WO2014203987A1 - （２ｓ，４ｓ）－６－フルオロ－２'，５'－ジオキソスピロ［クロマン－４，４'－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドの結晶 - Google Patents

（２ｓ，４ｓ）－６－フルオロ－２'，５'－ジオキソスピロ［クロマン－４，４'－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドの結晶 Download PDF

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卓司 垣上
将人 福嶋
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株式会社 三和化学研究所
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present invention relates to (2S, 4S) -6-fluoro-2 ', 5'-dioxospiro [chroman-4,4'-imidazolidine] -2-carboxamide crystals and a method for producing the same.
  • fidarestat (2S, 4S) -6-Fluoro-2 ′, 5′-dioxospiro [chroman-4,4′-imidazolidine] -2-carboxamide
  • fidarestat is the first step in the polyol pathway. It has high inhibitory activity against aldose reductase, which is the rate-limiting enzyme. In hyperglycemic conditions such as diabetes, glucose metabolism through this polyol pathway is increased, resulting in excessive accumulation of sorbitol in the cells, resulting in various tissue disorders, and various diseases including diabetic complications. It is thought to develop. For this reason, fidarestat is expected as a therapeutic agent for these diseases.
  • 6-fluoro-2 ', 5'-dioxospiro [chroman-4,4'-imidazolidine] -2-carboxamide has two asymmetric carbon atoms, each of the two diastereomers and There are corresponding enantiomers, and there are a total of four optical isomers. In separation and purification of these optical isomers, contamination with enantiomers becomes a problem.
  • Patent Document 1 discloses a process for producing 6-fluoro-2 ', 5'-dioxospiro [chroman-4,4'-imidazolidine] -2-carboxamide, but does not describe optical isomers.
  • Production Example 1 of Patent Document 2 a single optical isomer was obtained by a diastereomeric salt resolution method using quinine / methhydroxide in order to isolate fidarestat having a (2S, 4S) conformation.
  • a recrystallization method is disclosed in which this is recrystallized from ethanol and purified.
  • Non-Patent Document 1 and Patent Document 3 first, an intermediate is resolved by amidation using an optically active phenethylamine to convert it into a diastereomeric mixture, and then (2S, 4S) -6-fluoro-2 ′, Lead to 5'-dioxospiro [chroman-4,4'-imidazolidine] -2-carboxylic acid. Next, this carboxylic acid form is reacted with n-propyl alcohol to isolate and purify the n-propyl ester, and then reacted with ammonia gas to obtain a single optically active substance, which is methanol. Discloses a recrystallization method of recrystallization and purification.
  • Patent Document 4 a single optically active substance is obtained by reacting a carboxyl acid form with ammonia using DMT-MM, which is an expensive dehydrating condensing agent, and this is recrystallized twice with methanol and purified.
  • DMT-MM which is an expensive dehydrating condensing agent
  • a crystal method is disclosed.
  • the fidarestat crystals described in these documents have not only the description of the main physical properties of powder X-ray diffraction pattern, infrared absorption spectrum pattern, and DSC profile, but also their specific rotation as described later. From the above, it is considered that the enantiomer contamination rate is high.
  • Patent Document 5 describes a fidarestat crystal, but in fact (2R, 4S) -6-fluoro-2 ′, 5′-dioxospiro [chroman-4,4′-imidazolidine]-
  • the production method of 2-carboxamide and its crystal are only disclosed, and the main physical property values (powder X-ray diffraction pattern and DSC profile) of the crystal are (2S, 4S) form of fidarestat of the present invention. This is different from the crystal.
  • the present inventors diligently studied to find high purity and stable fidarestat crystals.
  • a purification method by column chromatography, a purification method by crystallization, and the like In order to obtain crystals with high purity, it is common to use a purification method by column chromatography, a purification method by crystallization, and the like.
  • a recrystallization method in which recrystallization is performed one or more times from an organic solvent is more general and useful. It is said that the reprecipitation purification method often cannot be as pure as the recrystallization method. This is because the recrystallization method uses not only the difference in solubility depending on the temperature of the target substance but also the property that individual molecules are packed regularly, whereas the reprecipitation method mainly uses only the difference in solubility.
  • ⁇ 2> The crystal according to ⁇ 1>, wherein the enantiomeric excess is 99.0% ee or more, or the enantiomer content is 0.5% by mass or less.
  • aqueous alkali solution in the step (A) is selected from the group consisting of an aqueous ammonia solution, an aqueous alkaline carbonate solution, an aqueous alkaline hydrogen carbonate solution, and an aqueous alkali hydroxide solution.
  • the acid in the step (B) is selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • aqueous alkali solution in step (A) is selected from the group consisting of an aqueous ammonia solution, an aqueous alkali carbonate solution, an aqueous alkali hydrogen carbonate solution, and an aqueous alkali hydroxide solution.
  • the acid in the step (B) is selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • (2S, 4S) -6-fluoro-2 ′, 5′-dioxospiro [chroman-4,4′-imidazolidine] -2-carboxylic acid is reacted with a lower alcohol to form a lower alkyl ester. Subsequently, ammonia was added and reacted without separation and purification, and then the aqueous reaction solution was added to dissolve the reaction product. Further, (2S, 4S) -6- ⁇ 7> The method according to ⁇ 7>, wherein crude crystals of fluoro-2 ′, 5′-dioxospiro [chroman-4,4′-imidazolidine] -2-carboxamide are obtained.
  • ⁇ 11> The production method according to ⁇ 10>, wherein the lower alcohol is selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, and i-butanol.
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of the crystal according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 6>.
  • high-purity and stable fidarestat crystals can be provided.
