JPS582226B2

JPS582226B2 - ベンジルアミン誘導体の製法

Info

Publication number: JPS582226B2
Application number: JP55068774A
Authority: JP
Inventors: ジヨン・パトリツク・ヤードレイ; ピーター・バイロム・ラツセル
Original assignee: AMERIKAN HOOMU PURODAKUTSU CORP
Current assignee: AMERIKAN HOOMU PURODAKUTSU CORP
Priority date: 1972-04-06
Filing date: 1980-05-22
Publication date: 1983-01-14
Also published as: BE797827A; HU166962B; ZA732238B; ATA290873A; CA1024513A; KR780000474B1; SU571188A3; GB1417450A; DE2317183A1; AT335417B; JPS5612346A; KR780000447B1; DE2317183C2

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、薬理学的作用、たとえば鎮痛作用を有するベ
ンジルアミン誘導体の製法およびその使用法ならびに薬
理学的調合品に関する。

米国特許第２７６７１８５号明細書には、つぎの式で示
されるある種のアミノシクラノール化合物の製法が記載
されている：（式中、ｎは３〜５の整数：Ｒはフエニル：ＮＲ４は、
Ｎ−メチル−Ｎ−アルキルアミノおよびＮ−メチル−Ｎ
−アラルキルアミノから選ばれる第２級アミン基、ピペ
リジノ、モルホリノ、ピロリジノおよびＮ′−アルキル
ピペラジノ基を意味する）これらの化合物は、ベンザルシクラノンと適当な第２級
アミンと反応させ、ついで還元することによりえられ、
それらは２種のエピマー性ラセミ体混合物として、すな
わち、前記式の符号■および■の位置における不斉炭素
原子によるシスおよびトランス型のラセミ体混合物とし
てえられる。

そのＮＲがピペリジノまたはＮ′−アルキルピペラジノ
である化合物は、同定はされていないが、それら２つの
ラセミ体に分離されている。

前記式の符号■における不斉炭素原子によりさらに２つ
のエピマー性ラセミ体が理論的に考えられるが、えられ
てはいない。

前記米国特許は、その化合物の用途として、Ｎ′−アル
キルピペラジン化合物が対応するヘキサヒドロベンッヒ
ドリルピペラジン（その第４級塩は強力な鎮痙作用を示
す）の製造中間体として用いられるとしている。

この用途については米国特許第２７４８１２６号明細書
にも記載されており、そこにはとくにトランス体の使用
についてのべている。

バルツリイ等（Ｂａｌｔｚｌｙｅｔａｌ．Ｊ
．Ａ．Ｃ．Ｓ．７７巻６２４頁、１９５５年）には
、さらに第２級アミンをペンザルシクラノンと反応させ
、ついでそれを還元することによりアミノシクラノール
をうること、およびピペラジノ−およびＮ′−アルキル
ピペラジノ−ベンジルシクロヘキサノールのシスおよび
トランス異性体の融点が記載されている。

さらに、ラッセル等（Ｒｕｓｓｅｌｅｔａｌ．
Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．７７巻６２９頁、１９５５年）には、
ピペリジノ−およびＮ−アルキルピペリジノ−ベンジル
シクロヘキサノールのエピマー配位を確立する方法が記
載されている。

ヒュースゲン等（Ｈｕｉｓｇｅｎｅｔａｌ．ｃｈｅ
ｍ．Ｂｅｒ．１０１巻２０４３頁、１９６８年）には、
Ｃ−フエニルニトロンをシクロペンテンまたはシクロヘ
キセンに付加して対応するイソキサゾリジンをえ、さら
にシクロペンテンのばあいはそれを還元してα−メチル
アミノベンジルシクロペンタノールをうる旨記載されて
いる。

そのα−炭素原子における立体化学に関しては何ら記載
されていない。

本発明の１つの目的は、温血動物に対して、次式（式中、Ｒ１は水素、Ｒ２はＮ一低級アルキルーＮ−メ
チルアミノ、Ｒ３はメチル、Ｘはヒドロキシまたは低級
アルコキシメトキシ、ｎは４を意味する）で示される化合物またはその薬理学的に受容しうる酸付
加塩を充分量投与し、温血動物を無痛覚症状にする方法
を提供することである。

本発明の他の目的は、前記（Ａ）で示される化合物、な
らびにそれらの薬理学的に受容しうる酸付加塩を提供す
ることである。

前記式（Ａ）の化合物は、その遊離塩基において固有の
物理的性質を有し、無色〜黄色の油状または固体で、実
質的に水溶性でかつ、一般に有機溶媒、たとえばエーテ
ル、ベンゼン、ヘキサン、アセトンおよびピリジンに可
溶性である。

酸付加塩の形では、一般に、白色または非白色結晶性固
体で、若干水溶性である。

前記文献記載の方法によって製造される化合物を、赤外
、紫外およびＮＭＲスペクトルにて試験すると、それら
のスペクトルデータは、前記のごとき分子構造を支持す
るものであった。

前記のごとき物理的特性（その出発物質の性質も合せ考
慮）、元素分析およびそれらから誘導される生成物など
からも、前記分子構造が確認される。

式（Ａ）の化合物およびその薬理学的に受容しうる塩は
、標準的な薬理試験により、温血動物において鎮痛作用
を有することが証明される。

本発明はまた、式（Ａ）の化合物またはその薬理学的に
受容しうる塩と薬学的に受容しうる担体とからなる、温
血動物に投与するのに適した薬学的調合品を提供するも
のである。

本発明の式（Ａ）の化合物およびその出発物質、中間体
ならびに類縁体は以下の方法で製造される。

式（Ａ）およびその酸付加塩は、式（式中、Ｒ２、ｎおよびＸは、前記式（Ａ）に関して定
義したものと同じである）で示される化合物をグリニャール試薬と反応させて製造
される。

またその中間体または類縁体（式（Ａ）中のＲ１、Ｒ２
、Ｒ３などがほかの基のものを含む）は式（Ｃ）の化合
物を還元して式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ３
は水素）をえ、所望ならこれをエーテル化またはエステ
ル化して式（４）の化合物（式中、Ｒ１は低級アルキル
または低級アルキルカルボニル）とし、さらに所望なら
その生成物を酸付加塩に導くことにより製造される。

この方法に用いられる還元剤としては、水素化金属複合
物、たとえば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ
素ナトリウムまたはカリウム、水素化トリメトキシリチ
ウムアルミニウムまたはジボランなどがあげられる。

