DK148744B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af den enkelte isomere eller en isomerblanding af spiro-(1,3-dioxolan-4,3') quinuclidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

i

U87U

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den enkelte isomere eller en isomerblan-ding af hidtil ukendte spiro-(1,3-dioxolan-4,3')-quinuclidiner med den almene formel 3 2 R1 2 4' β-/ 5 5'r'r2 {I) 78' 5 1 6'SiK2' 1 2 hvori R er C^_^-alkyl, og R er hydrogen eller C^_^-alkyl, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, a) at 3-carboxymethoxy-3-quinuclidinol reduceres med lithium-10 aluminiumhydrid, og at reaktionsblandingen behandles med ethylacetat, med vand, med en vandig basisk opløsning og med vand til dannelse af 3-hydroxymethyl-3-quinuclidin- ol, som omsættes med et aldehyd med den almene formel 1 1 21 R -CHO eller med en keton med den almene formel R -CO-R , 1 2' 15 hvori R og R hver er C^_^-alkyl, eller b) at dimethylsulfoxoniummethylid omsættes med quinuclidin- 3-on til dannelse af quinuclidin-3-epoxid, som omsættes med et aldehyd med den almene formel R^-CHO eller med en 1 2' 1 2’ keton med den almene formel R -CO-R , hvori R og R 20 er C^_^-alkyl, hvorefter en dannet isomerblanding eventuelt adskilles i isomerene, og/eller en dannet forbindelse med formlen (I) eventuelt omdannes til et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

2

Forbindelser med formlen I, hvori R er forskellig fra R , 25 eksisterer som to stereoisomere, nemlig en cis- og en trans- isomer. Disse kan adskilles på sædvanlig måde, som f.eks.

ved søjlekromatografi. Forbindelsen, hvori R1 er methyl, og 2 R er H, blev adskilt, og det viste sig, at blandingen bestod af ca. 30 vægtprocent trans- og ca. 70 vægtprocent 30 cis-isomer. Cis-isomeren har en større biologisk aktivitet, 148744 2 og i de følgende tabeller angives aktiviteten af den i det væsentlige rene cis-isomer af denne forbindelse.

De omhandlede forbindelser har cholinergisk virkning og kan formuleres som farmaceutiske stofsammensætninger på sædvanlig 5 måde og med anvendelse af sædvanlige fortyndingsmidler, hjælpestoffer og lignende. De kan administreres oralt, ved injektion, ved infusion etc. Doseringen af forbindelsen med formlen 1 2 I, hvori R er methyl, R er H, er ca. 0,2 mg til 3,0 mg/kg pr. dag til voksne, hvis den gives ved injektion? den orale 10 dosis skal være ca. 2 til 3 gange så stor.

Det er klart, at doseringen og administrationsvejen skal afpasses efter sygdommen eller lidelsen, som skal behandles, og efter graden af denne.

Forbindelsen 2-methyl-spiro(1,3-dioxolan-4,31)quinuclidin 15 er eksempelvis en specifik og kraftig cholinergisk stimulator, og den har en høj grad af specificitet overfor autonome ganglier og centralmuskarinske receptorer beliggende i de perifere sympatiske ganglier eller i centralnervesystemet. På grund af dens høje grad af specificitet for disse steder kan 20 den anvendes til at aktivere disse receptorer under betingelser, hvor der mangler acetylcholin pågældende steder.

Blandt de tilstande, hvorved denne forbindelse kan anvendes, kan nævnes sådanne, som kræver behandling med acetylcholin-lignende stoffer, såsom Huntington's chorea, tardiv dyskine-25 sia eller hyperkinesis og også ved mentale forstyrrelser, som skyldes en mangel på centralt acetylcholin, hvilket resulterer i mentale lidelser. Sådanne mangler kan være spontane, eller de kan være medicininducerede. Ovennævnte forbindelse er også nyttig til behandling af lidelser, som kræ-30 ver anvendelse af et langtidsvirkende cholinergisk middel med lokal aktivitet. Et sådant middel behøves ved lidelser som glaucoma, idet forbindelsen ikke ødelægges af det enzym, som desaktiverer acetylcholin.

3 148744

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere af de følgende eksempler.

Eksempel 1.

Fremstilling af 2-methyl-spiro-(l,3-dioxolan-4,3')guinuclidin 5 Til en omrørt suspension af 17,5 g lithiumaluminiumhydrid i 100 ml tørt tetrahydrofuran blev der i løbet af en time sat en opløsning af 3-carbomethoxy-3-quinuclidinol i tetrahydrofuran, 50 g i 100 ml. Denne blev fremstillet ifølge Grob.

