ES2610434T3 - Base de minociclina cristalina y procedimientos para su preparación - Google Patents

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ES2610434T3 ES08709507.1T ES08709507T ES2610434T3 ES 2610434 T3 ES2610434 T3 ES 2610434T3 ES 08709507 T ES08709507 T ES 08709507T ES 2610434 T3 ES2610434 T3 ES 2610434T3
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minocycline
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Zita Mendes
Jose Rafael Antunes
Susana Marto
William Heggie
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Hovione Scientia Ltd
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    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
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Abstract

Base de minociclina, caracterizada por ser cristalina.

Description

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DESCRIPCION
Base de minociclina cristalina y procedimientos para su preparacion
La presente invencion proporciona base de minociclina cristalina que incluye tres nuevas formas polimorficas de la misma y tambien describe un procedimiento para obtener base de minociclina pura en una forma cristalina en la que todas las impurezas estan controladas, especialmente la impureza 4-epi minociclina, a niveles muy bajos
Antecedentes de la invencion
La minociclina es un miembro de los antibioticos de tetraciclina de amplio espectro, la cual tiene un espectro mas amplio que los otros miembros de este grupo de compuestos.
La minociclina es ampliamente usada en terapia, principalmente para tratar el acne y la rosacea en una dosis de 100 mg una vez al dfa.
La preparacion de minociclina se desvela en los documentos US 3 148 212; US 3 226 436 y US 4 849 136.
La minociclina se puede usar como base per se o como sales de adicion de acido no toxicas de acidos organicos o inorganicos, por ejemplo, acido sulfonico, tricloroacetico o clorfndrico.
La base de minociclina, previamente conocida antes de esta invencion solamente en la forma amorfa, no es tan estable como las sales de adicion de acido correspondientes y por lo tanto, se han examinado procedimientos para proporcionar una forma estable de base de minociclina que hace su uso prometedor como un principio activo.
La base libre de minociclina se ha preparado en los documentos Bernardi L. et Al., Farmaco, Edizione Scientifica, Societa Chimica Italiana, Pavia, 1975, p. 736-741, CHURCH et Al., J. Org. Chem., 1971, p. 723-725 y WO-A- 2007/014154.
Descripcion detallada
La presente invencion describe la base de minociclina cristalina, incluyendo nuevas formas polimorficas de base de minociclina cristalina y nuevos procedimientos para su preparacion.
Los presentes inventores han descubierto, sorprendentemente, que la base de minociclina puede en efecto ser proporcionada en una forma cristalina estable. Tambien encontraron tres nuevas formas polimorficas de base de minociclina cristalina.
Por consiguiente, en su aspecto mas amplio, la invencion proporciona una base de minociclina cristalina.
En un aspecto, se proporciona la Forma I polimorfica de base de minociclina cristalina. Esta es una forma cristalina de base de minociclina, la cual hasta ahora solamente se ha conocido en su forma amorfa, que se demuestra por atributos ffsicos cuya aplicacion en esta area es bien conocida por aquellos expertos en la tecnica.
La Forma cristalina I de base de minociclina tiene un patron de difraccion de rayos X caractenstico mostrado en la Fig. 1 y un espectro infrarrojo de la Fig. 2.
La Forma cristalina I se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X que tiene picos a 5,2, 7,6, 8,8, 12,8, 14,5, 15,0, 15,3, 15,9, 16,4, 17,8, 19,3, 19,5, 20,7, 21,3, 21,8, 22,3, 23,1, 24,0, 25,3, 25,7 y 26,5 ± 0,2° 20, como se muestra en la Fig. 1. Se caracteriza adicionalmente por un espectro infrarrojo que tiene picos a 1646, 1602, 1581, 1470, 1397, 1364, 1286, 1218, 1182, 1134, 1072, 1061, 1023, 1001, 969, 950, 874, 850, 716, 636, 620 y 545 ± 4 cm' como se muestra en la Fig. 2.
En otro aspecto, la invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de la Forma I polimorfica de base de minociclina cristalina, procedimiento que comprende disolver y/o suspender la base de minociclina amorfa en un disolvente organico seleccionado de eteres seguido por cristalizacion de la mezcla.