  • the synthesis step can be shortened, and a high-purity crystal can be obtained at a high yield and at a low cost, which is advantageous from an industrial viewpoint.
  • (2S, 4S) -6-Fluoro-2 ′, 5′-dioxospiro [chroman-4,4′-imidazolidine] -2-carboxamide (fidarestat) is a compound represented by the following formula. [Chemical formula 1]
  • (2S, 4S) -6-fluoro-2 ′, 5′-dioxospiro [chroman-4,4′-imidazolidine] -2-carboxylic acid is suspended in a lower alcohol, and a catalytic amount of concentrated sulfuric acid is added.
  • the mixture is heated to reflux, and an aromatic organic solvent is added as necessary to carry out the reaction while removing azeotropic water.
  • the solvent is distilled off, the solution is concentrated, cooled to room temperature, and ammonia is added to the resulting reaction mixture to advance the reaction.
  • the ammonia is preferably an ammonia solution, but ammonia gas may be dissolved in the reaction solution as necessary.
  • examples of the lower alcohol include lower alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol, and preferably n-propanol.
  • examples of the aromatic organic solvent include benzene, toluene, and xylene.
  • examples of the ammonia solution include a solution in which ammonia is dissolved in a lower alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, and i-butanol, and a solution in which ammonia is dissolved in methanol is preferable. It is done.
  • the crude crystals of fidarestat thus obtained can be purified by the following method.
  • High purity crystals can be precipitated by dissolving the crude crystals with an aqueous alkali solution and then adjusting the pH to 6 to 7 by adding an acid. By filtering this, washing and drying, it is possible to obtain fidarestat crystals having a purity of 99.0% ee or more.
  • activated carbon treatment may be performed after the crude crystals are dissolved in an alkaline aqueous solution.
  • the pH may be adjusted to 6 to 7 with an acid and left for 60 minutes or longer.
  • the standing temperature at this time is preferably 0 to 50 °, more preferably 10 to 30 °.
  • the standing time is 60 minutes or more, it is preferable to leave it for 80 minutes to 110 minutes.
  • the purification step as described above is preferably performed a plurality of times, and usually performed once or twice.
  • the aqueous alkaline solution used in the purification step is preferably one that dissolves fidarrestat without decomposition, and examples thereof include an aqueous ammonia solution, an aqueous alkaline carbonate solution, an aqueous alkaline hydrogen carbonate solution, and an aqueous alkali hydroxide solution, preferably an aqueous ammonia solution.
  • the aqueous alkali solution is preferably used in an amount of 2 to 3 molar equivalents relative to the crude crystals, more preferably 2.5 to 2.7 molar equivalents.
  • An aqueous ammonia solution having a concentration of 3% to 28% can be used, and an aqueous solution of 28% is preferable.
  • the acid used in the purification step is preferably one that lowers the solubility without decomposing fidarestat, and examples thereof include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, and p-toluenesulfonic acid, and preferably hydrochloric acid. It is done.
  • the crystal of the present invention thus obtained exhibits at least one of the following physical property values.
  • the infrared absorption spectrum pattern has characteristic absorption bands in the vicinity of 3507, 3391, 1779, 1727, and 1684 cm ⁇ 1 .
  • the infrared absorption spectrum of the crystal of the present invention is as shown in FIG.
  • the DSC curve shows a single melting endotherm at 308 ° C. and the extrapolation start temperature is 305 ° C.
  • the differential scanning calorimetry curve of the crystal of the present invention is as shown in FIG.
  • the crystal of the present invention is highly pure and substantially free of enantiomers.
  • the high purity means that the enantio excess is 99.0% ee or more, preferably 99.4% ee or more, and more preferably 99.7% ee or more.
  • the enantiomer content is 0.5% by mass or less, preferably 0.3% by mass or less, and more preferably 0.15% by mass or less.
  • the enantiomeric excess in the present invention means that (2S, 4S) -6-fluoro-2 ′, 5′-dioxospiro [chroman-4,4′-imidazolidine] -2-carboxamide is its enantiomer (2R, 4R) -6-fluoro-2 ′, 5′-dioxospiro [chroman-4,4′-imidazolidine] -2-carboxamide is included to indicate how much is contained.
  • Another embodiment of the present invention is (2S, 4S) -6-fluoro-2 ′, 5′-dioxospiro [chroman-4,4′-imidazolidine] -2- with minimal enantiomeric contamination. It is a crystalline composition of carboxamide. That is, the present invention is a pharmaceutical composition containing an effective amount of high-purity crystals, and is also a composition comprising crystals having a purity with an enantiomer content of 0.5% by mass or less.
  • Fidarestat is a diabetic complication (JP 61-200991 A), cardiovascular disease (JP 4-173791 A), diabetic simple retinopathy (JP 7-242547 A), diabetic. Keratopathy (JP-A-8-231549), diabetic macular disease (WO 2005/072066), severe diabetic retinopathy (WO 2005/077992), cardiac dysfunction or myocardial damage (WO 2006/06) / 090699), acute renal failure (International Publication No. 2007/069727), cerebral ischemia or cerebral ischemia reperfusion injury in stroke (International Publication No. 2007/097301), inner ear disorder (International Publication No.
  • the medicament containing the crystal of the present invention is particularly useful as a medicament for diabetic complications and eye diseases, such as diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, cerebrovascular disorder, ischemic heart disease, peripheral arterial disease, Diabetic macular disease, diabetic keratopathy, neovascular glaucoma, diabetic cataract, age-related macular degeneration (AMD), branch retinal vein occlusion (BRVO), central retinal vein occlusion (CRVO), myopic choroidal neovascular disease Retinitis pigmentosa, retinopathy of prematurity, edema caused by retinal photocoagulation (panretinal photocoagulation, lattice photocoagulation, local photocoagulation), and the like.
