ES2610434T3 - Base de minociclina cristalina y procedimientos para su preparación - Google Patents
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Abstract
Base de minociclina, caracterizada por ser cristalina.
Description
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DESCRIPCION
Base de minociclina cristalina y procedimientos para su preparacion
La presente invencion proporciona base de minociclina cristalina que incluye tres nuevas formas polimorficas de la misma y tambien describe un procedimiento para obtener base de minociclina pura en una forma cristalina en la que todas las impurezas estan controladas, especialmente la impureza 4-epi minociclina, a niveles muy bajos
Antecedentes de la invencion
La minociclina es un miembro de los antibioticos de tetraciclina de amplio espectro, la cual tiene un espectro mas amplio que los otros miembros de este grupo de compuestos.
La minociclina es ampliamente usada en terapia, principalmente para tratar el acne y la rosacea en una dosis de 100 mg una vez al dfa.
La preparacion de minociclina se desvela en los documentos US 3 148 212; US 3 226 436 y US 4 849 136.
La minociclina se puede usar como base per se o como sales de adicion de acido no toxicas de acidos organicos o inorganicos, por ejemplo, acido sulfonico, tricloroacetico o clorfndrico.
La base de minociclina, previamente conocida antes de esta invencion solamente en la forma amorfa, no es tan estable como las sales de adicion de acido correspondientes y por lo tanto, se han examinado procedimientos para proporcionar una forma estable de base de minociclina que hace su uso prometedor como un principio activo.
La base libre de minociclina se ha preparado en los documentos Bernardi L. et Al., Farmaco, Edizione Scientifica, Societa Chimica Italiana, Pavia, 1975, p. 736-741, CHURCH et Al., J. Org. Chem., 1971, p. 723-725 y WO-A- 2007/014154.
Descripcion detallada
La presente invencion describe la base de minociclina cristalina, incluyendo nuevas formas polimorficas de base de minociclina cristalina y nuevos procedimientos para su preparacion.
Los presentes inventores han descubierto, sorprendentemente, que la base de minociclina puede en efecto ser proporcionada en una forma cristalina estable. Tambien encontraron tres nuevas formas polimorficas de base de minociclina cristalina.
Por consiguiente, en su aspecto mas amplio, la invencion proporciona una base de minociclina cristalina.
En un aspecto, se proporciona la Forma I polimorfica de base de minociclina cristalina. Esta es una forma cristalina de base de minociclina, la cual hasta ahora solamente se ha conocido en su forma amorfa, que se demuestra por atributos ffsicos cuya aplicacion en esta area es bien conocida por aquellos expertos en la tecnica.
La Forma cristalina I de base de minociclina tiene un patron de difraccion de rayos X caractenstico mostrado en la Fig. 1 y un espectro infrarrojo de la Fig. 2.
La Forma cristalina I se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X que tiene picos a 5,2, 7,6, 8,8, 12,8, 14,5, 15,0, 15,3, 15,9, 16,4, 17,8, 19,3, 19,5, 20,7, 21,3, 21,8, 22,3, 23,1, 24,0, 25,3, 25,7 y 26,5 ± 0,2° 20, como se muestra en la Fig. 1. Se caracteriza adicionalmente por un espectro infrarrojo que tiene picos a 1646, 1602, 1581, 1470, 1397, 1364, 1286, 1218, 1182, 1134, 1072, 1061, 1023, 1001, 969, 950, 874, 850, 716, 636, 620 y 545 ± 4 cm' como se muestra en la Fig. 2.
En otro aspecto, la invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de la Forma I polimorfica de base de minociclina cristalina, procedimiento que comprende disolver y/o suspender la base de minociclina amorfa en un disolvente organico seleccionado de eteres seguido por cristalizacion de la mezcla.
Preferentemente, el procedimiento comprende suspender la base de minociclina amorfa en un disolvente organico seleccionado de eteres, enfriar la mezcla heterogenea a una temperatura de 0 °C a 30 °C, siendo el intervalo preferido de 10 °C a 15 °C y aislar la Forma I de la mezcla de reaccion.
Se puede usar cualquier disolvente eter, pero se prefiere usar metil terc-butil eter.
En otro aspecto, se proporciona la Forma II polimorfica de base de minociclina cristalina. Es una forma cristalina de base de minociclina, la cual hasta ahora solamente se ha conocido en su forma amorfa, que se demuestra por atributos ffsicos cuya aplicacion en esta area es bien conocida por aquellos expertos en la tecnica.
La Forma cristalina II de base de minociclina tiene un patron de difraccion de rayos X caractenstico mostrado en la Fig. 3 y un espectro infrarrojo de la Fig. 4.
