RU2495874C1 - Способ получения (s)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4- триазолил-5-тиоацетата - Google Patents
Способ получения (s)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4- триазолил-5-тиоацетата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2495874C1 RU2495874C1 RU2012123339/15A RU2012123339A RU2495874C1 RU 2495874 C1 RU2495874 C1 RU 2495874C1 RU 2012123339/15 A RU2012123339/15 A RU 2012123339/15A RU 2012123339 A RU2012123339 A RU 2012123339A RU 2495874 C1 RU2495874 C1 RU 2495874C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lysine
- triazolyl
- thioacetate
- methyl
- ethanol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и фармации, а именно к синтезу новых соединений, которые можно использовать в создании лекарственных средств для лечения заболеваний сердечно-сосудистой и нервной систем, а конкретно к способу получения (S)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1, 2, 4-триазолил-5-тиоацетата. Целевой продукт получают в две стадии: на первой стадии получают водный раствор L-лизина путем растворения L-лизина гидрохлорида в воде, пропускания раствора через хроматографическую колонку с дальнейшим пропусканием воды до отсутствия L-лизина в элюате и последующим выпариванием элюата до получения содержания L-лизина в остатке в концентрации 35-45%, на второй стадии к раствору L-лизина добавляют этанол, потом 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат и реакционную смесь кипятят при перемешивании 35-40 минут, охлаждают на 3-5°С, добавляют активированный уголь и кипятят еще 20-30 минут, фильтруют, к горячему фильтрату добавляют спирт этиловый 96°, охлаждают до 25-30°С, потом до 0 -+5°С, отфильтровывают осадок, промывают этанолом и сушат. Способ позволяет получать целевой продукт, биологическая активность которого значительно превышает активность рацемата, выход целевого продукта является максимальным, а качество отвечает требованиям Фармакопеи. 1 з.п. ф-лы, 1 пр.
Description
Изобретение относится к медицине и фармации, а именно к синтезу новых биологически активных соединений, которые можно использовать в создании лекарственных средств для лечения заболеваний сердечно-сосудистой и нервной систем.
На сегодняшний день заболевания сердечно-сосудистой системы занимают одно из первых мест во многих странах мира и являются одной из основных причин смертности населения. Такая ситуация создает серьезные проблемы не только отдельным людям и их семьям, но и оказывает неблагоприятное влияние на экономику этих стран, так как от сердечно-сосудистых заболеваний умирают люди трудоспособного возраста. Количество больных, которые страдают такими заболеваниями, возрастает из года в год, и проблема поиска и создания новых эффективных, доступных и безопасных средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний нервной системы становится все более актуальной.
Известно лекарственное средство, которое содержит в качестве активного вещества (S)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат («Лiкарський зaciб для лiкування захворювань серцево-судинноï та нервовоï систем, який проявляв протиiшемiчну, ендотелioтропну, антиоксидантну, протиiшоксичну, протизапальну дiю», патент Украины №59061, МПК А61К 31/4196 (2006.01), опубл. 10.05.2011, бюл. №9). Однако в материалах патента не описан синтез этого вещества.
В патенте Украины №86668 (МПК C07D 249/08 (2006.01), «Лiзинiй 3-метил-1, 2, 4-триазолiл-5-тiоцетат», опубл. 12.05.2009, бюл. №9) описан синтез лизиния 3-метил-1, 2, 4-триазолил-5-тиоацетата.
Способ получения лизиния 3-метил-1, 2, 4-триазолил-5-тиоацетата, согласно патенту Украины №86668, заключается в следующем.
К 3-метил-1, 2, 4-триазолил-5-тоацетату добавляют водный раствор L-лизина или DL-лизина и этанол. Реакционную смесь кипятят, добавляют этанол, охлаждают. Выпавший осадок фильтруют, промывают холодным этанолом и сушат.
Выход целевого продукта составляет 95% - 96%.
Это белый кристаллический порошок с температурой плавления 202-206°С (из водного этанола), легко растворимый в воде, растворимый в этаноле, не растворимый в эфире и хлороформе.
Лизиний 3-метил-1, 2, 4-триазолил-5-тиоацетат является рацематом для предлагаемой субстанции, он не проявляет оптической активности.
Известно, что левовращающие оптические изомеры проявляют значительно большую биологическую активность, чем их рацематы. Нами заявляется синтез левовращающего оптического изомера, а именно, (S)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1, 2, 4-триазолил-5-тиоацетата (L-лизиний).
Общими существенными признаками вышеописанного способа получения рацемата и способа получения предлагаемого вещества L-лизиния, которое является его левовращающим изомером, являются следующие:
- взаимодействие водного раствора L-лизина с 3-метил-1, 2, 4-триазолил-5-тиоацетатом при кипячении с добавлением этанола;
- дальнейшее выделение целевого продукта.