Helv. Chim. Acta, _37,1689 (1954). Reaktionsblandingen blev 10 kogt under tilbagesvaling i 4 1/2 time, behandlet med 20 ml ethylacetat under nitrogen, derefter med vand (17 ml), derpå med 15%'s vandig natriumhydroxidopløsning (17 ml) og igen med vand, 51 ml. Den resulterende blanding blev filtreret, og filtratet blev inddampet under reduceret tryk, hvilket 15 som remanens efterlod en sirupsagtig masse, 35 g, indeholdende 3-hydroxymethyl-3-quinuclidinol. 5 g af denne sirup blev behandlet med 20 ml acetaldehyd og 20 ml methylen-chlorid. Den resulterende emulsion blev afkølet til 0°C og blev under omrystning behandlet med 20 ml bortrifluorid-20 etherat i en time. Den resulterende blanding blev derefter hældt i vand indeholdende et overskud af kaliumhydroxid og omrørt, indtil en fuldstændig nedbrydning af bortrifluoridet havde fundet sted. Blandingen blev ekstraheret med ether, og ekstrakten blev inddampet under reduceret tryk. Remanensen 25 bestod af råt 2-methyl-spiro-(l,3-dioxolan-4,3')quinuclidin, kp. 68-72°c ved 0,2 mm Hg, Rf på neutralt aluminiumoxid (ethylacetat) = 0,6; M =183. Dette produkt består af en blanding af de to isomere, hvori methylgruppen i det ene tilfælde står i cis-position (70%), i det andet i trans-30 position (30%) i forhold til nitrogenatomet i ringen. Blandingen blev adskilt i de to isomere ved søjlekromatografi på neutralt aluminiumoxid med ethylacetat. Hydrochloriderne af disse blev fremstillet ved behandling af de to stoffer i tør acetone med gasformigt hydrogenchlorid, smp. (cis-isomer) 35 233,8°C (dekomponerer); smp. af blandingen: 234,2°C (dekom- ponerer).

148744 4

Eksempel 2.

2.2- Dimethyl-spiro-(1,3-dioxolan-4/31)quinuclidin

Dimethylsulfoxoniummethylid blev fremstillet ved fremgangsmåden ifølge Corey et al., Organic Synth. 49, 78 (1969), 5 af 17,2 g natriumhydrid, 88 g trimethylsulfoxoniumiodid i 455 ml dimethylsulfoxid i en 1 liters reaktionskolbe forsynet med mekanisk omrører, tilbagesvaler og gastilledningsrør, beskyttet mod fugtighed. Efter fuldførelse af reaktionen blev gastilledningsrøret erstattet med en trykkompense-10 ret tildrypningstragt indeholdende quinuclidin-3-on, 39 g, i tørt dimethylsulfoxid, 129 ml. Dette blev sat til dimethyl-sulfoxoniummethylidet i løbet af 5 minutter, efterfulgt af omrøring i endnu 15 minutter ved stuetemperatur og derefter opvarmning til 55-60°C i 2 timer på et vandbad. Reaktions-15 blandingen blev hældt i 200 ml koldt vand og ekstraheret med 5 portioner å 200 ml benzen. Ekstrakterne blev samlet, vasket med vand (100 ml) og med 100 ml mættet vandig na-triumchloridopløsning, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet. Dette gav råt quinuclidin-3-epoxid, kp. 55-20 60°C ved 0,5 mm Hg. Udbyttet var 21 g, dvs. et udbytte på 49%. Rf på neutralt aluminiumoxid (ethylacetat) 0,3; M+ = 139; hydrochloridet smp. 200,7-200°C.

3,5 g af epoxidet blev behandlet med 50 ml acetone og 30 ml bortrifluoridetherat ved 0°C under omrøring. Omrøringen blev 25 fortsat i 48 timer ved stuetemperatur og herefter blev reaktionen afbrudt ved at hælde reaktionsblandingen i koldt vand indeholdende et overskud kaliumhydroxid. Den organiske fase blev ekstraheret med 100 ml ether, skilt fra og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Efter afdampning af opløs-30 ningsmidlet fremkom der en klar sirupsagtig substans, 5 g, 2.2- dimethyl-spiro-(1,3-dioxolan-4,3')quinuclidin, kp.

60-70°C ved 1 mm Hg; udbytte 4 g (80%); hydrochloridet: smp.

245-245,5°C.

U87U

5

De følgende tabeller angiver nogle af anvendelserne for de nye forbindelser og for farmaceutiske præparater, som indeholder disse, og de sammenlignes med nogle sædvanlige forbindelser, som anvendes på lignende måde.