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La Forma cristalina II se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X que tiene picos a 3,4, 6,8, 8,0, 10,0, 13,0, 13,8, 14,6, 14,9, 15,5, 16,1, 17,6, 17,8, 18,6, 19,5, 20,2, 20,6, 21,9, 22,6, 23,9, 24,2, 25,4,26,3, 27,1, 27,5, 28,0 y 29,1 ± 0,2° 20, como se muestra en la Fig. 3. Se caracteriza adicionalmente por un espectro infrarrojo que tiene picos a 1644, 1607, 1582, 1469, 1453, 1413, 1396, 1358, 1287, 1251, 1217, 1186, 1166, 1136, 1061, 999, 970, 874, 716, 621 y 585 ± 4 cm-1 como se muestra en la Fig. 4.
En otro aspecto, un procedimiento para la preparacion de la Forma II polimorfica de base de minociclina cristalina comprende disolver y/o suspender la base de minociclina amorfa en un disolvente organico seleccionado de eteres seguido por cristalizacion de la mezcla.
Preferentemente, el procedimiento comprende suspender la base de minociclina amorfa en un disolvente organico seleccionado de esteres, enfriar la mezcla heterogenea a una temperatura de 0 °C a 30 °C, siendo el intervalo preferido de 10 °C a 15 °C y aislar la Forma II de la mezcla de reaccion.
Se puede usar cualquier ester adecuado como disolvente, pero se prefiere usar acetato de etilo.
En otro aspecto, se proporciona la Forma III polimorfica de base de minociclina cristalina. Esta es una forma cristalina de base de minociclina, la cual hasta ahora solamente se ha conocido en su forma amorfa, que se demuestra por atributos ffsicos cuya aplicacion en esta area es bien conocida por aquellos expertos en la tecnica.
La Forma III cristalina de base de minociclina tiene un patron de difraccion de rayos X caractenstico mostrado en la Fig. 5 y un espectro infrarrojo de la Fig. 6.
La Forma III cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X que tiene picos a 6,5, 10,0, 13,2, 15,1, 16,5, 17,9, 19,6, 20,2, 21,1, 22,3, 23,7, 24,8, 26,4, 28,1 y 30,5 ± 0,2° 20, como se muestra en la Fig. 5. Se caracteriza adicionalmente por un espectro infrarrojo que tiene picos a 1647, 1605, 1581, 1470, 1399, 1307, 1286,
1251, 1216, 1195, 1179, 1136, 1094, 1058, 1024, 1000, 973, 950, 870, 825, 806, 716, 680, 634, 615, 584, 515, 496 y
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413 ±4 cm como se muestra en la Fig. 6.
En otro aspecto, un procedimiento para la preparacion de la Forma III polimorfica de base de minociclina cristalina comprende disolver y/o suspender la base de minociclina amorfa en un disolvente organico seleccionado de alcoholes seguido por cristalizacion de la mezcla.
Preferentemente, el procedimiento comprende suspender la base de minociclina amorfa en un disolvente organico seleccionado de alcoholes, enfriar la mezcla heterogenea a una temperatura de 0 °C a 30 °C, siendo el intervalo preferido de 10 °C a 15 °C y aislar la Forma III de la mezcla de reaccion.
Se puede usar cualquier alcohol adecuado como disolvente, pero se prefiere usar etanol.
Las bases de minociclina cristalinas en Formas I, II y III obtenidas por los procedimientos descritos anteriormente tienen una alta pureza y todas las impurezas controladas, especialmente la 4-epi minociclina, la cual generalmente esta por debajo del 1,2 % p/p (es decir, por peso de la base).
En otro aspecto, por lo tanto, la invencion proporciona base de minociclina cristalina sustancialmente libre de 4-epi minociclina. Por sustancialmente libre, se entiende que no mas de aproximadamente 1,2 % de impurezas por peso del polimorfo (p/p) esta presente. Preferentemente, el nivel de impureza es menor de 1,2 % p/p.
En un aspecto adicional, por lo tanto, la invencion proporciona base de minociclina cristalina que comprende menos de 1,2 % p/p (por peso de la base) de 4-epi minociclina.
Otro aspecto de la invencion proporciona procedimientos para preparar base de minociclina amorfa en una escala industrial, en el que la base de minociclina se obtiene con alta pureza, especialmente manteniendo bajos niveles del contenido de 4-epi-minociclina.
En un aspecto, se proporciona un procedimiento para preparar base de minociclina amorfa, procedimiento que comprende secar por pulverizacion una solucion o suspension de minociclina, en un disolvente organico, preferentemente seleccionado de metil terc-butil eter, diclorometano o acetato de isopropilo.
