PT103661A - Processo de preparação de minociclina base cristalina - Google Patents

Processo de preparação de minociclina base cristalina Download PDF

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Abstract

O PRESENTE INVENTO DIZ RESPEITO A MINOCICLINA BASE CRISTALINA INCLUINDO TRÊS NOVAS FORMAS POLIMÓRFICAS, E REFERE-SE TAMBÉM A UM PROCESSO PARA OBTER MINOCICLINA BASE PURA SOB FORMA CRISTALINA EM QUE TODAS AS IMPUREZAS ESTÃO CONTROLADAS A VALORES BAIXOS, EM ESPECIAL A IMPUREZA 4-EPI MINOCICLINA.

Description

DESCRIÇÃO A minociclina pertence à família dos antibióticos das tetraciclinas de largo espectro, apresentando um espectro mais alargado do que os outros compostos da mesma família. A minociclina é largamente utilizada na terapia, principalmente no tratamento de acne e rosácea numa única dose diária de 100mg. A preparação da minociclina está descrita nas seguintes patentes americanas US 3 148 212; US 3 226 436 e US 4 849 136. A minociclina pode ser utilizada como base por si própria ou como um sal de adição não tóxico de ácidos orgânicos e inorgânicos, ex. ácido sulfónico, tricloroacético ou hidroclorídrico. A minociclina base, anteriormente conhecida apenas na sua forma amorfa antes desta invenção, não é tão estável como os correspondentes sais ácidos de adição, e por isso foram examinados métodos para obter uma forma estável de minociclina base, o que torna o seu uso promissor como princípio activo. A presente invenção descreve a minociclina base cristalina incluindo novas formas polimórficas de minociclina base cristalina e processos inovadores para a sua preparação.
Os presentes inventores descobriram agora que, surpreendentemente, a minociclina base pode de facto ser obtida numa forma cristalina estável. Também descobriram três novas formas polimórficas de minociclina base cristalina.
Assim, no seu aspecto mais abrangente, a invenção apresenta minociclina base cristalina.
Por um lado, é apresentada minociclina base cristalina com Forma I polimórfica. Esta forma cristalina de minociclina base, que anteriormente era só conhecida na sua forma amorfa, apresenta propriedades físicas cuja aplicação nesta área é bem conhecida dos peritos. A minociclina base cristalina Forma I, é caracterizada por um espectro de Raio-X de acordo com a Fig. 1 e um espectro de infra-vermelho conforme Fig. 2. 1/6 Ν
Por outro, a invenção apresenta um processo para a preparação de mínociclina base cristalina com a Forma I polimórfica. Inclui a dissolução e/ou suspensão de mínociclina base amorfa num solvente orgânico escolhido entre éteres, seguida de cristalização da mistura.
Preferencialmente, o processo inclui a suspensão de mínociclina base amorfa num solvente orgânico escolhido entre éteres, arrefecendo a mistura heterogénea a uma temperatura entre os 0°C e os 30°C, sendo o intervalo preferido entre os 10°C e 15°C e isolando a Forma I da mistura reaccional.
Qualquer éter apropriado pode ser usado, em que o preferido é terc-butil metil éter.
Por outro, é apresentada minociclina base cristalina com a Forma II polimórfica. Esta forma cristalina de mínociclina base, que anteriormente era só conhecida na sua forma amorfa, apresenta propriedades físicas cuja aplicação nesta área é bem conhecida dos peritos. A minociclina base cristalina Forma II, é caracterizada por um espectro de Raio-X de acordo com a Fig. 3 e um espectro de infra-vermelho conforme Fig. 4.
Por outro, um processo para a preparação de minociclina base cristalina com a Forma II polimórfica inclui a dissolução e/ou suspensão de minociclina base amorfa num solvente orgânico escolhido entre esteres, seguida de cristalização da mistura.