148744 6 4-1 ία c ο •ri +J ΙΌ π3 -η § η m -tf Ο Ρ > C4 Η <3* 4J U1 Η Μ β ρ ο ta χ ε +J ιη Ο <ΰ ο ~ θ' ΙΌ ^ ρ λ a ι ι +j α) οο ο γ* ο •HOS I Hl Η > 3 3 ο ο · ο Ό ø ιη η co η οι C C Η Ο - · * Η Η ·Η Η ιη Η Ο- Η * Ρη ιό Ξ ΟΟ 00

(¾ * CD

μη η ιό η 0--- ω X _ Η >ι θ'

01 Μ X

ό +> \ <ό β Ό ~ Η Η Η •Η Ο+’^δ^· ' Η ,β HdJHSO Ηθ 0 Ρ Λ X ~ 3 Η s 0 2 <Η ·Η ζ θ' 0 ω ό ο χ tf c tn η ιη \ Ο οι ιό -Η 0 Ω θ' ' Η ΗΗΠΟ OVO Η Η---- <5 0 Ο) 6 ,Μ ρ +j +j σι β ιη ο θ' θ’ η · Μ Β &> Η Η Ό3 ο ω χ η η -ο 4-1 Ρ \ 0 0 - < 4J η Ό Ό ιη ιη Η *Η Ο (5 C * - 0 Ό to +j * ~ g ø οι ιο ο ω <Dinft3-> > η οι -Ρ ε -Ρ μ 3 Η c β <11 0 tt) Β ^ 10 0 -Ρ +ι ο σ> η3 ω Η 3 Ο Λί 0 0 Η β > Ό ιη "ν. ,« ,ϋ ιη m ø θ’ •Η fi Ω O' ,¾ X - ' ;Η Η +J Η Η g ·Η ·Η Γ~ ^ 4-1 Η X---- β (3 Λ 0 Ο g

Αί 6 'Ί I

ω Ο Η ro β Η ιη Μ β Ρ Ό 0 Η 0 Η χ 3 ω Ο ω ε Β Λ 3 Η H 4 s J-J -—- -—- no in nJHvo oi -s' m tji4-i O -P-HOH οι οι oi ran > M 0 S ' ' ' Ό 0 •d * Λ ^ ο ο ο ο ω ε > * Ο — Ό! β om ρ -Ρ o fiU Q O' Ο Ο Ο Ο 0β·Η η ιο h 3L m m in m 0 h -______----x -p o> Η Ο β ι ω a 0 Η H O' >i w > in λ h - h fi p U df> S 0

0 h 0 β ffl in A

in h g ι -h *· · σι h Ol >i Ό K m tf ø

•“I 0 X! CO. -Η B Ό S P

Ό Ol OH no 0 Ω > Η β ΗΗβ+JU 1 SH-Θ.

m *rl >1 >1 -H 0 3 CN

η Λ +l+JHOfi «ll

tj Ρ 0 0 Ο < ·Η -K

<ΰ Ο Ο Ο ,β I 3 * H -K IK

^ Η · «4J < Ο n tj< Η Β ίκίκ-κ

U87U

7 tn 3 S h* σ' ω λ; 0 \ 00 χ H co r·» O ·» * *·

+J fi g oo η O

OOP- H

+1 -H

•Η -P

> (0 H > +) ·Η —

>-l ft id td H

m Φ Ό «σι ci -« tr> * CM ^ Ο) 044 οοσιΟΗ σι tji in \ *· » - » Η C Q ¢1 Η cm η Ο

•Η W g JT

Ρ__g

g tn X

φ 44 Μ Ο

Vi \ in in r-> ϋ 4-1 Η » *· *· Η (Ο Ο «3 0 0 -Η > g η CM !2 -Η Ρ Ρ- Η Ο * <* (dg— .

tn 0) Λ Ό Μ Η ^ tr ε-ι ^ ® ο Η m 1 tn ^ 43 j-ι O 44 in in η o

O m \ - - - -P

g Q tn r- ^ O H

0) H g PI

P____

^ P

»tn O) -P -P 44 w

<D Φ \ C

-P -P &> g

H -H g PH

O o tn r~ •η ή tn σι tn tn o ϋ ft ti h X 44 tn tn -H tu 0 0 ^ ^ 43 *· +i +j P cn « m Φ p

•P -P O “ 44 J

OOm cm O in 44¾ 44 44 Q H cm -H td C 4 j H cm t n 0) —.......—— i-3 tn H - o3 tu C U S3 op tn i η .» ffl -H m tn

h >i Ό æ · P σ» C

. Φ ϋ -p m o td

CM Ό O Η II K g Ό H

P! -P O O Q) 0) 43

H -ri Φ 3 CM P gU

Q) 42 O C 05 II -P

Λ P < Η O

td O I p »H X «

gi IP η c h (5 O ΊΚ-W