Preferentemente, el procedimiento comprende suspender la base de minociclina amorfa en un disolvente organico seleccionado de eteres, enfriar la mezcla heterogenea a una temperatura de 0 °C a 30 °C, siendo el intervalo preferido de 10 °C a 15 °C y aislar la Forma I de la mezcla de reaccion.
Se puede usar cualquier disolvente eter, pero se prefiere usar metil terc-butil eter.
En otro aspecto, se proporciona la Forma II polimorfica de base de minociclina cristalina. Es una forma cristalina de base de minociclina, la cual hasta ahora solamente se ha conocido en su forma amorfa, que se demuestra por atributos ffsicos cuya aplicacion en esta area es bien conocida por aquellos expertos en la tecnica.
La Forma cristalina II de base de minociclina tiene un patron de difraccion de rayos X caractenstico mostrado en la Fig. 3 y un espectro infrarrojo de la Fig. 4.
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La Forma cristalina II se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X que tiene picos a 3,4, 6,8, 8,0, 10,0, 13,0, 13,8, 14,6, 14,9, 15,5, 16,1, 17,6, 17,8, 18,6, 19,5, 20,2, 20,6, 21,9, 22,6, 23,9, 24,2, 25,4,26,3, 27,1, 27,5, 28,0 y 29,1 ± 0,2° 20, como se muestra en la Fig. 3. Se caracteriza adicionalmente por un espectro infrarrojo que tiene picos a 1644, 1607, 1582, 1469, 1453, 1413, 1396, 1358, 1287, 1251, 1217, 1186, 1166, 1136, 1061, 999, 970, 874, 716, 621 y 585 ± 4 cm-1 como se muestra en la Fig. 4.
En otro aspecto, un procedimiento para la preparacion de la Forma II polimorfica de base de minociclina cristalina comprende disolver y/o suspender la base de minociclina amorfa en un disolvente organico seleccionado de eteres seguido por cristalizacion de la mezcla.
Preferentemente, el procedimiento comprende suspender la base de minociclina amorfa en un disolvente organico seleccionado de esteres, enfriar la mezcla heterogenea a una temperatura de 0 °C a 30 °C, siendo el intervalo preferido de 10 °C a 15 °C y aislar la Forma II de la mezcla de reaccion.
Se puede usar cualquier ester adecuado como disolvente, pero se prefiere usar acetato de etilo.
En otro aspecto, se proporciona la Forma III polimorfica de base de minociclina cristalina. Esta es una forma cristalina de base de minociclina, la cual hasta ahora solamente se ha conocido en su forma amorfa, que se demuestra por atributos ffsicos cuya aplicacion en esta area es bien conocida por aquellos expertos en la tecnica.
La Forma III cristalina de base de minociclina tiene un patron de difraccion de rayos X caractenstico mostrado en la Fig. 5 y un espectro infrarrojo de la Fig. 6.
La Forma III cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X que tiene picos a 6,5, 10,0, 13,2, 15,1, 16,5, 17,9, 19,6, 20,2, 21,1, 22,3, 23,7, 24,8, 26,4, 28,1 y 30,5 ± 0,2° 20, como se muestra en la Fig. 5. Se caracteriza adicionalmente por un espectro infrarrojo que tiene picos a 1647, 1605, 1581, 1470, 1399, 1307, 1286,
1251, 1216, 1195, 1179, 1136, 1094, 1058, 1024, 1000, 973, 950, 870, 825, 806, 716, 680, 634, 615, 584, 515, 496 y
-1
413 ±4 cm como se muestra en la Fig. 6.
En otro aspecto, un procedimiento para la preparacion de la Forma III polimorfica de base de minociclina cristalina comprende disolver y/o suspender la base de minociclina amorfa en un disolvente organico seleccionado de alcoholes seguido por cristalizacion de la mezcla.
Preferentemente, el procedimiento comprende suspender la base de minociclina amorfa en un disolvente organico seleccionado de alcoholes, enfriar la mezcla heterogenea a una temperatura de 0 °C a 30 °C, siendo el intervalo preferido de 10 °C a 15 °C y aislar la Forma III de la mezcla de reaccion.
Se puede usar cualquier alcohol adecuado como disolvente, pero se prefiere usar etanol.