Preferencialmente, o processo inclui a suspensão de minociclina base amorfa num solvente orgânico escolhido entre esteres, arrefecendo a mistura heterogénea a uma temperatura entre os 0°C e os 30°C, sendo o intervalo preferido entre os 10°C e 15°C em seguida sendo isolada a Forma II da mistura reaccional.
Qualquer ester apropriado pode ser utilizado como solvente, em que o preferido é o uso de acetato de etilo ou acetato de isopropilo.
Por outro, é apresentada minociclina base cristalina com a Forma III polimórfica. Esta forma cristalina de minociclina base, que anteriormente era só conhecida na sua forma amorfa, apresenta qualidades físicas cuja aplicação nesta área é bem conhecida dos peritos. A minociclina base cristalina Forma III, é caracterizada por um espectro de Raio-X de acordo com a Fig. 5 e um espectro de infra-vermelho conforme Fig. 6. 2/6
(V
Por outro, um processo para a preparação de minociclina base cristalina com a Forma III polifórmica inclui a dissolução e/ou suspensão de minociclina base amorfa num solvente orgânico escolhido entre álcoois, seguida de cristalização da mistura.
Preferencialmente, o processo inclui a suspensão de minociclina base amorfa num solvente orgânico escolhido entre álcoois, arrefecendo a mistura heterogénea a uma temperatura entre os 0°C e os 30°C, sendo o intervalo preferido entre os 10°C e 15°C e em seguida isolada a Forma III da mistura reaccional.
Qualquer álcool apropriado pode ser usado como solvente, em que o preferido é o uso de etanol.
As minociclina bases cristalinas nas Formas I, II e III obtidas através dos processos acima descritos têm pureza elevada com todas as impurezas controladas, especialmente a 4-epi minociclina, que é tipicamente abaixo de 1,2% p/p (i.e. por peso de base).
Por outro lado, a invenção apresenta minociclina base cristalina essencialmente livre de 4-epi minociclina. Por essencialmente livre, queremos dizer que está presente não mais de cerca de 1,2% de impureza em peso do polimorfo (p/p). Preferencialmente, o nível de impureza é menor que 1,2% (p/p).
Por outro, a invenção apresenta minociclina base cristalina que contém menos de 1,2%p/p (por peso de base) de 4-epi minociclina.
Outro aspecto da invenção apresenta processos para a preparação de minociclina base amorfa numa escala industrial, onde a minociclina base é obtida com pureza elevada, especialmente mantendo níveis baixos de conteúdo 4-epi minociclina.
Por um lado, é apresentado um processo de preparação de minociclina base amorfa, que inclui “spray drying” de uma solução ou suspensão de minociclina, num solvente orgânico preferencialmente escolhido entre terc-butil metil éter, diclorometano e acetato de isopropilo. O processo preferencial na preparação de minociclina base amorfa inclui: 1) Dissolução de minociclina base num ou mais solventes orgânicos para formar uma solução ou uma suspensão 3/6
2) “Spray drying” da solução ou suspensão obtida no ponto 1 3) Opcionalmente, pode secar-se a minociclina base amorfa obtida, se necessário sob vácuo, com a temperatura entre 25°C e 45°C, de preferência entre 35° e 45°C.
Qualquer solvente apropriado pode ser usado e entre os solventes preferenciais encontram-se terc-butil metil éter, diclorometano e acetato de isopropilo.
Qualquer técnica apropriada de “spray drying" pode ser usada. Por exemplo, podem ser usadas técnicas convencionais de “spray drying” (como é do conhecimento dos peritos).
Exemplos
Os seguintes exemplos servem para ilustrar a presente invenção e não limitam de forma alguma o seu âmbito.
Exemplo 1
Preparação da minociclina base cristalina Forma I A minociclina base amorfa (0,5g) é suspendida em terc-butil metil éter (4ml) e a mistura heterogénea resultante agitada durante aproximadamente 2 horas a uma temperatura entre os 0°C e os 30°C, de preferência entre os 10°C e 15°C. O produto é filtrado, lavado com terc-butil metil éter (1ml) e seco sob vácuo à temperatura aproximada de 45°C-50°C para produzir minociclina base cristalina.