この還元反応は、非反応性有機溶媒、たとえばジエチル
エーテル中で行なわれる。

その還元反応によってえられる生成物は、一般に２つの
エピマー型からなり、それらは、エーテル化またはエス
テル化処理の前または後に、常法にしたがって分離され
る。

式（Ａ）の化合物の他の製法は、ある式（Ａ）の化合物
を他の式（Ａ）の化合物に変換する方法である。

これらの方法には、式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ１は水
素）をエーテル化またはエステル化して対応する化合物
（式中、Ｒ１は低級アルキルまたは低級アルキルカルボ
ニル）をうる工程；式（Ａ）の化合物（Ｘはヒドロキシ
）をエーテル化またはエステル化して対応する化合物（
式中、Ｘは低級アルコキシ、低級アルコキシメトキシま
たは低級アルキルカルボニルオキシ）をうる工程；式（
Ａ）の化合物（式中、Ｘは低級アルコキシメトキシ）を
加水分解して対応する化合物（Ｘはヒドロキシ）をうる
工程：式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ２はＮ−ベンジル−
Ｎ−低級アルキルアミノ）を水素添加分解して対応する
化合物（式中、Ｒ２は低級アルキルアミノ）をうる工程
；式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ２はＮ−低級アルキル−
Ｎ−メチルアミノ）を過酸、たとえばｍ−クロロ過安息
香酸で処理して式（Ａ）（式中、Ｒ２はＮ−オキソ−Ｎ
−低級アルキル−Ｎ−メチルアミン）をうる工程；式（
Ａ）の化合物（式中、Ｒ２はメチルアミン）を２−低級
アルケニルハライドでアルキル化して対応する化合物（
式中、Ｒ２はＮ一低級アルケニルーＮ−メチルアミノ）
をうる工程；式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ２はメチルア
ミン）を、たとえばアシル化したのちそのカルボニル基
を還元してメチレン基に導くことにより、アルキル化し
て、対応する化合物（式中、Ｒ２はＮ−低級アルキル−
Ｎ−メチルアミン、Ｎ−シクロアルキルメチル−Ｎ−メ
チルアミノまたはＮ−フエニル低級アルキル−Ｎ−メチ
ルアミン）をうる工程を含む。

本発明は、式（Ａ）の化合物をその薬理学的に受容しう
る酸付加塩に導く方法も含み、その方法は、式（Ａ）の
化合物の遊離塩基を薬理学的に受容しうる酸で処理する
ことによって行なわれる。

前記の本発明の製法ならびにその出発物質、中間体およ
び類縁体の製法について、以下にさらに詳細に説明する
。

シス−アミノベンジルシクロアルカノール、とくにシス
−２−（α−ジメチルアミノ−ｍ−メトキシベンジル）
シクロヘキサノールの製造について、その反応工程を式
示すればつぎのごとくである。

図式■ 前記図式■の方法における出発物質、すなわちシクロア
ルカノン（■）およびベンズアルデヒド（■）は公知物
質であるか、または当業者に周知の方法、たとえば、エ
ドワーズ等（Ｅｄｗａｒｄｓｅｔａｌ．Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）４１１頁、１９６７年）に
記載の方法により製造される。

式（１）の化合物と式（■）の化合物との反応は、水性
塩基、たとえば水酸化カリウムの存在下に行なわれ、対
応する置換基を有するベンザールシクロアルカノン（■
）をうる。

その反応温度にはとくに制限はないが、最適収率をあげ
るためには、窒素気流中にて、還流温度で行なうのがも
つとも好ましい。

その生成物は反応混合物から常法により単離される。

たとええ、ジエチルエーテルなどの有機溶媒で抽出し、
水洗、乾燥後、溶媒を留去し、その残留物を蒸留するこ
とにより油状物質としてうる。

かくしてえられたベンザールシクロアルカノンを所定の
アミンと、ジエチルエーテルなどの非反応性溶媒中で反
応させ、対応するベンジルシクロアルカノン（■）をう
る。

この反応は、圧力瓶中で室温下に、好ましくは過剰のア
ミン反応剤を用いて行なうのが好適である。

所望のベンジルシクロアルカノンを最高の収率で生成さ
せるのに充分な時間経過後、その反応混合物または単離
した付加生成物を、還元剤、たとえば水素化金属複合物
（水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウ
ムまたはカリウム、水素化トリメトキシリチウムアルミ
ニウムまたはジボランなど）の非反応性溶媒（ジエチル
エーテルなど）中の懸濁液に加え、その混合物を数時間
還流させて対応するベンジルシクロアルカノール（Ｖ）
をうる。

この生成物は当業者に周知の方法で単離される。

たとえば、反応混合物を希水性塩基、たとえば３％水酸
化ナトリウム水溶液で処理し、その有機層を固体および
水層から分離し、希塩酸などの希鉱酸で抽出し、その酸
抽出液を塩基性にした溶媒、たとえばエーテルで抽出し
、水洗、乾燥後、溶媒を留去することによって行なわれ
る。

かくしてえられる生成物は、通常油状で、２つのエピマ
ーからなり、それらはさらに分離される。

本発明の化合物は次式に示されるごとく３個の不斉炭素
原子を有し、理論的には８種の光学活性体または４種のラセミ型が存
在する。

しかしながら、前記の方法においてはこれら全部の異性
体はえられておらず、還元工程でえられる生成物は、唯
２種のラセミ型（すなわち、２種エピマー型およびそれ
らのエナンチオマー）の混合物である。

アミノケトン前駆体（■）は２個の不斉炭素を含み、理
論的には２種のラセミ型が存在するが、そのアミノケト
ンをその反応系に著しく長時間、たとえば３日またはそ
れ以上保持されない限り、唯一のエピマーが単離される
。

カルボニル基の還元により、新しい不斉炭素ができ、２
種のエピマー性ラセミ型：ＨＡＨＢシスおよびＨＡＨＢ
トランスが生じる。

それらはつぎのごとく示すことができる。

本明細書において、本発明の化合物について用いられる
「シス」なる語は、ＨＡＨＢシス関係を有するエピマ
ーを意味する。

前記のごとくしてえられるシスおよびトランスエピマー
は、当業者に周知の技術、たとえば分別結晶または好ま
しくはクロマトグラフイによって分離されうる。

それらは、ウエルムアルミナ（ＷｅｅｌｍＡｌｕｍｉ
ｎａ）、たとえば中程度活性のグレード■のものの、ベ
ンゼン−ヘキサン（１：１）を用いて調製されたカラム
にてクロマトグラフイにかければ好適に分離される。