В основу изобретения поставлена задача разработки способа получения оригинального биологически активного вещества - (S)-2, 6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1, 2, 4-триазолил-5-тиоацетата (L-лизиний), что позволит получать целевой продукт, биологическая активность которого значительно превышает активность рацемата, выход целевого продукта является максимальным, а качество отвечает требованиям Фармакопеи, что, в свою очередь, обеспечит расширение арсенала лекарственных средств для лечения заболеваний сердечно-сосудистой и нервной систем.
Поставленная задача решается тем, что в способе, который заключается во взаимодействии водного раствора L-лизина с 3-метил-1, 2, 4-триазолил-5-тиоацетатом при кипячении с добавлением этанола и последующим выделением целевого продукта, новым является то, что целевой продукт получают в две стадии.
Новым является то, что на первой стадии получают водный раствор L-лизина путем растворения L-лизина гидрохлорида в воде очищенной, пропускании водного раствора через хроматографическую колонку с ионообменной смолой (например, анионит в ОН- форме) с дальнейшим пропусканием воды очищенной до отсутствия L-лизина в элюате и последующим выпариванием элюата в вакууме до получения содержания L-лизина в остатке в концентрации 35-45%.
Новым также является то, что на второй стадии к водному раствору L-лизина добавляют этанол, потом 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат, реакционную смесь кипятят при перемешивании на протяжении 35-40 минут, охлаждают на 3-5°С, добавляют активированный уголь и кипятят еще 20-30 минут, фильтруют, к горячему фильтрату добавляют спирт этиловый 96°, охлаждают при перемешивании до 25-30°С, потом до 0 - +5°С, отфильтровывают осадок, промывают этанолом и сушат.
Полученное биологически активное вещество - L-лизиний - значительно превышает по своей биологической активности известные средства аналогичного действия - тиотриазолин, милдронат, пирацетам, при этом оно имеет широкий спектр действия и проявляет низкую токсичность. LD50 L-лизиния составляет:
- ЛД50 у мышей при внутрибрюшинном введении составляет 9000 мг/кг;
- ЛД50 у крыс при внутрибрюшинном введении составляет 7667±177 мг/кг.
- ЛД50 у мышей при внутрижелудочном введении составляет 10309 мг/кг;
- ЛД50 у крыс при внутрижелудочном введении составляет 15000±211 мг/кг.
Способ получения L-лизиния ((S)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата) в литературе не описан. Изобретение подтверждается следующим примером.
Пример.
Первая стадия.
Получение водного раствора L-лизина
114,1 г (0,625 мол) L-лизина гидрохлорида растворяют в 800 мл воды очищенной, фильтруют. Фильтрат пропускают через хроматографическую колонку, содержащую 550 г ионообменной смолы (анионит марки АВ-17-8 в ОН- форме).
Раствор L-лизина гидрохлорида пропускают со скоростью 15-20 мл/мин. После того, как будет пропущен весь раствор L-лизина гидрохлорида, далее продолжают пропускать воду очищенную (1,8-2 литра).
Собирают фракции, содержащие не менее 0,15% L-лизина. Содержание L-лизина определяют титрованием 0,1 мол хлористоводородной кислоты с применением индикатора метилрот.
Все фракции, содержащие L-лизин выше 0,15%, смешивают. Получают 1800-2000 мл элюата с содержанием 4,5±0,3% L-лизина.
Элюат упаривают в вакууме (10 мм рт.ст.) при температуре не выше 40°С до получения остатка 180-230 мл с содержанием L-лизина в пределах 35-45%.
Содержание L-лизина в растворе составляет 77,9-81 г.
Выход L-лизина составляет свыше 85% в пересчете на L-лизина гидрохлорид.
Получение (S)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1, 2, 4-триазолил-5-тиоацетата (L-лизиний)
В круглодонную колбу объемом 1 л загружают 200 мл 39% водного раствора L-лизина, содержащего 77,9 г (0,53 мол), добавляют 100 мл этанола и порциями добавляют 86,5 г (0,5 мол) 3-метил-1, 2, 4-триазолил-5-тиоацетата. Реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят при перемешивании 35-40 минут. Реакционную смесь охлаждают на 3-5°С, добавляют 5 г угля активированного, нагревают до кипения и кипятят еще 20-30 минут. Фильтруют. К горячему фильтрату прибавляют 100 мл спирта 96%. Охлаждают при перемешивании до 25-30°С, затем до 0°С-+5°С.
