KR20130028203A - 무정형 도리페넴·일수화물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 카바페넴계 항생물질인 무정형 도리페넴·일수화물의 개선된 제조방법을 제공한다.
Description
본 발명은 카바페넴계 항생물질인 무정형 도리페넴·일수화물의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
도리페넴·일수화물(Doripenem·H2O)는 그람-음성균 및 그람-양성균에 대해 넓은 활성을 갖는 카바페넴 항생제로서, 그의 화학명은 ((4R,6S)-6-((R)-1-하이드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-3-(((3S,5S)-5-((설파모일아미노)-메틸)피롤리디-3-닐)싸이오)-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산·일수화물이며, 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
미국특허 제5,317,016호는 도리페넴의 제조방법 및 컬럼크로마토그래피와 동결건조를 통한 도리페넴의 단리방법을 개시하고 있다. 유사한 방법으로 Yasuyoshi Iso et al, J. Antibiot . 1996, 49, 199-209와 Yasuyoshi Iso et al, J. Antibiot. 1996, 49, 478-484에도 동결건조를 통한 도리페넴의 제조방법을 개시하고 있다. 미국특허 제6,111,098호 및 제5,703,243호는 결정형 도리페넴 및 무정형 도리페넴을 동결건조를 통하여 얻는 방법을 개시하고 있다. 미국특허공개 제2003/0153191호는 결정형 III, IV의 제조방법을 개시하고 있다.
한편, 국제특허공개 제WO 2006/117,763호는 도리페넴의 제조방법 및 무정형 도리페넴의 제조방법을 개시하고 있다. 국제특허공개 제WO 2006/117,763호에 개시된 무정형 도리페넴의 제조방법은 도리페넴의 수성용액을 수-혼화성 유기용매로 처리하는 것을 포함한다. 상기 특허의 제조예에 따르면, 90.9%의 수율로 무정형 도리페넴이 제조되는 것으로 개시하고 있다. 그러나, 실제로 동일한 과정을 반복하더라도 약 80% 정도에 불과한 수율만이 얻어졌으며, 따라서 산업적 규모의 대량생산에 사용하기가 곤란하다.
본 발명자들은 동결건조, 크로마토그래피 등과 같이 생산현장에서 적용이 곤란한 공정을 회피하고, 또한 산업적 규모의 대량생산에 적합한 높은 수율 및 높은 순도의 무정형 도리페넴·일수화물의 제조방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 용매/비용매 시스템에 의한 침전을 이용하여 무정형 도리페넴·일수화물의 제조가 가능하며, 특히 비용매를 처리하기 전에 수행되는 도리페넴 용액의 제조공정이 무정형 도리페넴·일수화물의 수율 및 순도에 크게 영향을 미친다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 이러한 발견에 기초하여, 별도의 열을 가하지 않고도(예를 들어, 30℃이하, 바람직하게는 -10℃ ～ 30℃의 저온 범위에서) 도리페넴을 완전히 용해시킬 수 있는 유기용매를 사용하여 도리페넴 용액을 제조한 후, 비용매를 처리함으로써, 높은 수율 및 높은 순도의 무정형 도리페넴·일수화물을 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 높은 순도의 무정형 도리페넴·일수화물을 높은 수율로 제조할 수 있는 무정형 도리페넴·일수화물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 유기용매 중에 결정형 도리페넴 수화물을 완전히 용해시키는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 비용매에 가하여 침전물을 생성시키는 단계; 및 (c) 단계(b)에서 생성된 침전물을 단리하는 단계를 포함하는, 무정형 도리페넴·일수화물의 제조방법이 제공된다.