溶出は、ベンゼン−ヘキサン系、ベンゼン−エーテル系
またはベンゼン−ヘキサン系、ベンゼン系およびベンゼ
ン−エーテル系の順に用いて行なわれる。

トランス異性体が最初に、通常、最初の混合溶媒系で溶
出され、ついでシス体が溶出される。

他の有効な系は、クロロホルムを用いて調整されたウエ
ルムアルミナカラムを用いるもので、トランス異性体が
最初に、クロロホルムまたはクロロホルム含有の５〜１
０％アセトンにて溶出され、ついでシス体の出るすぐ前
にカラムをカットし、メタノールで溶出してシス体をう
る。

シス体の確認には紫外線を用いて行なう。

最も効果的に分離するための最適クロマトグラフイ系は
分離される化合物により変化するが、その最適系の選択
は当該技術分野の化学者にとっては容易なことである。

このシスおよびトランス配位は、ＮＭＲ数値がシス体で
より狭い点において区別されうる。

シス体分離用の前記の工程は常に必要なものではないこ
とを見出した。

ジボランをアミノケトン中間体の還元に用いたときには
、シス異性体は、実質的にトランス体のない形で単離さ
れる。

前記の方法は、図式■における特定の式（Ａ）の化合物
（式中、Ｒ１は水素、Ｒ２はジメチルアミノ、Ｒ３は水
素、Ｘはｍ−メトキシ）について説明したが、これは、
他の各種の置換基を有する化合物（Ｒ３は水素）も、同
様の方法ならびに当業者に自明の変法によって製造され
うることは当業者の容易に理解しうるところである。

しかして、他の化合物（式中、Ｘは水素、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、低級アルコキシメトキシまたはハロゲ
ン）は、前記の方法における第１工程において、適当な
置換ベンズアルデヒド化合物を用いれば製造される。

同様に、他の化合物（式中、Ｒ３は低級アルキルアミノ
、Ｎ一低級アルキルーＮ−メチルアミノ、Ｎ一低級アル
ケニルーＮ−メチルアミノ、Ｎ−シクロアルキルメチル
ーＮ−メチルアミン、Ｎ−フエニル低級アルキルーＮ−
メチルアミノ、１−ピロリジニルまたは４−モルホリノ
）も、前記第２工程において適当な置換第１級または第
２級アミンを用いて製造される。

化合物（式中、Ｒ２はＮ−オキソーＮ一低級アルキルー
Ｎ−メチルアミン）は、対応する化合物（式中、Ｒ２は
Ｎ−低級アルキルーＮ−メチルアミン）を過酸、たとえ
ばｍ−クロロ過安息香酸で処理すれば製造される。

化合物（式中、Ｒ１は低級アルキルカルボニル）は、対
応する化合物（式中、Ｒ１は水素）を低級アルキルカル
ボン酸無水物または低級アルキルカルボン酸クロライド
で処理すればえられ、さらに、化合物（式中、Ｘは低級
アルキルカルボニルオキシ）は、対応する化合物（式中
、Ｘはヒドロキシ）をアシル化剤で処理して製造される
。

化合物（式中、Ｒ１はメチル）は対応する化合物（式中
、Ｒ１は水素）を強塩基、たとえばブチルリチウム、お
よびヨウ化メチルで処理することにより製造される。

前記対応する置換ベンズアルデヒドからの製法に加えて
、化合物（式中、Ｘはヒドロキシ）は、対応する化合物
（式中、Ｘはアルコキシメトキシ）を酸で加水分解する
ことによっても好適に製造されうる。

化合物（式中、Ｘはヒドロキシ）は、ジアゾメタンで処
理して化合物（式中、Ｘはメトキシ）に変換され、また
塩基の存在下に適当なアルキルハライドと反応させれば
化合物（式中、Ｘは低級アルコキシ）に変換される。

これらの図式■に示される方法ならびにその変法の具体
的な実施方法は当業者に自明であろう６本発明の化合物
（式中、Ｒ３はメチル）は、ペンジルシクロアルカノン
（■）をメチルグリニアール試薬、たとえば臭化メチル
マグネシウムを用い、通常のケトンに対するグリニアー
ル反応の条件、たとえばエーテル中数時間還流させる方
法により好適に製造される。

化合物（式中、Ｒ３は水素）の一般的な製法においては
、シスーエピマーはトラツスーエピマーとの混合物の形
でえられ、それから同様の技術により分離される。

化合物（式中、Ｒ２は低級アルキルアミノ）は、その縮
合工程において適当な第１級アミンを用いれば製造され
るが、第１級アミンを用いると第２級アミンを使用する
ぱあいよりも立体特異性の少ない反応が行なわれ、その
結果、その段階において第２のエピマーがかなりの量で
形成され、それにともなって全工程における所望のエピ
マーの収率を低下することが見出された。

このため、第２級アミン製品の製造には、一般法を変え
て行なうことが好ましく、その変法は、第１工程でえら
れるベンザルシクロヘキサノン化合物をベンジル低級ア
ルキルアミンと反応させて対応するα−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−低級アルキルアミノ）ペンジルシクロアルカンと
し、これを前記と同様にして還元することにより対応す
るシクロアルカノールに導く方法である。

この化合物の水素添加分解は、たとえば、酢酸などの酸
の存在下に１０％パラジウム−炭素にて行ない、所望の
α−（低級アルキルアミノ）ベンジルシクロアルカノー
ルをうる、この後者の化合物は、化合物（式中、Ｒ２は
Ｎ一低級アルキル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−低級アルケ
ニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロアルケニルメチル
−Ｎ−メチルアミノまたはＮ−フエニル低級アルキル−
Ｎ−メチルアミノ）の別製法における中間体としても用
いられる。

この別法では、該α−（低級アルキルアミノ）ベンジル
シクロアルカノールをカルボン酸ハライド（たとえば、
所望の置換基Ｒ２がＮ−エチル−Ｎ−メチルアミンのば
あいはアセチルクロライド）と反応させ、ついでえられ
た中間体を、たとえば水素化リチウムアルミニウムで還
元して、所望の化合物をうる。

化合物（式中、Ｒ２はＮ−低級アルケニル−Ｎ−メチル
アミノ）は、対応する化合物（式中、Ｒ２はメチルアミ
ン）を２−低級アルケニルハライドでアルキル化すれば
えられる。