Rendimento: 0,38g
Os espectros de XRPD e de infra-vermelho são apresentados nas Fig. 1 e Fig. 2.
Exemplo 2
Preparação da minociclina base cristalina Forma I A minociclina base amorfa (0,5g) é dissolvida em terc-butil metil éter (6ml) e a solução resultante é agitada a uma temperatura entre os 0°C e os 30°C, de preferência entre os 10°C e 15°C. Cerca de 5 minutos depois, a minociclina base cristalina Forma I precipita da solução. A suspensão resultante é filtrada, lavada com terc-butil metil éter (1ml) e seco sob vácuo à temperatura de cerca de 45°C-50°C para produzir Forma I de minociclina base cristalina. 4/6
Rendimento: 0,45g Exemplo 3
Preparação da minociclina base cristalina Forma II A minociclina base amorfa (20g) é suspendida em acetato de etilo (160ml) e a mistura heterogénea resultante é agitada durante aproximadamente 3 horas a uma temperatura entre os 0°C e os 30°C, de preferência entre os 10°C e 15°C. O produto é filtrado, lavado com acetato de etilo(IOml) e seco sob vácuo à temperatura de cerca de 45°C-50°C para produzir minociclina base cristalina.
Rendimento: 17,4g
Pureza por HPLC: 99,5% em área 4-epi minociclina: 0,11% em área
Ponto de fusão: 187°C
Os espectros de XRPD e de infra-vermelho são apresentados nas Fig. 3 e Fig. 4.
Exemplo 4
Preparação da minociclina base cristalina Forma II A minociclina base amorfa (5g) é dissolvida em acetato de etilo (40ml) e a mistura heterogénea resultante é agitada durante aproximadamente 3 horas a uma temperatura entre os 0°C e os 30°C, de preferência entre os 10°C e 15°C onde a Forma II de minociclina base cristalina precipita. O produto é filtrado, lavado com acetato de etilo (5ml) e seco sob vácuo à temperatura de cerca de 45°C-50°C para produzir minociclina base cristalina Forma II.
Rendimento: 3,2g Ponto de fusão: 187°C
Exemplo 5
Preparação da minociclina base cristalina Forma III 5/6 A minociclina base amorfa (0,5g) é suspendida em etanol (2,5ml) e a mistura heterogénea resultante é agitada durante pelo menos 10 horas a uma temperatura entre os 0°C e os 30°C, de preferência entre os 10°C e 15°C. O produto é filtrado, lavado com etanol (0,5ml) e seco sob vácuo à temperatura de cerca de 45°C-50°C para produzir minociclina base cristalina Forma III.
Rendimento: 0,44g
Os espectros de XRPD e de infra-vermelho são apresentados nas Fig. 5 e Fig. 6.
Exemplo 6
Preparação de minociclina base amorfa
Uma solução de minociclina base em diclorometano, acetato de isopropilo e terc-butil metil éter é isolada através de “spray drying” num equipamento convencional de “spray drying" usando uma temperatura interna entre os 45°C e 105°C, e a uma temperatura externa entre 30°C e 75°C. O produto isolado pode ser usado directamente para obter qualquer uma das Formas da minociclina base cristalina ou pode ser sujeito a uma pós-secagem sob vácuo à temperatura de cerca de 45°C para produzir minociclina base amorfa.
Pureza de HLPC: 98,6% em área
Os espectros de XRPD e de infra-vermelho são apresentados nas Fig. 7 e Fig. 8.
1 Jovionc fctirtuiCicndci SA
Sete Casas, 23 de Março de 2007 6/6

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. O antibiótico minociclina na forma de base, caracterizada por ser um sólido cristalino.
  2. 2. Minociclina base cristalina Forma I, caracterizada por um difractograma de Raios-X que apresenta os seguintes picos principais a 5.2, 7.6, 8.8, 12.8, 14.5, 15.0, 15.3, 15.9, 16.4, 17.8, 19.3, 19.5, 20.7, 21.3, 21.8, 22.3, 23.1, 24.0, 25.3, 25.7 e 26.5 ± 0.2 °2Θ.