Un procedimiento preferido para preparar base de minociclina amorfa comprende:
1) disolver base de minociclina en uno o mas disolventes organicos para formar una solucion o una suspension,
2) secar por pulverizacion la solucion o suspension obtenida en la etapa 1),
3) opcionalmente secar la base de minociclina amorfa asf obtenida, si es necesario en vacfo, a una temperatura de 25 °C a 45 °C, preferentemente de 35 °C a 45 °C.
Se puede usar cualquier disolvente adecuado y los disolventes preferidos incluyen metil terc-butil eter, diclorometano o acetato de isopropilo.
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Se puede usar cualquier tecnica adecuada para el secado por pulverizacion. Se pueden emplear, por ejemplo, las tecnicas de secado por pulverizacion convencionales (como estara claro por aquellos expertos en la tecnica).
Ejemplos
Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar la presente invencion, los cuales no limitan de ninguna manera su alcance.
Ejemplo 1: Preparacion de la Forma I de base de minociclina cristalina
Se suspendio base de minociclina amorfa (0,5 g) en metil terc-butil eter (4 ml) y la mezcla heterogenea resultante se agito durante aproximadamente 2 horas a una temperatura entre 0 °C y 30 °C, preferentemente entre 10 °C y 15 °C.
El producto se filtro, se lavo con metil terc-butil eter (1 ml) y se seco en vado a aproximadamente 45 °C-50 °C para producir la base de minociclina cristalina.
Rendimiento: 0,38 g.
El patron de XRPD e infrarrojo se presentan en la Fig. 1 y Fig. 2.
4-epi minociclina: 0,06 % en area (HPLC).
Punto de fusion: 113 °C.
Ejemplo 2: Preparacion de la Forma I de base de minociclina cristalina
Se disolvio base de minociclina amorfa (0,5 g) en metil terc-butil eter (6 ml) y la solucion resultante se agito a una temperatura entre 0 °C y 30 °C, preferentemente entre 10 °C y 15 °C.
Despues de aproximadamente 5 minutos la Forma I de base de minociclina cristalina precipito de la solucion.
La suspension resultante se filtro, se lavo con metil terc-butil eter (1 ml) y se seco en vado a aproximadamente 45 °C-50 °C para producir la Forma I de base de minociclina cristalina.
Rendimiento: 0,45 g.
Punto de fusion: 113 °C.
Ejemplo 3: Preparacion de la Forma II de base de minociclina cristalina
Se suspendio base de minociclina amorfa (20 g) en acetato de etilo (160 ml) y la mezcla heterogenea resultante se agito durante aproximadamente 3 horas a una temperatura entre 0 °C y 30 °C, preferentemente entre 10 °C y 15 °C.
El producto se filtro, se lavo con acetato de etilo (10 ml) y se seco en vado a aproximadamente 45 °C-50 °C para producir la base de minociclina cristalina.
Rendimiento: 17,4 g.
Pureza HPLC: 99,5 % en area 4-epi minociclina: 0,11 % en area.
Punto de fusion: 187 °C.
El patron de XRPD e infrarrojo se presentan en la Fig. 3 y Fig. 4.
Ejemplo 4: Preparacion de la Forma II de base de minociclina cristalina
Se disolvio base de minociclina amorfa (5 g) en acetato de etilo (40 ml) y la solucion resultante se agito durante aproximadamente 3 horas a una temperatura entre 0°Cy 30 °C, preferentemente entre 10 °C y 15 °C despues de lo cual la Forma II de base de minociclina cristalina precipito.
El producto se filtro, se lavo con acetato de etilo (5 ml) y se seco en vado a aproximadamente 45 °C-50 °C para producir la Forma II de base de minociclina cristalina.
Rendimiento: 3,2 g.
Punto de fusion: 187 °C.
Ejemplo 5: Preparacion de la Forma III de base de minociclina
Se suspendio base de minociclina amorfa (0,5 g) en alcohol etflico (2,5 ml) y la mezcla heterogenea resultante se agito durante al menos 10 horas a una temperatura entre 0 °C y 30 °C, preferentemente entre 10 °C y 15 °C.
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El producto se filtro, se lavo con alcohol etilico (0,5 ml) y se seco en vado a aproximadamente 45 °C-50 °C para producir la Forma III de base de minociclina cristalina.
Rendimiento: 0,44 g.
El patron de XRPD e infrarrojo se presentan en la Fig. 5 y Fig. 6.
4-epi minociclina: 0,12 % en area (HPLC).
Punto de fusion: 193 °C.
Ejemplo 6: Preparacion de una base de minociclina amorfa
Se aislo una solucion de base de minociclina en diclorometano, acetato de isopropilo o metil terc-butil eter por secado por pulverizacion en un equipo de secado por pulverizacion convencional usando una temperatura de entrada entre 45 °C y 105 °C y una temperatura de salida entre 30 °C y 75 °C.