Las bases de minociclina cristalinas en Formas I, II y III obtenidas por los procedimientos descritos anteriormente tienen una alta pureza y todas las impurezas controladas, especialmente la 4-epi minociclina, la cual generalmente esta por debajo del 1,2 % p/p (es decir, por peso de la base).
En otro aspecto, por lo tanto, la invencion proporciona base de minociclina cristalina sustancialmente libre de 4-epi minociclina. Por sustancialmente libre, se entiende que no mas de aproximadamente 1,2 % de impurezas por peso del polimorfo (p/p) esta presente. Preferentemente, el nivel de impureza es menor de 1,2 % p/p.
En un aspecto adicional, por lo tanto, la invencion proporciona base de minociclina cristalina que comprende menos de 1,2 % p/p (por peso de la base) de 4-epi minociclina.
Otro aspecto de la invencion proporciona procedimientos para preparar base de minociclina amorfa en una escala industrial, en el que la base de minociclina se obtiene con alta pureza, especialmente manteniendo bajos niveles del contenido de 4-epi-minociclina.
En un aspecto, se proporciona un procedimiento para preparar base de minociclina amorfa, procedimiento que comprende secar por pulverizacion una solucion o suspension de minociclina, en un disolvente organico, preferentemente seleccionado de metil terc-butil eter, diclorometano o acetato de isopropilo.
Un procedimiento preferido para preparar base de minociclina amorfa comprende:
1) disolver base de minociclina en uno o mas disolventes organicos para formar una solucion o una suspension,
2) secar por pulverizacion la solucion o suspension obtenida en la etapa 1),
3) opcionalmente secar la base de minociclina amorfa asf obtenida, si es necesario en vacfo, a una temperatura de 25 °C a 45 °C, preferentemente de 35 °C a 45 °C.
Se puede usar cualquier disolvente adecuado y los disolventes preferidos incluyen metil terc-butil eter, diclorometano o acetato de isopropilo.
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Se puede usar cualquier tecnica adecuada para el secado por pulverizacion. Se pueden emplear, por ejemplo, las tecnicas de secado por pulverizacion convencionales (como estara claro por aquellos expertos en la tecnica).
Ejemplos
Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar la presente invencion, los cuales no limitan de ninguna manera su alcance.
Ejemplo 1: Preparacion de la Forma I de base de minociclina cristalina
Se suspendio base de minociclina amorfa (0,5 g) en metil terc-butil eter (4 ml) y la mezcla heterogenea resultante se agito durante aproximadamente 2 horas a una temperatura entre 0 °C y 30 °C, preferentemente entre 10 °C y 15 °C.
El producto se filtro, se lavo con metil terc-butil eter (1 ml) y se seco en vado a aproximadamente 45 °C-50 °C para producir la base de minociclina cristalina.
Rendimiento: 0,38 g.
El patron de XRPD e infrarrojo se presentan en la Fig. 1 y Fig. 2.
4-epi minociclina: 0,06 % en area (HPLC).
Punto de fusion: 113 °C.
Ejemplo 2: Preparacion de la Forma I de base de minociclina cristalina
Se disolvio base de minociclina amorfa (0,5 g) en metil terc-butil eter (6 ml) y la solucion resultante se agito a una temperatura entre 0 °C y 30 °C, preferentemente entre 10 °C y 15 °C.
Despues de aproximadamente 5 minutos la Forma I de base de minociclina cristalina precipito de la solucion.
La suspension resultante se filtro, se lavo con metil terc-butil eter (1 ml) y se seco en vado a aproximadamente 45 °C-50 °C para producir la Forma I de base de minociclina cristalina.
Rendimiento: 0,45 g.
Punto de fusion: 113 °C.
Ejemplo 3: Preparacion de la Forma II de base de minociclina cristalina
Se suspendio base de minociclina amorfa (20 g) en acetato de etilo (160 ml) y la mezcla heterogenea resultante se agito durante aproximadamente 3 horas a una temperatura entre 0 °C y 30 °C, preferentemente entre 10 °C y 15 °C.
El producto se filtro, se lavo con acetato de etilo (10 ml) y se seco en vado a aproximadamente 45 °C-50 °C para producir la base de minociclina cristalina.
Rendimiento: 17,4 g.