  • diabetic complications and eye diseases such as diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, cerebrovascular disorder, ischemic heart disease, peripheral arterial disease, Diabetic macular disease, diabetic keratopathy,
  • the crystals of the present invention are highly pure and substantially free of enantiomers, the use of the crystals of the present invention to produce pharmaceuticals for the above diseases does not require separate safety tests on the enantiomers. It is very advantageous. It is also optimal for producing pharmaceuticals because of its excellent stability.
  • the effective amount of the crystal of the present invention varies depending on symptoms, age, sex, administration method, dosage form, etc., and is appropriately determined. For example, it can be administered once or several times a day in the range of 0.1 mg to 450 mg, preferably 1 mg to 300 mg per day for an adult patient.
  • the pharmaceutical containing the crystal of the present invention is formulated by, for example, a tablet, capsule, powder, granule, solution, syrup, injection or eardrop by a conventional formulation technique.
  • the formulated medicament can be administered orally or parenterally.
  • pharmacologically acceptable excipients for formulation such as starch, lactose, purified sucrose, glucose, crystalline cellulose, carboxycellulose, carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, calcium phosphate, magnesium stearate And gum arabic can be used.
  • a lubricant, a binder, a disintegrant, a coating agent, a coloring agent, and the like can be blended.
  • stabilizers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, buffers, preservatives, and the like can be used.
  • the medicament containing the crystal of the present invention can be administered in combination with other medicaments.
  • examples of the other drugs that can be combined include steroid drugs.
  • examples of the other drugs that can be combined include anti-VEGF drugs.
  • the combination of the medicine containing the crystal of the present invention and another medicine the effect of each medicine can be enhanced or the effect of another medicine can be sustained.
  • steroid drugs are clinically limited in dosage and administration period due to problems of side effects.
  • the combination with the medicament of the present invention has a great advantage in terms of safety and effectiveness, such as enabling early withdrawal from a steroid drug.
  • reaction conditions such as reaction temperature, reagent type, reagent amount, and reaction time are mentioned for illustrative purposes, and the present invention is not limited thereto.
  • Example 1 [Production process of crude crystals] 13.7 kg of (2S, 4S) -6-fluoro-2 ′, 5′-dioxospiro [chroman-4,4′-imidazolidine] -2-carboxylic acid synthesized by the method described in Non-Patent Document 1 was reacted. Into the container, 33.3 kg of n-propanol, 12.1 kg of benzene and 0.505 kg of 97% sulfuric acid were added to the reaction container, and the mixture was heated to reflux for 40 hours while removing azeotropic water from the reaction system. Then, the solvent was distilled off at normal pressure and cooled to room temperature.
  • Test Example 1 Specific Optical Rotation and Optical Purity A 1 g / 100 mL methanol solution of the crystals obtained in Example 1 was prepared, and the optical rotation was measured. The result was + 172 °, and no enantiomer was detected in the measurement of optical purity by HPLC.
  • the crystal described in Patent Document 2 has a specific optical rotation of + 167 °, and thus the optical purity was calculated to be 97.1% ee.
  • the crystal described in Patent Document 4 has a specific optical rotation of + 167.8 °, the optical purity was calculated to be 97.6% ee.
  • the crystal described in Non-Patent Document 1 has a specific rotation of + 168 °, the optical purity was calculated to be 97.7% ee.
  • Test Example 2 Infrared absorption (IR) spectrum
  • IR Infrared absorption
  • Test Example 3 Differential scanning calorific value The differential scanning calorific value of the crystal obtained in Example 1 is shown in FIG. In differential scanning calorimetry, one endothermic peak was observed at 303 ° C to 313 ° C.
  • Test Example 4 Powder X-Ray Diffraction A powder X-ray diffraction spectrum of the crystal obtained in Example 1 is shown in FIG. As diffraction angles (2 ⁇ ), characteristic peaks were shown in the vicinity of 13.1 °, 13.9 °, 15.0 °, 18.2 °, 23.1 °, and 23.3 °.
  • Test Example 5 Stability test The crystals obtained in Example 1 were stored under the severe conditions described in Table 1, and the stability was evaluated. In addition, irradiation for 20 hours of a xenon lamp corresponds to 8400 W ⁇ h / m 2 as a trial calculation value of total near-ultraviolet radiation energy.
  • Table 2 shows the results of Test Example 5.
  • the crystals of Example 1 were stable under any severe conditions. The fact that it was stable after storage for 60 days under high humidity (75% RH) indicates that the crystal of Example 1 has low hygroscopicity and is stable. From the above results, it was shown that the crystal of the present invention has excellent stability as an active pharmaceutical ingredient.

