5,45 (dddd, 1 H, J = 50, 10,
6, 2 Hz), 6,28 (dd, 1 H, J = 2, 10 Hz), 6,47(m, 1H),
6,55 (dd, 1 HI J = 1,8, 10 Hz).
La reacción proporcionó el isómero 6\alpha con
un rendimiento del 75%.
Se siguió el método del ejemplo 8 con la
excepción de que se empleó
1,1,3,3-tetrametilguanidina en vez de DBN. Se
obtuvieron los mismos resultados.
Se añadió el
6\alpha-fluo-9\beta,11\beta-epoxi-3,20-diceto-16,17-isopropilidendioxi-1,4-pregnadieno-21-diacetato
(2,11
mmol) en la forma de una mezcla isomérica con una proporción de 6\beta de 25:75 en tetrahidrofurano (10 ml) al DBU (2,74 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación.
mmol) en la forma de una mezcla isomérica con una proporción de 6\beta de 25:75 en tetrahidrofurano (10 ml) al DBU (2,74 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación.
Después de aproximadamente 24 horas, cuando la
isomerización se hubo completado, se concentró la disolución con un
cultivador rotatorio y el residuo aceitoso se disolvió en
dimetilformamida. La mezcla resultante se añadió gota a gota a agua
fría, acidificada ligeramente y el precipitado se filtró al vacío.
El sólido bruto obtenido se analizó mediante
^{1}H-NMR.
La reacción proporcionó el isómero 6\alpha con
un rendimiento del 70%.
Se siguió el método del ejemplo 10 con la
excepción de que el disolvente utilizado fue acetonitrilo en vez de
tetrahidrofurano. Se obtuvieron los mismos resultados.
Se siguió el método del ejemplo 10 con la
excepción de que el disolvente utilizado fue acetona en vez de
tetrahidrofurano. Se obtuvieron los mismos resultados.
Claims (9)
1. Un procedimiento de isomerización de los
derivados 6\beta-fluo en los correspondientes
derivados 6\alpha-fluo de los compuestos de
pregnano de fórmula (I), comprendiendo la reacción de
6\beta-fluoesteroides, o de mezclas isoméricas de
6\alpha/6\beta, con una base orgánica, para obtener una mezcla
6\alpha/6\beta enriquecida en 6\alpha con una proporción de
6\alpha/6\beta superior a 95:5
en la que R es H o un grupo acilo
que contiene de 1 a 5 átomos de carbono en la cadena alquílica; R'
es OH o un grupo acilóxido que contiene de 1 a 5 átomos de carbono
en la cadena alquílica; R'' es H o un grupo metilo, o R' y R'',
considerados en conjunto, forman un
grupo
en el que A y B, idénticos o
diferentes entre sí, son H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 4
átomos de carbono; X es H, Y es OH o un grupo carbonilo; o X e Y,
considerados en conjunto, son un grupo
epóxido.
y en el que puede presentarse un
doble enlace entre las posiciones 1 y
2;
dicho procedimiento de
isomerización está caracterizado porque dicha base orgánica
contiene un grupo diazoimino y la reacción se lleva a cabo en un
disolvente orgánico polar
aprótico.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que en dichos compuestos de pregnano de fórmula (I), X e Y,
considerados en conjunto, son un grupo epóxido.
3. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la base orgánica se selecciona de entre el grupo que consiste
en el
1,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-eno(1,5-5)
(DBU), el
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN), y la 1,1,3,3-tetrametilguanidina.
4. El procedimiento según la reivindicación 2, en
el que dicha base orgánica es el
1,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-eno(1,5-5)
(DBU).
5. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicho disolvente orgánico polar aprótico se selecciona de
entre el grupo que consiste en la dimetilformamida, el
tetrahidrofurano, la acetona y el acetonitrilo.
6. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la temperatura de la reacción se encuentra comprendida entre
los 0 y los 50ºC.
7. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el período de reacción oscila entre las 3 y las 48 horas.
8. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la proporción molar entre dicha base orgánica y dicho
derivado de pregnano de fórmula (I) está comprendido entre 1:1 y
2:1
9. El procedimiento según la reivindicación 8, en
el que dicha proporción molar es 1,3:1.
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