化合物（式中、Ｒ２はジメチルアミノ）の製造に用いら
れる特定の方法は、エチルクロロホルメートまたはＮ・
Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと反応させて、それぞ
れＮ−メチル、カルベトキシウレタンまたは環状ウレタ
ンをえ、これを、たとえば水素化リチウムアルミニウム
で還元して所望の化合物に導く方法である。

前述のごとく、図式■に示される方法（本明細書におい
てはアミン結合法と称する）では、２種のエピマー性ラ
セミ体の混合物、すなわち、シスおよびトランス異性体
（シクロアルキル環に２個の不斉炭素原子を有する）の
混合物がえられ、その混合物から所望のシスーエピマー
が単離される。

この方法で製造される化合物はつぎの式で示される。

本明細書においては、この化合物は「正常」配位にある
と考えるものとし、とくに断わらない限りそのように呼
称する。

本明細書において用いられる「低級アルキル」とは、炭
素数１〜約８個を有する直鎖および分枝鎖炭化水素を意
味し、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、インプ
ロピルなどがある。

「低級アルケニル」とは、炭素数１〜約８個を有する、
直鎖または分枝鎖の、モノアルケンを意味する。

「シクロアルキル」とは、炭素数３〜約６個を有する環
状炭化水素を意味し、たとえばシクロプロピル、シクロ
ブチルなどがある。

「フエニル低級アルキル」とは、炭素数１〜４個を有す
るアルキル基が置換したフエニルを意味する。

本発明の化合物の製法に用いられるシクロアルカノンお
よびシクロアルケン出発物質は、その製法工程において
影響を受けない置換基、たとえばメチル、メトキシ、ク
ロロ、トリフルオロメチルなどで置換されていてもよい
ことは当業者には明らかであり、これらの変形も前記化
合物および方法と完全に均等である。

温血動物に無痛症状をもたらす方法を行なうには、調合
品を各種の投与形にて、経口または非経口的に投与され
る。

投与用量は、用いられる剤形痛みの程度および質、なら
びに対象動物によって変る。

大きな動物（体重約７０ｋｇ）に経口投与する場合には
、約２〜４０ｍｇ、好ましくは、約１０〜２５ｍｇを４
時間毎、または必要時に投与する。

筋注のばあいは、約１〜２０ｍｇを必要時に投与する。

理想的には、低用量から治療を始め、所望の無痛症状に
達するまで次第に用量を増加してゆく。

単位用量形には、活性物質を通常の経口投与形に配合す
る。

たとえば、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤などの液剤
および懸濁剤などがあり、これらは各種着色料、香料、
殺菌剤および防臭剤などが含まれうる。

経口投与剤形の製造には、活性物質を各種の錠剤用物質
、たとえば各種デンプン、炭酸カルシウム、ラクトース
、シュークロース、燐酸２カルシウムなどと混合し、打
錠またはカプセル化工程に付す。

少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として用いう
る。

本発明の塩基性化合物は、遊離塩基として用いてもよく
、またその薬理学的に受容しうる酸付加塩の形で用いて
もよい。

これらの塩類は、遊離塩基を当量の酸と反応させれば容
易にえられ、それらの酸付加塩は使用するばあいに本質
的に無毒である。

これらの塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、フマ
ール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、燐酸塩
、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩などがあげられる。

非経口投与には、本発明の化合物をその薬理学的に受容
しうる酸付加塩の形で用いるのが好適である。

これらの塩は水溶性で、容易に注射に適した製剤にする
ことができる。

つぎに本発明の実施例をあげて説明する。

参考例ｌｍ−メトキシメトキシベンザルシク口ヘキサノンの製造
：ｍ−メトキシメトキシベンズアルデヒド１６７ｇ（１．
０モル）およびシクロヘキサノン３１８ｍｌ（３．０モ
ル）に水酸化カリウム５０ｇ（０．８９モル）水溶液１
ｌを加え、窒素雰囲気下で４時間還流する。

冷却後、油の層をエーテルで２回抽出する。

エーテル層を水で３回、ついで食塩で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、蒸発する。

残留物を蒸留すれば、黄色の油として標記の化合物を得
る；沸点：１７３〜１７６℃／０．３ｍｍ；；２８７ｍμ（ε１３１００）；νＫＢｒ：１６８５、１
６００、１５８０ｃｍ−１；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；
５．２〔２Ｈ単線、−〇ＣＨ２Ｏ〕、３．４８（３Ｈ単
線、−ＯＣＨ３〕。

参考例２シス−２−（α−ジメチルアミノ−ｍ−メトキシベンジ
ル）シクロヘキサノールノ製造：ｍ−メトキシベンザル
シクロヘキサン５０ｇ（０．２３１モル）のエーテル５
０ｍｌ溶液を、加圧容器内に入れて−５℃に冷却し、つ
いでジメチルアミン２０ｍｌ（０．１モル）で処理する
。

この容器に栓をして室温下に６０時間放置する。

上記の反応を２回行なう（ＩＲ法による観察によれば、
この混合物はβ−ジメチルアミノケトン付加生成物がｍ
−メトキシベンザルシクロヘキサノンに対し約２：１の
割合で平衡に達していることが認められる）。

２つの反応混合物を合併した全量を、ＬｉＡｌＨ４２
０ｇのエーテル１．２ｌ中懸濁物に窒素雰囲気下で攪拌
しつつ滴下したのち、この混合物を４時間還流する。

反応混合物を氷冷し、３％ＮａＯＨ水溶液１００ｍｌ
で処理し、濾過する。

沈殿物を沸とうエーテルで洗浄し、濾液と洗液を合し、
約１ｌになるまで蒸発する。

このエーテル層を過剰量の稀ＨＣｌで２回抽出し、つい
で水で抽出する。

水溶液抽出層を合併し、これをエーテルで逆抽出し、５
０％ＮａＯＨで塩基性とし、エーテルで２回抽出する。

エーテル層を食塩水で洗浄し、蒸発すれば、気液クロマ
トグラフイー（ＧＬＣ）により主として（９６％）２成
分よりなることが示される油５０ｇを得る。

残留した油の３２ｇをとり、これをウエルムアルミナカ
ラム（中性の活性度■級の担体９００ｇを充填）でベン
ゼン−ヘキサン（１：１）を用いてクロマトグラフイー
処理する。

ベンゼン−ヘキサンの各フラクション（１：１および２
：１）には主成分としてトランス−２−（α−ジメチル
アミノ−ｍ−メトキシベンジル）シクロヘキサノール２
０ｇが溶出する；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２８〔
６Ｈ単線、Ｎ（ＣＨ３）２〕、３．０〔１Ｈ二重線Ｊ＝
３ｃｐｓ，ＣＨＮ（Ｍｅ）２〕、３．３−３．７
（１Ｈ広域多重線、ＣＨ（ＯＨ）〕、３．８〔３Ｈ単線
、ＯＣＨ３〕ｐｐｍ。