Abstract

　下記の（ａ）～（ｃ）： （ａ）３５０７、３３９１、１７７９、１７２７及び１６８４ｃｍ－１付近に特徴的な吸収帯を有する赤外吸収スペクトルパターン； （ｂ）３０３℃～３１３℃に１本の吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィール；並びに （ｃ）回折角（２θ）として、１３．１°、１３．９°、１５．０°、１８．２°、２３．１°及び２３．３°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターン； からなる群より選ばれる１つ以上の特徴を有する、（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２'，５'－ジオキソスピロ［クロマン－４，４'－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドの結晶であって、比旋光度［α］Ｄ ２０が＋１７０～＋１７３°（Ｃ＝１．０、メタノール）である結晶。

Description

（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドの結晶
　（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドの結晶、及びその製造方法に関する。
　（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミド（以下、フィダレスタットという。）は、ポリオール経路の最初のステップの律速酵素であるアルドース還元酵素に対して高い阻害活性を有する。糖尿病等の高血糖状態では、このポリオール経路を介したグルコースの代謝が亢進し、その結果生成したソルビトールが細胞内に過剰に蓄積して種々の組織障害をきたし、糖尿病合併症をはじめ各種疾患が発症すると考えられている。このことからフィダレスタットはそれらの疾患の治療薬として期待されている。
　６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドは２個の不斉炭素原子を有しているため、２種類のジアステレオマーとそれぞれに対応するエナンチオマーが存在し、合計４種類の光学異性体が存在する。これらの光学異性体を分離精製するにおいては、エナンチオマーの混入が問題となる。
　特許文献１には、６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドの製法が開示されているが、光学異性体に関する記載はない。特許文献２の製造例１では、（２Ｓ，４Ｓ）の立体構造であるフィダレスタットを単離するために、キニン・メトヒドロキシドによるジアステレオマー塩分割法により単一の光学異性体を得、これをエタノールで再結晶し精製する再結晶法が開示されている。非特許文献１及び特許文献３は、まず、中間体を光学活性なフェネチルアミンを用いてアミド化しジアステレオマー混合物に変換することにより分割し、更に（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキシリックアシッドに導く。次に、このカルボキシリックアシッド体を、ｎ－プロピルアルコールと反応させてｎ－プロピルエステルを単離精製した後、アンモニアガスと反応させるという２工程で単一の光学活性体を得、これをメタノールで再結晶し精製する再結晶法が開示されている。特許文献４には、カルボキシリックアシッド体を高価な脱水縮合剤であるＤＭＴ－ＭＭを使ってアンモニアと反応させて単一の光学活性体を得、これをメタノールで２回再結晶し精製する再結晶法が開示されている。しかし、これらの文献に記載されたフィダレスタットの結晶は、粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトルパターン、及びＤＳＣプロフィールという主たる物性に関する記載がないだけでなく、後述のように、その比旋光度から、エナンチオマーの混入率が高いものであると考えられる。特許文献５には、フィダレスタットの結晶と記載されているが、実際のところ（２Ｒ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドの製造方法とその結晶が開示されているに過ぎず、その結晶の主たる物性値（粉末Ｘ線回析パターン及びＤＳＣプロフィール）は、本発明の（２Ｓ，４Ｓ）体のフィダレスタットの結晶とは異なるものである。
特開昭６１－２００９９１号公報 特開昭６３－０５７５８８号公報 特開昭６３－２５０３７３号公報 中国公開公報１０２８２７１７４号明細書 インド公開公報２００８０１０３２号明細書
Ａｒｚｎｅｉｍ．－Ｆｏｒｓｃｈ．／ＤｒｕｇＲｅｓ．４４（Ｉ），Ｎｒ．３（１９９４）
　医薬品開発において、医薬品原体に対して行われる各種試験は、試験実施のガイドラインを定めた日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements　for Registration　of Pharmaceuticals　for Human Use、略してＩＣＨという）のＩＣＨ－Ｑ３Ａ及びＱ６Ａのガイドラインを遵守して実施される必要がある。特許文献２、特許文献４及び非特許文献１で製造されたフィダレスタットは、ＩＣＨ－Ｑ３Ａ及びＱ６Ａの基準を上回ってエナンチオマーを含んでおり、それを医薬品原体として使用するためには、エナンチオマーに関して別途高額の安全性試験を実施し、人に対して安全であることを示すことが要求される。従って、本願発明の課題は、追加の安全性試験を必要とせず、医薬品として高純度かつ優れた安定性を有するフィダレスタットの結晶を提供することである。
　本発明者らは、高純度かつ安定なフィダレスタットの結晶を見出すべく鋭意検討した。純度の高い結晶を得るためには、カラムクロマトグラフィによる精製法及び結晶化による精製法等を用いるのが一般的である。この中で、有機溶媒から単回又は複数回再結晶させる再結晶法がより一般的で有用である。再沈殿法による精製方法では、再結晶法ほどの純度は見込めない場合が多いといわれている。これは、再結晶法では、対象物質の温度による溶解度の差だけでなく個々の分子が規則正しくパッキングする性質を利用しているのに対し、再沈殿法では、主に溶解度の差のみを利用しての精製であることに起因していると考えられる。また、精製工程に再沈殿法を用いると、無晶形又は微細結晶として得られることが多く、その為結晶自体又は該結晶を含む組成物の安定性が問題となる場合が少なくない。更に、非特許文献１のフィダレスタットの合成方法（２．２．１．８）では、反応終了後の粗結晶を沈殿法で得ていることから、沈殿法とは異なる原理を利用した精製法を検討するのが通常である。しかし、様々な精製方法があるなかで、フィダレスタットに限っては、特に再沈殿法を用いた場合に、再結晶法を数回繰り返した場合よりも純度の高い結晶が得られることを本発明者らが初めて見出し、得られた結晶は安定性の点でも問題が無いことが確認できた。このようにして、本発明者らは、高純度のフィダレスタットの結晶を得ることに成功し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下の通りである。