Осадок отфильтровывают, промыв холодным этанолом 2 раза по 30 мл.
Сушат при температуре 80-90°С до постоянной массы.
Выход (S)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1, 2, 4-триазолил-5-тиоацетата (L-лизиния): 146,7 г (92% от теории в пересчете на 3-метил-1, 2, 4-триазолил-5-тиоацетат.
L-Лизиний - белый кристаллический порошок с температурой плавления 212-214°С (из водного этанола), легко растворим в воде, растворим в эфире и хлороформе.
Удельное вращение+10° -+12° в 1 молярном растворе хлористоводородной кислоты.
Найдено, %: С 41,45; Н 6,7; N 21,7; S 9,95.
C11H21N5SO4
Вычислено, %: С 41,4; Н 6,6; N 21,9; S 10,0.
ИК-спектр 3330 до 2400 см-1 валентные колебания NH и ОН групп;
1675 см-1 γСО
Спектр 1НЯМР L-лизиния:
3,6(2Н, с, CH2-S); 3,3 (1H, т, С(2)Н); 2.75(2Н, т, С(6)Н); 2.5(DMSO); 2.25 (3Н, с, CH3 -Het); 1.5 (6Н, м, С(3,4,5)Н).
Таким образом, заявлен способ получения (S)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата (L-лизиний). Преимуществом данного способа является следующее.
Главный компонент для получения целевого продукта - L-лизина гидрохлорид - выпускается фармацевтической промышленностью. Сам же L-лизин промышленностью не производится, так как получить его в индивидуальном виде сложно. Кроме этого, он является достаточно лабильным (нестойким). Предложенный нами способ получения целевого продукта ((S)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1, 2, 4-триазолил-5-тиоацетата) предусматривает использование водного раствора L-лизина, который, согласно изобретению, легко получается с использованием ионообменной хроматографии, и который можно сразу же использовать для получения целевого продукта.
Важным также является использование на первой стадии получения ионообменной смолы (например, марки АВ-17-8 в ОН- форме), так как это дает возможность обеспечить высокий выход и достаточную чистоту L-лизина.
Предложенный способ дает возможность получить целевой продукт - (S)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат - с достаточно высоким выходом - 92% от теории.
Таким образом, способ является доступным, высокоэффективным, при этом целевой продукт не содержит примесей и соответствует фармакопейному качеству.
Claims (2)
1. Способ получения (S)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, который заключается во взаимодействии водного раствора L-лизина с 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетатом при кипячении с добавлением этанола и с дальнейшим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что целевой продукт получают в две стадии, при этом на первой стадии получают водный раствор L-лизина путем растворения L-лизина гидрохлорида в воде очищенной, пропускании водного раствора через хроматографическую колонку с ионообменной смолой с дальнейшим пропусканием воды очищенной до отсутствия L-лизина в элюате и последующим выпариванием элюата в вакууме до получения содержания L-лизина в остатке в концентрации 35-45%, на второй стадии к водному раствору L-лизина добавляют этанол, потом 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат, реакционную смесь кипятят при перемешивании на протяжении 35-40 мин, охлаждают на 3-5°С, добавляют активированный уголь и кипятят еще 20-30 мин, фильтруют, к горячему фильтрату добавляют спирт этиловый 96°, охлаждают при перемешивании до 25-30°С, потом до 0-5°С, отфильтровывают осадок, промывают этанолом и сушат.