El producto aislado se puede usar directamente para obtener cualquiera de las Formas de base de minociclina cristalina o se puede someter a una etapa de post secado en vacfo a aproximadamente 45 °C para producir base de minociclina amorfa pura.
Rendimiento: 24,5 g.
Pureza HPLC: 98,6 % en area.
El patron de XRPD e infrarrojo se presentan en la Fig. 7 y Fig. 8.
Claims (18)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Base de minociclina, caracterizada por ser cristalina.
- 2. Base de minociclina cristalina, Forma I, caracterizada por un patron de difraccion de rayos X que tiene picos a 20 en 5,2, 7,6, 8,8, 12,8, 14,5, 15,0, 15,3, 15,9, 16,4, 17,8, 19,3, 19,5, 20,7, 21,3, 21,8, 22,3, 23,1, 24,0, 25,3, 25,7 y 26,5 ± 0,2°, como se muestra en la Fig. 1.
- 3. Base de minociclina cristalina, Forma I, de acuerdo con la reivindicacion 2, caracterizada adicionalmente por un espectro infrarrojo que tiene picos en 1646, 1602, 1581, 1470, 1397, 1364, 1286, 1218, 1182, 1134, 1072, 1061, 1023, 1001, 969, 950, 874, 850, 716, 636, 620 y 545 ± 4 cm-1, como se muestra en la Fig. 2.
- 4. Un procedimiento de preparacion de base de minociclina cristalina, Forma I, procedimiento que comprende disolver y/o suspender base de minociclina amorfa en un disolvente organico seleccionado de eteres seguido por cristalizacion de la mezcla.
- 5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que el disolvente organico es metil terc-butil eter.
- 6. Base de minociclina cristalina, Forma II, caracterizada por un patron de difraccion de rayos X que tiene picos a 20 en 3,4, 6,8, 8,0, 10,0, 13,0, 13,8, 14,6, 14,9, 15,5, 16,1, 17,6, 17,8, 18,6, 19,5, 20,2, 20,6, 21,9, 22,6, 23,9, 24,2, 25,4, 26,3, 27,1,27,5, 28,0 y 29,1 ± 0,2°, como se muestra en la Fig. 3.
- 7. Base de minociclina cristalina, Forma II, de acuerdo con la reivindicacion 6, caracterizada adicionalmente por un espectro infrarrojo que tiene picos en 1644, 1607, 1582, 1469, 1453, 1413, 1396, 1358, 1287, 1251, 1217, 1186, 1166, 1136, 1061, 999, 970, 874, 716, 621 y 585 ± 4 cm-1, como se muestra en la Fig. 4.
- 8. Un procedimiento de preparacion de base de minociclina cristalina, Forma II, proceso que comprende disolver y/o suspender base de minociclina amorfa en un disolvente organico seleccionado de esteres seguido por cristalizacion de la mezcla.
- 9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que el disolvente organico es acetato de etilo.
- 10. Base de minociclina cristalina, Forma III, caracterizada por un patron de difraccion de rayos X que tiene picos a 20 en 6,5, 10,0, 13,2, 15,1, 16,5, 17,9, 19,6, 20,2, 21,1,22,3, 23,7, 24,8, 26,4, 28,1 y 30,5 ± 0,2°, como se muestra en la Fig. 5.
- 11. Base de minociclina cristalina, Forma III, de acuerdo con la reivindicacion 10, caracterizada adicionalmente por un espectro infrarrojo que tiene picos en 1647, 1605, 1581, 1470, 1399, 1307, 1286, 1251, 1216, 1195, 1179, 1136, 1094, 1058, 1024, 1000, 973, 950, 870, 825, 806, 716, 680, 634, 615, 584, 515, 496 y 413 ± 4 cm-1 como se muestra en la Fig. 6.
- 12. Un procedimiento de preparacion de base de minociclina cristalina, Forma III, procedimiento que comprende disolver y/o suspender la base de minociclina amorfa en un disolvente organico seleccionado de alcoholes seguido por cristalizacion de la mezcla.
- 13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que el disolvente organico es etanol.
- 14. Un procedimiento de preparacion de base de minociclina amorfa, procedimiento que comprende secar por pulverizacion de una solucion de minociclina en un disolvente organico.
- 15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que el disolvente es metil terc-butil eter, diclorometano o acetato de isopropilo.
- 16. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-5, 8-9 o 12-13, en el que el contenido de 4-epi minociclina esta por debajo de 1,2 % p/p.
- 17. Base de minociclina cristalina de acuerdo con la reivindicacion 1, sustancialmente libre de 4-epi minociclina.
- 18. Base de minociclina cristalina preparada de acuerdo con el procedimiento de la reivindicacion 16, que comprende menos de 1,2 % p/p de 4-epi minociclina.
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