＜１＞下記の（ａ）～（ｃ）：
（ａ）３５０７、３３９１、１７７９、１７２７及び１６８４ｃｍ－１付近に特徴的な吸収帯を有する赤外吸収スペクトルパターン；
（ｂ）３０３℃～３１３℃に１本の吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィール；並びに
（ｃ）回折角（２θ）として、１３．１°、１３．９°、１５．０°、１８．２°、２３．１°及び２３．３°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
からなる群より選ばれる１つ以上の特徴を有する、（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドの結晶であって、比旋光度［α］Ｄ ２０が＋１７０～＋１７３°（Ｃ＝１．０、メタノール）である結晶。
＜２＞エナンチオ過剰率が９９．０％ｅｅ以上、またはエナンチオマーの含有量が０．５質量％以下の純度を有する、＜１＞に記載の結晶。
＜３＞比旋光度［α］Ｄ ２０が＋１７１．４～＋１７３°（Ｃ＝１．０、メタノール）である、＜１＞又は＜２＞に記載の結晶。
＜４＞（Ａ）（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドの粗結晶をアルカリ水溶液に溶解し；
（Ｂ）前記（Ａ）で得られた溶液を、酸でｐＨ６～７に調整して再沈殿させて得られる、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の結晶。
＜５＞前記（Ａ）工程におけるアルカリ水溶液が、アンモニア水溶液、アルカリ炭酸水溶液、アルカリ炭酸水素水溶液、及び水酸化アルカリ水溶液からなる群から選ばれる、＜４＞に記載の結晶。
＜６＞前記（Ｂ）工程における酸が、塩酸、硫酸、臭化水素酸、燐酸、及び、ｐ－トルエンスルホン酸からなる群から選ばれる、＜４＞に記載の結晶。
＜７＞（Ａ）（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドの粗結晶をアルカリ水溶液に溶解し；
（Ｂ）前記（Ａ）で得られた溶液を、酸でｐＨ６～７に調整して再沈殿させる工程を含む、
（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドの結晶を精製する方法。
＜８＞前記（Ａ）工程におけるアルカリ水溶液が、アンモニア水溶液、アルカリ炭酸水溶液、アルカリ炭酸水素水溶液、及び水酸化アルカリ水溶液からなる群から選ばれる、＜７＞に記載の方法。
＜９＞前記（Ｂ）工程における酸が、塩酸、硫酸、臭化水素酸、燐酸、及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群から選ばれる、＜７＞に記載の方法。
＜１０＞（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキシリックアシッドと低級アルコールとを反応させ、低級アルキルエステルを単離精製せず引き続きアンモニアを加えて反応させた後、アルカリ水溶液を加えて反応生成物を溶解させ、更に、酸でｐＨ６～７に調整して沈殿させる方法により、（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドの粗結晶を得ることを特徴とする、＜７＞に記載の方法。
＜１１＞前記低級アルコールが、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｉ－プロパノール、ｎ－ブタノール、及びｉ－ブタノールからなる群から選ばれる、＜１０＞に記載の製造方法。
＜１２＞＜１＞～＜６＞のいずれかに記載の結晶を有効量含む医薬組成物。
＜１３＞糖尿病合併症若しくは眼疾患の予防又は治療のための医薬を製造するための、＜１＞～＜６＞のいずれかに記載の結晶の使用。
　本発明によれば、高純度かつ安定なフィダレスタットの結晶を提供することができる。また、本発明の結晶の製造方法及び精製方法によれば、合成工程を短縮でき、高純度の結晶を高収率で安価に得ることができるので、工業的な観点から有利である。
本結晶の赤外線吸収スペクトルを示す図である。 本結晶の示差走査熱量測定曲線を示す図である。 本結晶の粉末Ｘ線回析パターンを示す図である。
　（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミド（フィダレスタット）は、下記式で表される化合物である。
〔化１〕
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
　特許文献２の製造例１、特許文献４の実験２４（段落［００５７］）、非特許文献の試験例（２．２．１．７）及び（２．２．１．８）にフィダレスタットの粗結晶の製造方法が記載されている。しかし、特許文献２の製造方法は高価な光学分割剤を使用すること、特許文献４の製造方法は非常に高価な脱水縮合剤であるＤＭＴ－ＭＭを使っていること、更に、非特許文献の試験例（２．２．１．７）及び（２．２．１．８）は合成に２工程を必要とすることから、工業的な製造に適した方法とは言い難い。本発明で見出した工業的な製造に適したフィダレスタットの結晶の製造方法例を以下に示す。
〔化２〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
　（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキシリックアシッドを低級アルコールに懸濁させ、触媒量の濃硫酸を加えて加熱還流し、必要に応じて芳香族系有機溶媒を加え共沸する水を除去しながら反応を行う。反応終了後、溶媒を留去して濃縮し、常温まで冷却し、得られた反応混合物にアンモニアを添加し反応を進行させる。前記アンモニアとしては、アンモニア溶液が好ましいが、必要に応じて反応液にアンモニアガスを溶解させても良い。反応終了後、溶媒を留去し、アルカリ水溶液を加えて結晶を溶解する。その後、酸性水溶液を加えてｐＨ６～７に調整し、０℃～常温で放置後、沈殿した結晶をろ取し、水で洗浄後乾燥することにより、１工程でフィダレスタット粗結晶を得ることができる。尚、（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキシリックアシッドは非特許文献１の（２．２．１．６）に記載の方法で合成することができる。