ベンゼン−エーテル（４：１および２：１）の各フラク
ションにはシスー２−（α−ジメチルアミノ−ｍ−メト
キシベンジル）シクロヘキサノール１０ｇが溶出する；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．ｌ２〔６Ｈ単線、Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２〕、３．４４−３．６６〔２Ｈ多重線、ＣＨ（
ＯＨ）およびＣＨＮ（ＣＨ３）２〕、３．８（３Ｈ単線
、−〇ＣＨ３〕ｐｐｍ。

上記の化合物のトランスエピマー１９．５ｇの塩酸塩（
融点：２０３〜２０６℃）をヘキサン−ジクロロメタン
から結晶化させる。

元素分析：空気乾燥した試料、そのシスエピマー（８．６ｇ）の塩酸塩（融点２０５〜
２０８℃）をメタノール−エーテルから結晶化させる。

参考例３シス−２−（α−ジメチルアミノ−ｍ−メトキシベンジ
ル）シクロヘキサノールアセテート塩酸塩の製造：シスー２−（α−ジメチルアミノ−ｍ−メトキシベンジ
ル）シクロヘキサノール３．Ｏｇ、無水酢酸５ｍｌおよ
びピリジン１５ｍｌを溶解するために短時間加温し、こ
の混合物を室温で一夜放置する。

混合物を稀ＮａＯＨ水溶液に注入し、エーテルで２回抽
出する。

エーテル層を水で２回洗浄し、Ｋ２ＳＯ４で乾燥してか
ら、蒸発する。

最量のピリジンをトルエンを加えた共沸蒸留により除去
すれば、結晶性残留物を得る；ＩＲ：１７３８、１６１
５、１５９０ｃｍ−１、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．
９６〔３Ｈ単線、ＣＨ３ＣＯ．Ｏ）、２．０６〔６Ｈ単
線、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．３８〔２Ｈ二重線、Ｊ
＝１０．５ｃｐｓＣＨＮＭｅ２〕、３．７７（３Ｈ単
線、ＣＨ３Ｏ−〕、４．５１（１Ｈ多重線Ｗｌ／２Ｈ８
ｃｐｓ）ｐｐｍ。

かくして得た結晶性アセテートをそのままその塩酸塩に
変換する：融点：２３５〜２３７℃（発泡）。

アセトン−ジクロロメタンから結晶すれば精製品を得る
。

参考例４トランス−２−（α−ジメチルアミノーｍ−メトキシベ
ンジル）シクロヘキサノールアセテートの製造：参考例３の方法によって、トランス−２−（α−ジメチ
ルアミノ−ｍ−メトキシベンジル）シクロヘキサノール
を標記の化合物に変換すれば、澄明な油を得る；ＩＲ：
１７３８、１６１５、１５９０ｃｍ−１、ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ：１．５８〔３Ｈ単線、ＣＨ３ＣＯ．Ｏ〕、
２．０６〔６Ｈ単線、Ｎ（ＣＨ３）２〕、３．３５（１
Ｈ二重線Ｊ＝９．５ｃｐｓＣＨＮ（ＣＨ３）２〕
、３．８２〔３Ｈ単線ＣＨ３Ｏ−〕、４．６５〔１Ｈ広
域多重線Ｗｌ／２Ｈ１６ｃｐｓ〕ｐｐｍ。

参考例５シス−２−〔α−ジメチルアミノ−ｍ−（メトキシメト
キシ）ベンジル〕シクロヘキサノールおよびトランス−
２−〔α−ジメチルアミン−ｍ−（メトキシメトキシ）
ベンジル〕シクロヘキサノールマレエートの製造：ｍ−（メトキシメトキシ）ベンジルシクロヘキサノン１
００ｇ（０．１モル）のエーテル１００ｍｌ溶液を加圧
容器中で−５℃に冷却し、ジメチルアミン５０ｍｌ（０
．７５モル）で処理し、室温にて６０時間放置する。

つぎにこの反応混合物をＬｉＡｌＨ４２０ｇのエーテ
ル１．４ｌ中懸濁物に窒素雰囲気下で攪拌しつつ１時間
かかって滴下する。

この反応混合物をさらに１時間攪拌し、ついで２時間還
流する。

得た沈殿物を沸とうしたエーテルで洗浄し、濾液と洗液
を蒸発して約１ｌの容量とする。

エーテル層を過剰の稀ＨＣｌで２回抽出し、つぎに水で
抽出する。

合併した水溶液抽出層を氷と５０％ＮａＯＨ水溶液で
塩基性にしたエーテルで逆抽出し、つぎにエーテルで２
回抽出する。

合せたエーテル層を食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥
し、ついで蒸発すれば、気液クロマトグラフィーにより
２つの主成分よりなることが示される油４６ｇを得る。

この油をウエルムアルミナカラム（中性の活性度■級の
担体１．５ｋｇを充填）でベンゼン−ヘキサン（１：１
）を用いてシロマトグラフィー処理する。

ベンゼン−ヘキサン、ベンゼンおよび初期のベンゼン１
０％−エーテルの各フラクションにトランス−２−〔α
−ジメチルアミノーｍ−（メトキシメトキシ）ベンジル
〕シクロヘキサノール２５．８１が溶出する；ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（６Ｈ単線、Ｎ（ＣＨ３）
２〕、３．０（１Ｈ二重線Ｊ＝３ｃｐｓ，ＣＨＮ（ＣＨ
３）２）、３．３−３．８〔１Ｈ広域多重線、ＣＨＯＨ
〕、３．４８（３Ｈ単線、０ＣＨ３〕、５．１７（２Ｈ
単線、−ＯＣＨ２Ｏ − 〕１）ｐｍＯあとのベンゼンーエーテル各フラクション（１：２、つ
いで９：１）にシス−２−〔α−ジメチルアミノ−ｍ−
（メトキシメトキシ）ベンジル〕シクロヘキサノールが
溶出する；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１（６Ｈ単線
、Ｎ（ＣＨ３）２），３．４７（３
Ｈ単線、−０ＣＨ３〕、３．３７−３．７（重復多
重線、ＣＨＯＨおよびＣＨＮ（ＣＨ３）２）、５
．２１｛２Ｈ単線、一〇ＣＨ２０−〕ｐｐｍ。