Pureza HPLC: 99,5 % en area 4-epi minociclina: 0,11 % en area.
Punto de fusion: 187 °C.
El patron de XRPD e infrarrojo se presentan en la Fig. 3 y Fig. 4.
Ejemplo 4: Preparacion de la Forma II de base de minociclina cristalina
Se disolvio base de minociclina amorfa (5 g) en acetato de etilo (40 ml) y la solucion resultante se agito durante aproximadamente 3 horas a una temperatura entre 0°Cy 30 °C, preferentemente entre 10 °C y 15 °C despues de lo cual la Forma II de base de minociclina cristalina precipito.
El producto se filtro, se lavo con acetato de etilo (5 ml) y se seco en vado a aproximadamente 45 °C-50 °C para producir la Forma II de base de minociclina cristalina.
Rendimiento: 3,2 g.
Punto de fusion: 187 °C.
Ejemplo 5: Preparacion de la Forma III de base de minociclina
Se suspendio base de minociclina amorfa (0,5 g) en alcohol etflico (2,5 ml) y la mezcla heterogenea resultante se agito durante al menos 10 horas a una temperatura entre 0 °C y 30 °C, preferentemente entre 10 °C y 15 °C.
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El producto se filtro, se lavo con alcohol etilico (0,5 ml) y se seco en vado a aproximadamente 45 °C-50 °C para producir la Forma III de base de minociclina cristalina.
Rendimiento: 0,44 g.
El patron de XRPD e infrarrojo se presentan en la Fig. 5 y Fig. 6.
4-epi minociclina: 0,12 % en area (HPLC).
Punto de fusion: 193 °C.
Ejemplo 6: Preparacion de una base de minociclina amorfa
Se aislo una solucion de base de minociclina en diclorometano, acetato de isopropilo o metil terc-butil eter por secado por pulverizacion en un equipo de secado por pulverizacion convencional usando una temperatura de entrada entre 45 °C y 105 °C y una temperatura de salida entre 30 °C y 75 °C.
El producto aislado se puede usar directamente para obtener cualquiera de las Formas de base de minociclina cristalina o se puede someter a una etapa de post secado en vacfo a aproximadamente 45 °C para producir base de minociclina amorfa pura.
Rendimiento: 24,5 g.
Pureza HPLC: 98,6 % en area.
El patron de XRPD e infrarrojo se presentan en la Fig. 7 y Fig. 8.

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Base de minociclina, caracterizada por ser cristalina.
  2. 2. Base de minociclina cristalina, Forma I, caracterizada por un patron de difraccion de rayos X que tiene picos a 20 en 5,2, 7,6, 8,8, 12,8, 14,5, 15,0, 15,3, 15,9, 16,4, 17,8, 19,3, 19,5, 20,7, 21,3, 21,8, 22,3, 23,1, 24,0, 25,3, 25,7 y 26,5 ± 0,2°, como se muestra en la Fig. 1.
  3. 3. Base de minociclina cristalina, Forma I, de acuerdo con la reivindicacion 2, caracterizada adicionalmente por un espectro infrarrojo que tiene picos en 1646, 1602, 1581, 1470, 1397, 1364, 1286, 1218, 1182, 1134, 1072, 1061, 1023, 1001, 969, 950, 874, 850, 716, 636, 620 y 545 ± 4 cm-1, como se muestra en la Fig. 2.
  4. 4. Un procedimiento de preparacion de base de minociclina cristalina, Forma I, procedimiento que comprende disolver y/o suspender base de minociclina amorfa en un disolvente organico seleccionado de eteres seguido por cristalizacion de la mezcla.
  5. 5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que el disolvente organico es metil terc-butil eter.
  6. 6. Base de minociclina cristalina, Forma II, caracterizada por un patron de difraccion de rayos X que tiene picos a 20 en 3,4, 6,8, 8,0, 10,0, 13,0, 13,8, 14,6, 14,9, 15,5, 16,1, 17,6, 17,8, 18,6, 19,5, 20,2, 20,6, 21,9, 22,6, 23,9, 24,2, 25,4, 26,3, 27,1,27,5, 28,0 y 29,1 ± 0,2°, como se muestra en la Fig. 3.