　前記製造工程において、低級アルコールは、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｉ－プロパノール、ｎ－ブタノール、ｉ－ブタノール等の低級アルコールが挙げられ、好ましくはｎ－プロパノールが挙げられる。芳香族系有機溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンが挙げられる。アンモニア溶液は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｉ－プロパノール、ｎ－ブタノール、ｉ－ブタノール等の低級アルコールにアンモニアを溶解した溶液が挙げられ、好ましくはメタノールにアンモニアを溶解した溶液が挙げられる。
　このようにして得られたフィダレスタットの粗結晶は、以下の方法により精製できる。前記粗結晶をアルカリ水溶液で溶解し、その後、酸を加えてｐＨ６～７に調整することにより、高純度の結晶を沈殿させることができる。これをろ取し、洗浄・乾燥を行うことにより、純度が９９．０％ｅｅ以上のフィダレスタットの結晶を得ることができる。尚、前記工程においては、粗結晶をアルカリ水溶液で溶解した後に、活性炭処理を行っても良い。また、酸によりｐＨ６～７に調整した後に６０分以上放置しても良い。この際の放置する温度は０～５０°が好ましく、１０～３０°が更に好ましい。また、放置時間６０分以上とは、８０分～１１０分放置するのが好ましい。以上のような精製工程は複数回行うことが好ましく、通常は１～２回行う。
　前記精製工程で用いられるアルカリ水溶液は、フィダレスタットを分解することなく溶解させるものが好ましく、例えば、アンモニア水溶液、アルカリ炭酸水溶液、アルカリ炭酸水素水溶液、水酸化アルカリ水溶液が挙げられ、好ましくはアンモニア水溶液が挙げられる。アルカリ水溶液は前記粗結晶に対して２～３モル当量で用いるのが好ましく、２．５～２．７モル当量が更に好ましい。アンモニア水溶液は、３％～２８％の濃度のものを用いることができ、好ましくは２８％の水溶液が挙げられる。精製工程で用いられる酸は、フィダレスタットを分解することなく溶解度を下げるものが好ましく、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、燐酸、ｐ－トルエンスルホン酸が挙げられ、好ましくは塩酸が挙げられる。
　このようにして得られた本発明の結晶は、少なくとも次のいずれか１つ以上の物性値を示す。
（ａ）赤外吸収スペクトルパターンは、３５０７、３３９１、１７７９、１７２７及び１６８４ｃｍ－１付近に特徴的な吸収帯を有する。本発明の結晶の赤外線吸収スペクトルは図１のようになる。
（ｂ）ＤＳＣ曲線は、３０８℃に単一融解吸熱を示し、外挿開始温度は３０５℃である。本発明の結晶の示差走査熱量測定曲線は図２のようになる。
（ｃ）粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、１３．１°、１３．９°、１５．０°、１８．２°、２３．１°、及び２３．３°付近に特徴的ピークを有する。本発明の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図３のようになる。
　本発明の結晶は、高純度でエナンチオマーを実質的に含まない。高純度とは、具体的には、エナンチオ過剰率が９９．０％ｅｅ以上であり、好ましくは９９．４％ｅｅ以上であり、更に好ましくは９９．７％ｅｅ以上であることをいう。エナンチオマー含有量は、０．５質量％以下であり、好ましくは０．３質量％以下であり、更に好ましくは０．１５質量％以下である。本発明におけるエナンチオ過剰率とは、（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドが、そのエナンチオマーである（２Ｒ，４Ｒ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドに対して何％多く含まれるかを示すものである。９９．７０％ｅｅの場合、（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドが９９．８５質量％、（２Ｒ，４Ｒ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドが０．１５質量％含まれ、９９．８５－０．１５＝９９．７０％ｅｅのように計算される。（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドの場合、エナンチオ過剰率は光学純度とほぼ一致する。
　また、本発明の結晶は以下のようなデータによって特徴づけることもできる。すなわち、本発明の結晶の比旋光度［α］Ｄ ２０は、＋１７０°～＋１７３°（Ｃ＝１．００、メタノール）である。ここで、比旋光度［α］Ｄ ２０は、＋１７１．４°～＋１７３°（Ｃ＝１．００、メタノール）であることがより好ましい。
　これに対し、特許文献２の製造例１、特許文献４の実験２４又は非特許文献の試験例（２．２．１．８）で得られた結晶は、比旋光度がそれぞれ、［α］Ｄ ２０＋１６７（Ｃ＝１．０、メタノール）、［α］Ｄ ２５＋１６７．８°、［α］Ｄ ２７＋１６８°（Ｃ＝１．０、メタノール）であり、本発明の結晶とは異なる数値を示している。これら結晶の光学純度を比旋光度から計算したところ、エナンチオ過剰率が９７．１～９７．６％ｅｅであり、本発明の結晶より純度が低いものであった。
　本発明の別の一態様は、エナンチオマーの混入を最小限に抑えられた（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドの結晶組成物である。すなわち、本発明は、高純度の結晶を有効量含む医薬組成物であり、エナンチオマーの含有量が０．５質量％以下の純度を有する結晶からなる組成物でもある。
　フィダレスタットは、糖尿病合併症（特開昭６１－２００９９１号公報）、循環器系疾患（特開平４－１７３７９１号公報）、糖尿病性単純網膜症（特開平７－２４２５４７号公報）、糖尿病性角膜症（特開平８－２３１５４９号公報）、糖尿病黄斑症（国際公開第２００５／０７２０６６号）、重症糖尿病網膜症（国際公開第２００５／０７９７９２号）、心機能障害又は心筋障害（国際公開第２００６／０９０６９９号）、急性腎不全（国際公開第２００７／０６９７２７号）、脳卒中における脳虚血又は脳虚血再灌流障害（国際公開第２００７／０９７３０１号）、内耳障害（国際公開第２０１１／１３６１６１号）の予防又は治療薬、及び網膜神経又は視神経の保護剤（国際公開第２００８／０９３６９１号）としての用途が各文献に記載されている。本発明の結晶を含む医薬は、これら疾患に対して有効である。