上記のトランス化合物のマレイン酸塩（融点：１４７〜
１４８℃）をアセトンージクロロメタンから結晶させる
；ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：２．９７（６Ｈ単線、Ｎ（
ＣＨ３）２〕、３．４８（３Ｈ単線、−ＯＣＨ３）、３
．７３（１Ｈ広域多重線、ＣＨＯＨ）、４．０（１Ｈ単
線、Ｊ＝３ｃｐｓＣＨＮ（ＣＨ３）２〕、５．２（２
Ｈ単線、−ＯＣＨ２Ｏ−）、６．３〔２Ｈ単線、ビニル
プロトンマレエートアニオン〕、１０．７５（３Ｈ広
域ピークＷ１／２Ｈ２４ｃｐｓ一交換性
プロトン〕。

参考例６トランス−２−（α−ジメチルアミノーｍ−ヒドロキシ
ベンジル）シクロヘキサノールマレエートの製造：トランス−２−〔α−ジメチルアミノーｍ−（メトキシ
メトキシ）ベンジル〕シクロヘキサノールマレエート６
′ｆＩをメタノール１５０ｍｌに加えたものに、ｐＨが
２に調節されるまで濃ＨＣＩを滴下する。

これを１時間還流したのち、この溶液を過剰の重炭酸ナ
トリウムおよび水酸化アンモニウムを含む氷水に注入す
る。

生成した結晶性沈殿４ｇを再結晶すれば、標記の化合物
（遊離塩基形）の精製品を得る；融点２２０〜２２５℃
、ＮＭＲ（Ｄ６ＭＳＯ）δ：２．２（６Ｈ単線、Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２）。

上記の化合物のマレイン酸塩；融点：１８２〜１８３℃
、ＮＭＲ（Ｄ６ＭＳＯ）：（６Ｈ単線Ｎ（ＣＨ３）２〕元素分析：Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ６（３６５．４１）とじ
て参考例７シスー２−（α−ジメチルアミノーｍ−ヒドロキシベン
ジル）シクロヘキサノール塩酸塩の製造：シスー２−〔α−ジメチルアミノーｍ−（メトキシメト
キシ）ベンジル〕シクロヘキサノール１０ｇをエーテル
に加えたものを小過剰のイソプロパノール性塩化水素で
処理する。

生成したゴム状固体を沸とうしたエーテル−アセトンで
トリチュレートすれば結晶が析出し、これをまずエタノ
ールエーテルから、ついでメタノール−アセトンから再
結晶すれば、標記の化合物を得る；融点：２６３〜２６
５℃、ＮＭＲ（Ｄ６ＭＳＯ）δ：２．４７（６Ｈ単線、
Ｎ（ＣＨ３）２〕ｐｐｍ。

元素分析：Ｃ１５Ｈ２４ＮＯ２Ｃｌ（２８５．８０５）
として参考例８シス−２−（α−ジメチルアミノーｍ−ヒドロキシベン
ジル）シクロヘキサノールＮ−オキシドの製造：シスー２−（α−ジメチルアミノ−ｍ−ヒドロキシベン
ジル）シクロヘキサノール（遊離塩基）２．５９ｇ（０
．０１０４モル）をテトラヒドロフラン４０ｍｌに加え
たものに、ｍ−クロロ過安息香酸（純度８５％）２．１
４ｇ（０．０１０６モル）のテトラヒドロフラン溶液を
水溶を用い０〜５℃で３０分間かかつて滴下する。

氷浴を除き、さらに３０分間放置したのち、この溶液を
塩基性アルミナカラム（等級Ｉの担体１００ｇを充填）
に通し、クロロホルム−メタノール（３：１）で溶出す
る。

この溶出物をエタノール−ヘキサンからそのヘミーエタ
ノール溶媒化合物として結晶させれば、標記の化合物を
得る；融点：ｌ２５〜１２９℃（発泡）。

元素分析：Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ３・１／２Ｃ２Ｈ５０Ｈと
して参考例９シスー２−（α−ジメチルアミノベンジル）シクロヘキ
サノールおよびトランス−２−（α一ジメチルアミノベ
ンジル）シクロベンジルヘキサノールの製造：ベンザルシクロヘキサノン１．００ｇ（０．５３
９モル）のエーテル１００ｍｌ溶液を加圧容器中で−５
℃に冷却し、ジメチルアミン５０ｍｌ（０．７５モル）
を加え、室温で６０時間放置する。

ついでこの反応混合物をＬｉＡｌＨ４２０ｇのエーテ
ル１．３ｌ中懸濁物に窒素雰囲気下で１時間がかつて滴
下する。

反応混合物をさらに１時間攪拌し、ついで２時間還流す
る。

得た沈殿物を沸とうエーテルで洗浄し、合せた濾洗液を
蒸発して液量を約１ｌにする。

エーテル層を過剰の稀ＨＣｌで２回抽出し、ついで水で
抽出する。

合併した水溶液抽出物を水および５０％ＮａＯＨ水溶
液で塩基性化したエーテルで逆抽出し、ついでエーテル
で２回抽出する。

合併したエーテル層を食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾
燥し、蒸発すれば、気液クロマトグラフィーにより２つ
の主成分からなることが示される油７０ｇを得る。

この油６０ｇをウエルムのカラム（中性の活性度■の担
体１．８ｋｇを充填）でベンゼン−ヘキサン（１：
１）を用いてクロマトグラフィー処理する。

ベンゼン−ヘキサン、ベンゼンおよび初期のベンゼン（
ｌ０％）−エーテルの各フラクションにトランス型の標
記の化合物（遊離塩基）３４．２ｇが溶出する；融点：
７３〜７５℃、ＮＭＫ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（６Ｈ着線Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２〕、３．０５（１Ｈ二重線Ｊ＝３．５−４ｃｐ
ｓＣＨＮ（ＣＨ３）２〕、３．４７（１Ｈ広域多重
線３．２７−３．７４、ＣＨＯＨ〕、４．０４〔１Ｈ単
線交換性−ＯＨ〕、７．３５〔５Ｈ単線芳香族プロトン
〕ｐｐｍ。

あとのベンゼン−エーテルの各フラクション（３：２、
ついで４：１）にシス型の標記の化合物（遊離塩基）１
４ｇが溶出する；融点：８８〜８９．５℃、ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ：２．０７〔６Ｈ単線Ｎ（ＣＨ３）
２〕、３．５１〔狭域多重線Ｗ１／２Ｈ５ｃｐｓ
ＣＨＯＨ〕、３．６〔１Ｈ二重７Ｊ＝１０．５ｅｐｓ
、高い平担状ピークはＣＨ（ＯＨ）多重線に重なってい
る〕ｐｐｍ。