  7. 7. Base de minociclina cristalina, Forma II, de acuerdo con la reivindicacion 6, caracterizada adicionalmente por un espectro infrarrojo que tiene picos en 1644, 1607, 1582, 1469, 1453, 1413, 1396, 1358, 1287, 1251, 1217, 1186, 1166, 1136, 1061, 999, 970, 874, 716, 621 y 585 ± 4 cm-1, como se muestra en la Fig. 4.
  8. 8. Un procedimiento de preparacion de base de minociclina cristalina, Forma II, proceso que comprende disolver y/o suspender base de minociclina amorfa en un disolvente organico seleccionado de esteres seguido por cristalizacion de la mezcla.
  9. 9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que el disolvente organico es acetato de etilo.
  10. 10. Base de minociclina cristalina, Forma III, caracterizada por un patron de difraccion de rayos X que tiene picos a 20 en 6,5, 10,0, 13,2, 15,1, 16,5, 17,9, 19,6, 20,2, 21,1,22,3, 23,7, 24,8, 26,4, 28,1 y 30,5 ± 0,2°, como se muestra en la Fig. 5.
  11. 11. Base de minociclina cristalina, Forma III, de acuerdo con la reivindicacion 10, caracterizada adicionalmente por un espectro infrarrojo que tiene picos en 1647, 1605, 1581, 1470, 1399, 1307, 1286, 1251, 1216, 1195, 1179, 1136, 1094, 1058, 1024, 1000, 973, 950, 870, 825, 806, 716, 680, 634, 615, 584, 515, 496 y 413 ± 4 cm-1 como se muestra en la Fig. 6.
  12. 12. Un procedimiento de preparacion de base de minociclina cristalina, Forma III, procedimiento que comprende disolver y/o suspender la base de minociclina amorfa en un disolvente organico seleccionado de alcoholes seguido por cristalizacion de la mezcla.
  13. 13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que el disolvente organico es etanol.
  14. 14. Un procedimiento de preparacion de base de minociclina amorfa, procedimiento que comprende secar por pulverizacion de una solucion de minociclina en un disolvente organico.
  15. 15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que el disolvente es metil terc-butil eter, diclorometano o acetato de isopropilo.
  16. 16. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-5, 8-9 o 12-13, en el que el contenido de 4-epi minociclina esta por debajo de 1,2 % p/p.
  17. 17. Base de minociclina cristalina de acuerdo con la reivindicacion 1, sustancialmente libre de 4-epi minociclina.
  18. 18. Base de minociclina cristalina preparada de acuerdo con el procedimiento de la reivindicacion 16, que comprende menos de 1,2 % p/p de 4-epi minociclina.
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RU (2) RU2577331C2 (es)
WO (1) WO2008102161A2 (es)
ZA (1) ZA200906517B (es)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
ES2532906T5 (es) 2002-10-25 2022-03-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd Espuma cosmética y farmacéutica
US9211259B2 (en) 2002-11-29 2015-12-15 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic kit and composition and uses thereof
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US10117812B2 (en) 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US20080138296A1 (en) 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US8722650B1 (en) 2005-06-24 2014-05-13 Medicis Pharmaceutical Corporation Extended-release minocycline dosage forms
US20080242642A1 (en) 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US9192615B2 (en) 2008-08-06 2015-11-24 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof
US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
PT103661B (pt) 2007-02-23 2010-09-07 Hovione Farmaciencia S A Processo de preparação de minociclina base cristalina
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
WO2009069006A2 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Foamix Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2009072007A2 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Foamix Ltd. Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof
PT104350A (pt) 2009-01-23 2010-07-23 Hovione Farmaci Ncia S A Processo de isolamento de tigeciclina
CA2760186C (en) 2009-04-28 2019-10-29 Foamix Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof
PT104644B (pt) 2009-06-26 2012-11-06 Hovione Farmaciencia S A Formulação tópica contendo uma tetraciclina e método de tratamento de infecções cutâneas usando a mesma
CA2769625C (en) 2009-07-29 2017-04-11 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
CA2769677A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
MX359879B (es) 2009-10-02 2018-10-12 Foamix Pharmaceuticals Ltd Composiciones tópicas de tetraciclina.