　中でも、本発明の結晶を含む医薬は、糖尿病合併症や眼疾患に対する医薬として特に有用であり、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害、脳血管障害、虚血性心疾患、末梢動脈疾患、糖尿病黄斑症、糖尿病性角膜症、血管新生緑内障、糖尿病白内障、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、近視性脈絡膜新生血管症、網膜色素変性症、未熟児網膜症、網膜光凝固法（汎網膜光凝固、格子状光凝固、局所光凝固）による浮腫などに対する予防又は治療薬となる。
　本発明の結晶は、高純度でエナンチオマーを実質的に含まないので、前記疾患に対する医薬品を製造するために本発明の結晶を使用することは、エナンチオマーに関して別途安全性試験を実施する必要がないため、大変有利である。また、優れた安定性を有することからも、医薬品を製造するために最適である。
　本発明の結晶の有効量は、症状、年齢、性別、投与方法、剤型等により異なり、適宜決定される。一例を挙げると、成人患者１日当たり０．１ｍｇ～４５０ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～３００ｍｇの範囲で、１日に１回又は数回に分けて連日投与することができる。
　本発明の結晶を含む医薬は、通常の製剤技術により、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤、注射剤又は点耳剤として、製剤化される。製剤化された医薬は、経口的に又は非経口的に投与することができる。固形剤の場合には、製剤化に際して薬理学的に認容し得る賦形剤、例えば、澱粉、乳糖、精製白糖、グルコース、結晶セルロース、カルボキシセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及びアラビアゴム等を用いることができ、必要であれば、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、及び着色剤等を配合することができる。また、液剤の場合には、安定剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、及び保存剤等を用いることができる。
　さらに、本発明の結晶を含む医薬は、他の医薬と組み合わせて投与することもできる。適応症が内耳障害のときは、組み合わせることができる前記他の医薬の例としてステロイド薬などが挙げられる。適応症が眼疾患のときは、組み合わせることができる前記他の医薬の例として抗ＶＥＧＦ薬などが挙げられる。本発明の結晶を含む医薬と他の医薬との組み合わせによれば、それぞれの薬剤の効果を増強させる、又は他の医薬の効果を持続させることができる。例えば、ステロイド薬は、臨床的には副作用の問題により、用量や投与期間が制限されている。本発明の医薬との組み合わせによれば、ステロイド薬からの早期離脱が可能になるなど、安全性及び有効性の面から大きな利点がある。
　以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する。反応温度、試薬の種類、試薬の量、反応時間などの反応条件は、例示のために言及したものであり、本発明はこれらに限定されるものではない。
　比旋光度、光学純度、赤外線吸収スペクトル、示差走査熱量、粉末Ｘ線回折は、それぞれ以下の条件で測定した。
［比旋光度の測定条件］
　装置：日本分光　ＤＩＰ－３６０、溶媒：メタノール、濃度：１００ｍｇ／ｍＬ
［比旋光度からの光学純度の算出方法］
　試料の光学純度（％ｅｅ）＝１００×（試料の比旋光度／標準品の比旋光度）
　標準品は、下記［ＨＰＬＣによる光学純度の測定条件］にて光学純度を測定し、１００％であった実施例１で得た結晶を使用した。
［ＨＰＬＣによる光学純度の測定条件］
　検体：１‐プロパノールと硫酸を加えて還流することによりプロピルエステルに変換し検体とする。
　カラム：ＳＵＭＩＰＡＸ　ＯＡ－４３００
　移動相：ヘキサン／テトラヒドロフラン／メタノール／水=１６００：３６０：４０：１
　流速：１．０　ｍＬ／ｍｉｎ
　波長：ＵＶ　２８４ｎｍ
　注入量：１０μＬ
　試料濃度：５ｍｇ／ｍＬ
［赤外線吸収スペクトルの測定条件］
　装置：ＪＡＳＣＯ　ＦＴ／ＩＲ－８０００
　測定範囲：４０００～４００ｃｍ－１
　分解能：４．０ｃｍ－１
　スキャン回数：１６
［示差走査熱量の測定条件］
　装置：セイコー電子工業　ＤＳＣ２２０ＣＵ
　測定範囲：４５～４００℃
　昇温速度：２０℃／分
　雰囲気：Ｎ２　３０ｍＬ／分
［粉末Ｘ線回折の測定条件］
　装置：理学電機ＲＡＤ－Ｒ
　管球：Ｃｕ
　管電圧：４０ｋＶ
　管電流：２０ｍＡ
　測定範囲：５～３０℃（２θ）
実施例１
〔粗結晶の製造工程〕
　非特許文献１に記載の方法で合成した（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキシリックアシッド　１３．７ｋｇを反応容器に入れ、更にｎ－プロパノール　３３．３ｋｇ、ベンゼン　１２．１ｋｇ及び９７％硫酸　０．５０５ｋｇを反応容器に加え、共沸してくる水を反応系から除去しながら４０時間加熱還流した。その後、常圧で溶媒を留去し、常温まで冷却した。１６％アンモニアメタノール溶液　２８．７ｋｇを反応容器に加え、更に反応液にアンモニアガス　１．７５ｋｇを溶解させ、常温で１５時間反応液を撹拌した。常圧又は減圧下にアンモニア及びメタノールの一定量を留去した。反応液に０．６％アンモニア水　１３５Ｌを加え、均一溶液になるまで２８％アンモニア水を加え、更に、反応液のｐＨが６～７になるように１２％塩酸　約１３Ｌを加えた。常温で１６時間放置後、沈殿した結晶をろ取し、水で洗浄後乾燥することにより、フィダレスタット粗結晶の湿体　１７．７ｋｇ（乾燥体換算１１．９ｋｇ、収率８７．３％）を得た。
〔精製工程〕
　得られたフィダレスタット粗結晶の湿体　１７．７ｋｇを反応容器に入れ、水　５２．２ｋｇ及び２８％アンモニア水　６．４５ｋｇを加えて、粗結晶を溶解した。これに活性炭　０．１２ｋｇを加え１０分間撹拌した後、活性炭をろ過した。ろ液に、１２％塩酸　約２４Ｌを加えて、反応液のｐＨを６～７に調整した。常温で１時間放置し、沈殿した結晶をろ取し、水　３０Ｌを使って洗浄し、結晶を乾燥してフィダレスタット　１１．５ｋｇ（収率９６．６％）を得た。