このトランス型化合物のフマール酸塩はフマール酸のア
セトン溶液を用いて該遊離塩基から得られる；精製品（
アセトン−エタノールより再結晶）の融点：１７１〜１
７２℃。

元素分析：Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ５としてＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２．５３〔６Ｈ単線Ｎ（ＣＨ
３）２〕、３．２７〔１Ｈ広域多重線ＣＨＯＨ〕、
３．７７〔１Ｈ二重線Ｊ＝４ｃｐｓＣＨＮ（
ＣＨ３）２〕、６．６９〔２Ｈ単線、ビニルプロト
ンフマレートアニオン〕、７．４５（５Ｈ単線、芳香
族プロトン〕ｐｐｍ。

このシス型化合物の塩酸塩は、インプロパノール性塩化
水素を用いてエーテル中にて該遊離塩基より得られろ；
精製品（アセトンージクロロメタンより再結晶）の融点
：２２７〜２２８℃。

元素分析：Ｃ１５Ｈ２４ＮＯＣｌとしてＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ２０交換）δ：２．６５（６Ｈ単
線ＮＨ（Ｃ旦．）２〕、３．２７〔ＩＨ多重線Ｗ１／
２Ｈ５ｃｐｓＣＨＯＨ〕。

参考例１０シスー２−（α−ジメチルアミノーｍ−メトキシヘンシ
ル）シクロヘキサノールプロピオネート塩酸塩の製造：シスー２−（α−ジメチルアミノーｍ−メトキシベンジ
ル）シクロヘキサノール塩酸塩３ｇをピリジン１５ｍｌ
および無水プロピオン酸５ｍｌに含む混合物を短時間加
温して溶解し、ついでこれを室温で２０時間攪拌する。

この混合物を稀ＮａＯＨ水溶液に注入し、ついで水でエ
ーテルで２回抽出する。

エーテル層を水で２回洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、つ
ぎに蒸発する。

微量のピリジンを、トルエンを加えた共沸蒸留により除
去する。

残留物をウエルムアルミナカラム（中性の等級■の担体
９０ｇを充填）でヘキサンを用いてクロマトグラフイー
処理する；ヘキサン−ベンゼンおよびベンゼンの各フラ
クションに標記の化合物の遊離塩基１．０ｇが無色の油
として溶出する。

その塩酸塩はイソプロパノール性塩化水素と該遊離塩基
のエーテル−ヘキサン溶液より得られる；アセトン−ヘ
キサンからの精製品の融点：２２６〜２２８℃参考例
１１シスー２−〔α−（ジメチルアミノ）−ｍ−ヒドロキシ
ベンジル〕シクロヘキサノールジアセテートマレエート
の製造：シスー２−〔α一（ジメチルアミノ）一ｍ−ヒドロキシ
ベンジル〕シクロヘキサノール塩酸塩１．５ｇ、無水酢
酸５ｍｌおよびピリジン１５ｍｌを短時間加温して溶液
とし、つぎに室温で一夜放置する。

この混合物を稀ＮａＯＨ水溶液に注入し、これをエー
テルで２回抽出する。

エーテル層を水で２回洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、つ
いで蒸発する。

ピリジンの微量を共沸蒸留により除去して油状の残留物
を得、これをそのままアセトン中でその結晶状マレイン
酸塩に変換する。

この精製品はアセトン−ヘキサンから２回再結晶して得
る；融点１５２〜１５５℃、ＩＲ：１７６５、１７２５
ｃｍ−１、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５〔３Ｈ単
線、ＣＨ３ＣＯ〕、２．３３〔３Ｈ単線、ＣＨ３ＣＯ〕
、２．７〔６Ｈ単線、Ｎ（ＣＨ３）２Ｈ＋〕、
４．３〔１Ｈ二重線、Ｊ＝１２ｃｐｓＣＨ−
Ｎ（ＣＨ３）２〕、４．４５（ＩＨ多重線、Ｃ．■
（ＯＡｃ），，６．３Ｃ２Ｈ単線ヒニルプ
ロトンマレエートアニオン）ｐｐｍ０参考例１２ン，＜−２−（α−ジメチルアミノーｍ−ヒドロキシベ
ンジル）シクロヘキサノールアセテートマレエートの製
造：シスー２−〔α−ジメチルアミノーｍ−（メトキシメト
キシ）ベンジル〕シクロヘキサノールマレエート１．８
ｇをその遊離塩基に変換し、ついで無水酢酸５ｍｌおよ
びピリジン１５ｍｌを加え室温で４８時間以上アセチル
化反応させる。

この混合物を稀ＮａＯＨ水溶液に注入し、エーテルで
抽出する。

エーテル層を水で２回、食塩水で１回洗浄し、ついでＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。

残留物にトルエンを加えて共沸蒸留して微量のピリジン
を除き、つぎにこれをアセトン溶液中でイソプロパノー
ル性塩化水素（ｐＨ＜２）の小過剰により処理する。

１５時間後に、アセトンを蒸発して除去し、ついで残留
物にエーテルおよび稀ＮＨ３−ＮａＨＣ０３水溶液を加
えて抽出する。

エーテル抽出槽を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ，で乾燥
し、蒸発する。

残留物をアセトンーヘキサンから結晶させれば、標記の
化合物を得る；融点：１５８〜１６０℃、ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ：２．０４〔３Ｈ単線ＣＨ３ＣＯ〕、２．７
〔６Ｈ単線Ｎ（ＣＨ３）２〕、４．１４〔２Ｈ二重線Ｊ
＝１０．５ｃｐｓＣＨＮ（ＣＨ３）２〕、４．
５〔１Ｈ多重線Ｗ１／２Ｈ６ｃｐｓＣＨＯＡｃ
〕、６．２５〔２Ｈ単線ビニルマレエートアニオン〕ｐ
ｐｍ。

元素分析：Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ７として参考例１３参考例２および５の方法により、かつ出発物質として必
要なベンザルシクロヘキサノンおよびアミンをそれぞれ
用いれば、以下に示す化合物を得る。

なお、表中の括弧内に結晶析出に用いる溶媒を示す。

参考例１４シス−２−（α−ジメチルアミノ−ｍ−ヒドロキシベン
ジル）シクロヘキサノール塩酸塩の製造：シスー２−〔α−ジメチルアミノ−ｍ−（メトキシメト
キシ）ベンジル〕シクロヘキサノール２６０ｇをテトラ
ヒドロフラン１．５ｌに懸濁させたものを、イソプロパ
ノール性塩化水素（４．６５Ｎ）３００ｍｌで処
理する。