2. Способ по п.1, в котором ионообменная смола представляет собой анионит в ОН- форме.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012123339/15A RU2495874C1 (ru) | 2012-06-05 | 2012-06-05 | Способ получения (s)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4- триазолил-5-тиоацетата |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012123339/15A RU2495874C1 (ru) | 2012-06-05 | 2012-06-05 | Способ получения (s)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4- триазолил-5-тиоацетата |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2495874C1 true RU2495874C1 (ru) | 2013-10-20 |
Family
ID=49357178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012123339/15A RU2495874C1 (ru) | 2012-06-05 | 2012-06-05 | Способ получения (s)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4- триазолил-5-тиоацетата |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2495874C1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU722904A1 (ru) * | 1978-05-12 | 1980-03-25 | Чаренцаванский Филиал Всесоюзного Научно-Исследовательского Института Генетики И Селекции Промышленных Микроорганизмов | Способ выделени -лизина |
| RU2163905C2 (ru) * | 1998-08-26 | 2001-03-10 | Селеменев Владимир Федорович | Способ очистки l-лизина от сопутствующих примесей электромембранно-сорбционным методом |
| RU2248353C2 (ru) * | 2003-02-14 | 2005-03-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственное Объединение "Фарматрон" | Способ получения морфолиний 3-метил- 1,2,4-триазолил-5-тиоацетата |
| RU2370492C2 (ru) * | 2007-06-04 | 2009-10-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") | Лизиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат, проявляющий нейропротективное, ноотропное, кардиопротективное, эндотелиотропное, противоишемическое, антиоксидантное, противовоспалительное и противогипоксическое действие, обладающий низкой токсичностью |
-
2012
- 2012-06-05 RU RU2012123339/15A patent/RU2495874C1/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU722904A1 (ru) * | 1978-05-12 | 1980-03-25 | Чаренцаванский Филиал Всесоюзного Научно-Исследовательского Института Генетики И Селекции Промышленных Микроорганизмов | Способ выделени -лизина |
| RU2163905C2 (ru) * | 1998-08-26 | 2001-03-10 | Селеменев Владимир Федорович | Способ очистки l-лизина от сопутствующих примесей электромембранно-сорбционным методом |
| RU2248353C2 (ru) * | 2003-02-14 | 2005-03-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственное Объединение "Фарматрон" | Способ получения морфолиний 3-метил- 1,2,4-триазолил-5-тиоацетата |
| RU2370492C2 (ru) * | 2007-06-04 | 2009-10-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") | Лизиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат, проявляющий нейропротективное, ноотропное, кардиопротективное, эндотелиотропное, противоишемическое, антиоксидантное, противовоспалительное и противогипоксическое действие, обладающий низкой токсичностью |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2013333953B2 (en) | Multicomponent crystalline system comprising nilotinib and selected co-crystal formers | |
| US9238622B2 (en) | Crystal form I of (S)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide, preparing method and use thereof | |
| AU2015277312A1 (en) | Synthesis of polycyclic-carbamoylpyridone compounds | |
| JP2006522815A (ja) | 合成カプサイシンの製造および精製 | |
| US9745296B2 (en) | Salts, co-crystals, and polymorphs of an anxiolytic compound | |
| DK148744B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af den enkelte isomere eller en isomerblanding af spiro-(1,3-dioxolan-4,3') quinuclidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US8785663B2 (en) | Polymorphic forms of Lubiprostone | |
| JP6275644B2 (ja) | Ｎ−［２−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−２−メチルプロピル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの結晶 | |
| RU2495874C1 (ru) | Способ получения (s)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4- триазолил-5-тиоацетата | |
| JPS5980668A (ja) | Ｎ−アリル化オキサゾリジン−２−オンの光学活性な誘導体、該誘導体の製法及び該誘導体による薬剤 | |
| AU2007315833A1 (en) | A salt of 3-benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydrobenzo[d]isoxazol-4-one | |
| CN108026069A (zh) | 2,3,4,5-四氢吡啶-6-胺衍生物 | |
| CA3034535C (en) | Novel salt of (r)-(1-methylpyrrolidine-3-yl)methyl(3'-chloro-4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate and a crystal form thereof | |
| CN104974050A (zh) | 水溶性丁苯酞前药胆碱盐、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| KR20100065064A (ko) | 이오프로마이드의 ｚ 이성체를 선택적으로 결정화하는 방법 | |
| WO2006117616A1 (en) | Polymorphic form i of lumefantrine and processes for its preparation | |
| TW201837046A (zh) | 伊克薩姆畢（Ｉｘａｚｏｍｉｂ）檸檬酸中間體之製造方法以及使用其製造之伊克薩姆畢檸檬酸 | |
| JPH01311060A (ja) | ３，４‐ジヒドロキシ‐２‐ピロリジノン誘導体およびそれらの製造法 | |
| WO2014203987A1 (ja) | （２ｓ，４ｓ）－６－フルオロ－２'，５'－ジオキソスピロ［クロマン－４，４'－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドの結晶 | |
| US9580394B2 (en) | Benzodiazepine derivative and method of producing the same | |
| RU2440115C2 (ru) | Комбинированные лекарственные препараты, состоящие из солей 2-этил-3-(n, n-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина с органическими и неорганическими кислотами и янтарной кислоты, обладающие антигипоксической, антиамнестической и противосудорожной активностью | |
| JPH02273669A (ja) | チエニル酢酸誘導体、その製造方法、その使用方法並びにこれを含有する薬剤及びその製造方法 | |
| WO2008086678A2 (fr) | Usage médical de lévophéncynonate comme agent neuroprotecteur | |
| Häkkinen | Synthesis, purification, and characterization of novel dual inhibitors of tyrosine decarboxylase and dopa | |
| FR2539739A1 (fr) | Nouveaux derives de la naphtyl pyridazine actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation de ces derives et medicaments en contenant |