試験例１：比旋光度および光学純度
　実施例１で得られた結晶の１ｇ／１００ｍＬのメタノール溶液を調製し、旋光度を測定した。その結果は＋１７２°であり、ＨＰＬＣによる光学純度の測定においてもエナンチオマーが検出されなかった。これに対して、特許文献２に記載の結晶は、比旋光度が＋１６７°であることから、光学純度は９７．１％ｅｅと計算された。特許文献４に記載の結晶は、比旋光度が＋１６７．８°であることから、光学純度は９７．６％ｅｅと計算された。更に、非特許文献１に記載の結晶は、比旋光度が＋１６８°であることから、光学純度は９７．７％ｅｅと計算された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
試験例２：赤外線吸収（ＩＲ）スペクトル
　実施例１で得られた結晶の赤外線吸収スペクトルを図１に示す。ＩＲにおいて、３５０７、３３９１、１７７９、１７２７及び１６８４ｃｍ－１付近の吸収ピークによって特徴付けられた。
試験例３：示差走査熱量
　実施例１で得られた結晶の示差走査熱量を図２に示す。示差走査熱量測定において、３０３℃～３１３℃に１本の吸熱ピークを示した。
試験例４：粉末Ｘ線回析
　実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルを図３に示す。回折角（２θ）として、１３．１°、１３．９°、１５．０°、１８．２°、２３．１°及び２３．３°付近に特徴的なピークを示した。
試験例５：安定性試験
　実施例１で得られた結晶を表１に記載の苛酷条件下にて保存し、その安定性を評価した。尚、キセノンランプ２０時間の照射は、総近紫外放射エネルギーの試算値として、８４００Ｗ・ｈ／ｍ２に相当する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　試験例５の結果を表２に示す。実施例１の結晶は何れの苛酷条件でも安定であった。高湿度下（７５％ＲＨ）６０日間保存後も安定であったことは、実施例１の結晶は吸湿性が低く、安定な結晶であることを示している。以上の結果より、本発明の結晶は、医薬品の原薬として優れた安定性を有することが示された。

Claims (13)

  1. 　下記の（ａ）～（ｃ）：
    （ａ）３５０７、３３９１、１７７９、１７２７及び１６８４ｃｍ－１付近に特徴的な吸収帯を有する赤外吸収スペクトルパターン；
    （ｂ）３０３℃～３１３℃に１本の吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィール；並びに
    （ｃ）回折角（２θ）として、１３．１°、１３．９°、１５．０°、１８．２°、２３．１°及び２３．３°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
    からなる群より選ばれる１つ以上の特徴を有する、（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドの結晶であって、比旋光度［α］Ｄ ２０が＋１７０～＋１７３°（Ｃ＝１．０、メタノール）である結晶。
  2. 　エナンチオ過剰率が９９．０％ｅｅ以上、またはエナンチオマーの含有量が０．５質量％以下の純度を有する、請求項１に記載の結晶。
  3. 　比旋光度［α］Ｄ ２０が＋１７１．４～＋１７３°（Ｃ＝１．０、メタノール）である、請求項１又は２に記載の結晶。
  4. （Ａ）（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドの粗結晶をアルカリ水溶液に溶解し；
    （Ｂ）前記（Ａ）で得られた溶液を、酸でｐＨ６～７に調整して再沈殿させて得られる、請求項１～３のいずれかに記載の結晶。
  5. 　前記（Ａ）工程におけるアルカリ水溶液が、アンモニア水溶液、アルカリ炭酸水溶液、アルカリ炭酸水素水溶液、及び水酸化アルカリ水溶液からなる群から選ばれる、請求項４に記載の結晶。
  6. 　前記（Ｂ）工程における酸が、塩酸、硫酸、臭化水素酸、燐酸、及び、ｐ－トルエンスルホン酸からなる群から選ばれる、請求項４に記載の結晶。
  7. （Ａ）（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドの粗結晶をアルカリ水溶液に溶解し；
    （Ｂ）前記（Ａ）で得られた溶液を、酸でｐＨ６～７に調整して再沈殿させる工程を含む、
    （２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドの結晶を精製する方法。
  8. 　前記（Ａ）工程におけるアルカリ水溶液が、アンモニア水溶液、アルカリ炭酸水溶液、アルカリ炭酸水素水溶液、及び水酸化アルカリ水溶液からなる群から選ばれる、請求項７に記載の方法。
  9. 　前記（Ｂ）工程における酸が、塩酸、硫酸、臭化水素酸、燐酸、及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群から選ばれる、請求項７に記載の方法。
  10. 　（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキシリックアシッドと低級アルコールとを反応させ、低級アルキルエステルを単離精製せず引き続きアンモニアを加えて反応させた後、アルカリ水溶液を加えて反応生成物を溶解させ、更に、酸でｐＨ６～７に調整して沈殿させる方法により、（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドの粗結晶を得ることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
  11. 　前記低級アルコールが、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｉ－プロパノール、ｎ－ブタノール、及びｉ－ブタノールからなる群から選ばれる、請求項１０に記載の製造方法。
  12. 　請求項１～６のいずれかに記載の結晶を有効量含む医薬組成物。
  13. 　糖尿病合併症若しくは眼疾患の予防又は治療のための医薬を製造するための、請求項１～６のいずれかに記載の結晶の使用。
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CHINESE JOURNAL OF PHARMACEUTICALS, vol. 36, no. 12, 2005, pages 725 - 727 *

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