US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
US9561241B1 (en) 2011-06-28 2017-02-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for minocycline
PT106063B (pt) * 2011-12-19 2017-05-30 Inst Superior Técnico Minociclina cristalina termorresistente produzida por recristalização com dióxido de carbono
CN104151186B (zh) * 2014-08-11 2016-06-15 重庆福安药业(集团)股份有限公司 替加环素杂质的立体选择性制备方法
PT108223B (pt) * 2015-02-13 2018-05-08 Hovione Farm S A Novas formas polimórficas de minociclina base e processos para a sua preparação
BR112017020358A2 (pt) 2015-03-23 2018-07-17 Biopharmx Inc composição farmacêutica de tetraciclina para uso dermatológico
WO2017097891A1 (en) * 2015-12-10 2017-06-15 Sandoz Ag Crystalline eravacycline
MX2017011630A (es) 2016-09-08 2018-09-25 Foamix Pharmaceuticals Ltd Composiciones y metodos para tratar rosacea y acne.
WO2021191273A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Hovione Scientia Limited Compositions for use in treating meibomian gland dysfunction
WO2022043457A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Hovione Scientia Limited Methods and compositions for treating rosacea

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US299111A (en) * 1884-05-27 Process of and apparatus
US3148212A (en) 1961-12-22 1964-09-08 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
USRE26253E (en) 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3526629A (en) * 1968-04-02 1970-09-01 American Cyanamid Co Beta-hydroxyethylpiperazinocarboxymethyl - 7 - dimethylamino - 6 - deoxy-6-demethyltetracycline
JPS5245716B1 (es) * 1970-07-10 1977-11-17
CA999855A (en) * 1972-09-18 1976-11-16 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. Process for the preparation of tetracyclines derivatives in the 7 position
CN85101404A (zh) * 1985-05-16 1987-01-17 帝人株式会社 头孢菌素衍生物的生产过程
JPH0737433B2 (ja) * 1987-06-11 1995-04-26 協和醗酵工業株式会社 ７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの製造法
US5202449A (en) * 1987-07-28 1993-04-13 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for purifying 7-dimethylamino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US4918208A (en) * 1987-07-28 1990-04-17 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for producing 7-dimethylamino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
JPH04235188A (ja) * 1990-06-19 1992-08-24 Takeda Chem Ind Ltd ペネム化合物の結晶、その製造方法および抗菌剤
US5262173A (en) * 1992-03-02 1993-11-16 American Cyanamid Company Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline
DE4235133A1 (de) * 1992-10-19 1994-04-21 Bayer Ag Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid
JP3623531B2 (ja) * 1993-06-07 2005-02-23 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法
CZ294108B6 (cs) * 1995-07-17 2004-10-13 Warner@Lambertácompany Krystalická forma I hydrátu atorvastatinuŹ tj@ semivápenaté soli kyseliny [R@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové
HU229052B1 (en) 1997-12-22 2013-07-29 Merck Sharp & Dohme Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
AU1405600A (en) * 1998-12-01 2000-06-19 Atropos Limited A medical device comprising an evertable sleeve
CL2004001884A1 (es) * 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
AR057649A1 (es) * 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
JP2009502809A (ja) 2005-07-21 2009-01-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド １０−置換テトラサイクリンおよびその使用方法
PT103661B (pt) 2007-02-23 2010-09-07 Hovione Farmaciencia S A Processo de preparação de minociclina base cristalina

Also Published As

Publication number Publication date
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BRPI0807319B1 (pt) 2021-08-10
RU2577331C2 (ru) 2016-03-20
CA2835788A1 (en) 2008-08-28
JP2017039742A (ja) 2017-02-23
CA2722496C (en) 2014-06-10
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WO2008102161A2 (en) 2008-08-28
RU2485095C2 (ru) 2013-06-20
US20130030195A1 (en) 2013-01-31
IL200544A0 (en) 2010-05-17
AU2008217619B2 (en) 2013-01-10
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MX340539B (es) 2016-07-13
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US9416097B2 (en) 2016-08-16
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WO2008102161A3 (en) 2009-01-08
CA2835788C (en) 2018-03-27
KR101391132B1 (ko) 2014-05-02
AU2008217619A1 (en) 2008-08-28
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US8258327B2 (en) 2012-09-04
ZA200906517B (en) 2010-09-29

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