  3. 3. Minociclina base cristalina Forma I, de acordo com a reivindicação 2 também caracterizada por um espectro de infravermelho que apresenta os seguintes picos de absorção principais a 1646, 1602, 1581, 1470, 1397, 1364, 1286, 1218, 1182, 1134, 1072, 1061, 1023, 1001, 969, 950, 874, 850, 716, 636, 620 e 545 ±4 cm'1.
  4. 4. Processo de preparação de minociclina base cristalina Forma I, caracterizado por compreender a dissolução e/ou suspensão de minociclina base amorfa num solvente orgânico, escolhido entre os éteres, seguida por cristalização da mistura.
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o solvente orgânico ser o metil tert-butil éter.
  6. 6. Minociclina base cristalina Forma II, caracterizada por um difractograma de Raios-X que apresenta os seguintes picos principais a 3.4, 6.8, 8.0, 10.0, 13.0, 13.8, 14.6, 14.9, 15.5, 16.1, 17.6, 17.8, 18.6, 19.5, 20.2, 20.6, 21.9, 21.9, 22.6, 23.9, 24.2, 25.4, 26.3,27.1, 27.5, 28.0 e 29.1 ± °20.
  7. 7. Minociclina base cristalina Forma II, de acordo com a reivindicação 6, também caracterizada por um espectro de infravermelho que apresenta os seguintes picos principais de absorção a 1644, 1607, 1582, 1469, 1453, 1413, 1396, 1358, 1287, 1251, 1217, 1186, 1166, 1136, 1061, 999, 970, 874, 716, 621 e 585 ±4 cm'1.
  8. 8. Processo de preparação de minociclina base cristalina Forma II, caracterizada por compreender a dissolução e/ou suspensão de minociclina base amorfa num solvente orgânico, escolhido entre os esteres, seguida por cristalização da mistura.
  9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o solvente orgânico ser acetato de etilo ou acetato de isopropilo.
  10. 10. Minociclina base cristalina Forma III, caracterizada por um difractograma de Raios-X que apresenta os seguintes picos principais a 6.5, 10.0, 13.2, 15.1, 16.5, 17.9,19.6, 20.2, 21.1, 22.3, 23.7, 24.8, 26.4, 28.1 e 30,5 ± °2Θ .
  11. 11. Minociclina base cristalina Forma III, de acordo com a reinvindicação 10 também caracterizada por um espectro de infravermelho que apresenta os seguintes picos principais de absorção a 1647, 1605, 1581, 1470, 1399, 1307, 1286, 1251, 1216, 1195, 1179, 1136, 1094,1058, 1024, 1000, 973, 950, 870, 825, 806, 716, 680, 634, 615, 584, 565, 515, 545, 496 e 413 ±4 cm'1.
  12. 12. Processo de preparação de minocíclina base cristalina Forma III, caracterizado por compreender a dissolução e/ou suspensão de minocíclina amorfa num solvente orgânico, escolhido entre os álcoois, seguida por cristalização da mistura.
  13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 12 caracterizado por o solvente orgânico ser etanol.
  14. 14. Processo de preparação de minocíclina amorfa, caracterizado por compreender a operação de “spray drying” de uma solução ou suspensão de minocíclina.
  15. 15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o solvente ser metil terc-butil éter, diclorometano ou acetato de isopropilo.,
  16. 16. Processo de acordo com as reivindicações 4-5, 8-9 ou 12-13, caracterizado por o conteúdo de 4-epi minociclina ser inferior a 1.2% p/p.
  17. 17. Minociclina base cristalina caracterizada por ser substancialmente livre de 4-epi minociclina.
  18. 18. Minociclina base cristalina de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por conter menos que 1.2% p/p de 4-epi minociclina.
    Hovíone FarmaCicncia m Sete Casas, 15 de Junho de 2007
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