상기 유기용매는 디메칠설폭사이드, 디메칠포름아마이드 및 디메칠아세트아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되거나 혹은 디메칠설폭사이드와 C1～C4 알코올의 혼합용매일 수 있다. 상기 유기용매는 결정형 도리페넴 수화물 1 중량부에 대하여 3 내지 20 중량부의 범위로 사용될 수 있다. 또한, 상기 비용매는 C1～C4 알코올류, 케톤류, 에스테르류, 및 나이트릴류로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 결정형 도리페넴 수화물 1 중량부에 대하여 10 내지 200 중량부의 범위로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 무정형 도리페넴·일수화물의 제조방법에 있어서, 단계(a)는 pH를 pH 4～8의 범위로 조절된 유기용매 중에 결정형 도리페넴 수화물을, 더욱 바람직하게는 -10℃ ～ 30℃ 범위에서, 완전히 용해시킴으로써 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 단계(b)는 -10℃ ～ 30℃ 범위에서 바람직하게 수행될 수 있으며, 단계(c)의 단리 공정은 침전물의 여과; 및 실온 내지 60℃에서의 건조를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 별도의 열을 가하지 않고도(예를 들어, 30℃이하, 바람직하게는 -10℃ ～ 30℃의 저온 범위에서) 도리페넴을 완전히 용해시킬 수 있는 유기용매를 사용하여 도리페넴 용액을 제조하는 공정을 포함한 용매/비용매 시스템을 이용한 제조방법으로서, 높은 수율 및 순도로 무정형 도리페넴·일수화물을 제조할 수 있다. 또한, 동결건조, 크로마토그래피 등과 같이 생산현장에서 적용이 곤란한 공정을 회피할 수 있으므로, 산업적 규모의 대량생산에 적합하다.
본 발명은, (a) 유기용매 중에 결정형 도리페넴 수화물을 완전히 용해시키는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 비용매에 가하여 침전물을 생성시키는 단계; 및 (c) 단계(b)에서 생성된 침전물을 단리하는 단계를 포함하는, 무정형 도리페넴·일수화물의 제조방법을 제공한다.
본 발명자들은 동결건조, 크로마토그래피 등과 같이 생산현장에서 적용이 곤란한 공정을 회피할 수 있는 용매/비용매 시스템에 의한 제조방법을 다양하게 평가하였다. 특히, 국제특허공개 제WO 2006/117,763호에 개시된 바와 같이 도리페넴을 물에 용해시켜 수성용액을 제조한 후 비용매(즉, 수-혼화성 유기용매)로 처리하는 공정을 반복하더라도 약 80% 정도에 불과한 수율만이 얻어졌으며, 이를 개선하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 도리페넴의 수성용액을 얻는 공정에서 도리페넴이 완전히 용해되지 않아 생성물의 수율에 큰 영향을 미칠 수 있으며, 또한 도리페넴을 완전히 용해시키기 위하여 열을 가하여 도리페넴의 수성용액을 제조할 경우 불순물이 증가하고, 이에 의하여 만족스러운 수율을 얻기가 곤란하다는 것을 밝혀냈다. 이러한 문제점을 극복하기 위하여, 본 발명자들은 별도의 열을 가하지 않고도(예를 들어, 30℃이하, 바람직하게는 -10℃ ～ 30℃의 저온 범위에서) 도리페넴을 완전히 용해시킬 수 있는 유기용매를 사용하여 도리페넴 용액을 제조하는 공정을 포함한 제조방법을 설계하였으며, 상기 제조방법에 따를 경우 무정형 도리페넴·일수화물을 높은 수율 및 순도로 제조할 수 있다는 것을 밝혀냈다.
본 발명에 따른 제조방법은 유기용매 중에 결정형 도리페넴 수화물을 완전히 용해시키는 단계[단계(a)]를 포함한다.
상기 유기용매는 별도의 열을 가하지 않고도, 예를 들어, 30℃이하, 바람직하게는 -10℃ ～ 30℃, 더욱 바람직하게는 0～5℃의 저온 범위에서 결정형 도리페넴 수화물을 완전히 용해시킬 수 있는 용매라면, 제한 없이 사용될 수 있다. 바람직하게는 상기 유기용매는 디메칠설폭사이드, 디메칠포름아마이드 및 디메칠아세트아마이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 디메칠설폭사이드일 수 있다. 또한 도리페넴의 용해를 위한 유기용매로서 디메칠설폭사이드와 알코올류(예를 들어, 메탄올, 에탄올 등의 C1～C4 알코올)의 혼합용매를 사용할 수도 있다. 상기 유기용매의 사용량은 크게 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 결정형 도리페넴 수화물 1 중량부에 대하여 3 내지 20 중량부, 더욱 바람직하게는 5 내지 10 중량부의 범위로 사용될 수 있다. 상기와 같은 유기용매를 사용하여 얻어진 용액은 필요할 경우 멤브레인 필터를 사용하여 여과하는 공정을 추가로 수행할 수 있다.
상기 결정형 도리페넴 수화물(crystalline doripenem hydrate)로는 종래의 제조방법에 의해 제조된 것을 제한 없이 사용할 수 있으며, 다양한 결정다형 형태들(polymorphic forms)도 제한 없이 사용될 수 있다. 상기 수화물은 일수화물 혹은 이수화물 등의 다양한 형태의 수화물일 수 있으며, 예를 들어 일수화물 형태의 결정형 도리페넴일 수 있다.
또한, 단계(a)는 pH를 pH 4～8의 범위로 조절된 유기용매 중에 수행하는 것이, 도리페넴의 용액내 안정성을 높일 수 있으므로, 더욱 바람직하다. 즉, 상기 단계(a)는 pH를 pH 4～8의 범위로 조절된 유기용매 중에 결정형 도리페넴 수화물을, 예를 들어, 30℃이하, 바람직하게는 -10℃ ～ 30℃, 더욱 바람직하게는 0～5℃의 저온 범위에서, 완전히 용해시킴으로써 바람직하게 수행될 수 있다. 상기 pH 조절은 다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민, N-메틸몰포린과 같은 아민류의 염기, 혹은 아세트산, 포름산, 인산 등으로부터 선택된 산을 사용하여 수행될 수 있으며, 바람직하게는 아세트산 및/또는 N-메틸몰포린을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 단계(a)에서 얻어진 용액에 비용매를 가하여 침전물을 생성시키는 단계[단계(b)]를 포함한다.
상기 비용매는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 등의 C1～C4 알코올류; 아세톤, 테트라하이드로퓨란 등의 케톤류; 에틸 아세테이트 등의 에스테르류; 및 아세토나이트릴 등의 나이트릴류로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 아이소프로판올 또는 아세톤을 사용할 수 있다. 상기 비용매의 사용량은 크게 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 결정형 도리페넴 수화물 1 중량부에 대하여 10 내지 200 중량부의 범위, 더욱 바람직하게는 20 내지 100 중량부로 사용될 수 있다. 상기 비용매를 사용한 침전 생성 공정은 예를 들어, 30℃이하, 바람직하게는 -10℃ ～ 30℃, 더욱 바람직하게는 0～5℃의 저온 범위에서 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 상기 침전물 생성 공정은 비용매를 가한 후 0.5시간 내지 2시간 동안 교반함으로써 수행될 수 있다.
본 발명은 단계(b)에서 생성된 침전물을 단리하는 단계[즉, 단계(c)]를 포함한다. 상기 단리 공정은 통상의 화합물 단리 공정에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들어, 침전물의 여과; 및 실온 내지 60℃에서의 건조를 포함할 수 있다. 또한, 필요할 경우 여과에 의해 얻어진 생성물을 상기한 비용매로 세척하는 과정을 추가로 포함할 수도 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다. 하기 실시예에서 출발물질인 결정형 도리페넴 일수화물은 Org . Proc . Res . Dev .. 7(6)에 따라 제조된 결정형 도리페넴 일수화물을 사용하였다.
실시예
1
결정형 도리페넴 일수화물 1g을 디메칠설폭사이드 5mL에 용해시킨 후, 무균 멤브레인 필터로 여과하였다. 얻어진 용액을 0～5℃로 냉각시킨 아이소프로판올 100mL에 가하고, 0～5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하여 침전물을 분리하고, 아이소프로판올로 세척하고, 실온에서 감압건조하여 무정형 도리페넴·일수화물 0.91g을 제조하였다.
실시예
2
결정형 도리페넴 일수화물 1g을 디메칠설폭사이드 10mL에 용해시킨 후, 무균 멤브레인 필터로 여과하였다. 얻어진 용액을 0～5℃로 냉각시킨 아이소프로판올 100mL에 가하고, 0～5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하여 침전물을 분리하고, 아이소프로판올로 세척하고, 실온에서 감압건조하여 무정형 도리페넴·일수화물 0.90g을 제조하였다.
실시예
3
결정형 도리페넴 일수화물 1g을 아세트산으로 pH 5로 조절한 디메칠설폭사이드 5mL에 0～5℃에서 용해시킨 후, 무균 멤브레인 필터로 여과하였다. 얻어진 용액을 0～5℃로 냉각시킨 아이소프로판올 100mL에 가하고, 0～5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하여 침전물을 분리하고, 아이소프로판올로 세척하고, 실온에서 감압건조하여 무정형 도리페넴·일수화물 0.93g을 제조하였다.
실시예
4
결정형 도리페넴 일수화물 1g을 아세트산으로 pH 6으로 조절한 디메칠설폭사이드 5mL에 0～5℃에서 용해시킨 후, 무균 멤브레인 필터로 여과하였다. 얻어진 용액을 0～5℃로 냉각시킨 아이소프로판올 100mL에 가하고, 0～5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하여 침전물을 분리하고, 아이소프로판올로 세척하고, 실온에서 감압건조하여 무정형 도리페넴·일수화물 0.92g을 제조하였다.
실시예
5
결정형 도리페넴 일수화물 1g을 아세트산으로 pH 8로 조절한 디메칠설폭사이드 5mL에 0～5℃에서 용해시킨 후, 무균 멤브레인 필터로 여과하였다. 얻어진 용액을 0～5℃로 냉각시킨 아이소프로판올 100mL에 가하고, 0～5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하여 침전물을 분리하고, 아이소프로판올로 세척하고, 실온에서 감압건조하여 무정형 도리페넴·일수화물 0.94g을 제조하였다.
실시예
6
결정형 도리페넴 일수화물 1g을 아세트산으로 pH 5로 조절한 디메칠설폭사이드 5mL에 0～5℃에서 용해시킨 후, 무균 멤브레인 필터로 여과하였다. 얻어진 용액을 0～5℃로 냉각시킨 아이소프로판올 100mL에 가하고, 0～5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하여 침전물을 분리하고, 아이소프로판올로 세척하고, 50℃에서 감압건조하여 무정형 도리페넴·일수화물 0.91g을 제조하였다.
Claims (10)
- (a) 유기용매 중에 결정형 도리페넴 수화물을 완전히 용해시키는 단계;
(b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 비용매에 가하여 침전물을 생성시키는 단계; 및
(c) 단계(b)에서 생성된 침전물을 단리하는 단계
를 포함하는, 무정형 도리페넴·일수화물의 제조방법. - 제1항에 있어서, 상기 유기용매가 디메칠설폭사이드, 디메칠포름아마이드 및 디메칠아세트아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 무정형 도리페넴·일수화물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 유기용매가 디메칠설폭사이드와 C1～C4 알코올의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 무정형 도리페넴·일수화물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 유기용매가 상기 결정형 도리페넴 수화물 1 중량부에 대하여 3 내지 20 중량부의 범위로 사용되는 것을 특징으로 하는 무정형 도리페넴·일수화물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 비용매가 C1～C4 알코올류, 케톤류, 에스테르류, 및 나이트릴류로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 무정형 도리페넴·일수화물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 비용매가 상기 결정형 도리페넴 수화물 1 중량부에 대하여 10 내지 200 중량부의 범위로 사용되는 것을 특징으로 하는 무정형 도리페넴·일수화물의 제조방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(a)가 pH를 pH 4～8의 범위로 조절된 유기용매 중에 결정형 도리페넴 수화물을 완전히 용해시킴으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 무정형 도리페넴·일수화물의 제조방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(a)의 상기 용해가 -10℃ ～ 30℃ 범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 무정형 도리페넴·일수화물의 제조방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(b)가 -10℃ ～ 30℃ 범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 무정형 도리페넴·일수화물의 제조방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(c)의 단리 공정이 침전물의 여과; 및 실온 내지 60℃에서의 건조를 포함하는 것을 특징으로 하는 무정형 도리페넴·일수화물의 제조방법.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016148439A3 (en) * | 2015-03-13 | 2016-10-27 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of preparing crystalline doripenem |
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2011
- 2011-09-09 KR KR1020110091558A patent/KR20130028203A/ko not_active Application Discontinuation
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