澄明な溶液がただちに生成し、これを一夜放置すれば、
標記の化合物の結晶２３０ｇを得る。

参考例１５参考例６および７の方法により、かつ出発物質として適
当なメトキシメチルエーテル類を用いれば、以下に示す
化合物を得る。

参考例１６シスー２ − （ｍ−メトキシメトキシーα一（メチ
ルアミノ）ベンジル〕シクロヘキサノールの製造：シスー２−〔α−（ベンジルメチルアミノ）一ｍ−（メ
トキシメトキシ）ベンジル〕シクロヘキサノール２４．
６ｇ（０．０６６８モル）、メタノール３００ｍｌ、１
０％ｇｄ炭素触媒４ｇおよび氷酢酸５ｍｌ（０．０８
７５モル）よりなる混合物を、室温で水素圧力２０〜４
５ｐ．ｓ．ｉ．にて水素化する。

その触媒を濾過除去したのち、反応混合物を減圧下で濃
縮し、ついで残留物をエーテルと過剰のＮａＯＨ水溶液
を加えて抽出する。

エーテル抽出層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、蒸発する。

残留物をエーテルーテトラヒドロフランより結晶させれ
ば、標記の化合物１２ｇを得る；融点：８７〜８９℃、
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２７〔３Ｈ単線ＮＨＣ
Ｈ３〕、３．４５〔３Ｈ単線、ＯＣＨ３〕、３．７２〔
ＩＨ見掛上の単線Ｗ１／２Ｈ３ｃｐｓ）、４．１５
（ＩＨ多重線Ｗ１／２Ｈ６ｃｐｓ）、５．
１２（２Ｈ単線、−ＯＣＨ２Ｏ−）ｐｐｍ。

元素分析：Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ３として標記の化合物のマレイン酸塩（アセトン−ヘキサンより
析出）の融点：ｌ５２〜１５４℃。

元素分析：１６Ｈ２５ＮＯ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４として（メ
チルアミン）ベンジル〕シクロヘキサノールフマール酸
塩（この化合物１モルにつきフマール酸１．５モルを含
有する）は上記と同様の方法により得られる；メタノー
ルーエーテルより結晶したものの融点：１４７〜１４８
℃。

参考例１７参考例１６の方法により、酢酸のがわりに塩酸を用いれ
ば、（酸に不安定なメトキシメトキシ基カ存在しないの
で）、トランス−２ − Ｃｍ−ヒドロキシーα一（
メチルアミン）ベンジル〕シクロヘキサノール塩酸塩、
アセトンより結晶したものの融点：２３２〜２３２．５
℃、およびシスー２一（ｍ−ヒドロキシーα−（メチル
アミン）ベンジル〕シクロヘキサノール塩酸塩、メタノ
ールーエーテルより結晶したものの融点：２６３〜２６
５℃、を得る。

参考例１８シス−２−〔ｍ−メトキシ−α一（メチルアミノ）ベン
ジル〕シクロヘキサノールの製造：シスー２ − 〔
ｍ−ヒドロキシ−α一（メチルアミン）ベンジル〕シク
ロヘキサノール塩酸塩１ｇをメタノールに加えたものを
、室温で２日間過剰のエーテル性ジアゾメタンで処理す
る。

この溶液を蒸発し、残留物にエーテルおよび稀ＮａＯＨ
水溶液を加えて抽出する。

エーテル抽出層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ０４で乾燥
し、つぎにインプロパノール性塩化水素で処理すれば、
標記の化合物をその塩酸塩として得る：融点：２２２〜
２２３℃（メタノールーエーテルよリ結晶）。

同様の方法により、トランス−２−〔ｍ−メトキシーα
一（メチルアミン）ベンジル〕シクロヘキサノールフマ
ール酸塩を得る；融点：１４２〜１５５℃（アセトンか
ら結晶した１／２水和物）。

参考例１９ｄ−シスー２−（α−ジメチルアミノーｍ−ヒドロキシ
ベンジル）シクロヘキサノールおよびｌ−シス−２−（
α−ジメチルアミン一ｍ−ヒドロキシベンジル）シクロ
ヘキサノールの製造：２Ｒ：３Ｒ酒石酸７．５ｇ（
０．０５モル）およびシスー２−（α−ジメチルアミノ
ーｍ−ヒドロキシベンジル）シクロヘキサノール１２ｇ（０．０４８２モル）をエタノール１００ｍｌ温溶液を
沸とうしたアセトンで稀めて全容積を９００ｍｌとし、
濾過して溶液を澄明とし、これに正旋光性異性体を種付
けし、２５℃で２０時間放置する。

析出した結晶体７ｇをエタノール−アセトンから２回再
結晶すれば、ｄ−シスー２−（α−ジメチルアミノ−ｍ
−ヒドロキシベンジル）シクロヘキサノール２Ｒ：３Ｒ
一酒石酸塩モノアセトン溶媒化合物４．９ｇを得る；融
点：１９８〜２００℃、ＮＭＲ法によれば、この化合物
は十分に乾燥したのちでもそのアセトンの一部分を混和
しているととが示される。

上記の塩化合物３．７ｇの水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と濃アンモニア水の１：１混合物で
塩基性化し、これをエーテルで２回抽出する。

エーテル抽出層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
する。

これより溶媒を除去すれば結晶物１．８９ｇを得る。

これの一部をアセトン−ヘキサンから再結晶すれば、ｄ
−シス−２−（α−ジメチルアミノーｍ−ヒドロキシベ
ンジル）シクロヘキサノールの精製品を得る；融点：１
９１〜１９３℃、元素分析：Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２として測定値（％
）：Ｃ７２．２８；Ｈ９．４０；Ｎ５．５８計算値（％）：Ｃ７２．２５；Ｈ９．３０；Ｎ５．６２上記の塩基性化合物をエーテル中でインプロパノール性
塩化水素で処理し、ついで生成した沈殿を重質の結晶と
なるまで沸とうしたアセトンでトリチュレートすれば、
その塩酸塩を得る；融点：２５５〜２５７℃（発泡）、を得る。

元素分析：Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２・ＨＣｌとして測定値（
％）Ｃ６２．６６；Ｈ８．４６；Ｎ４．９２；Ｃｌ１２
．５２計算値（％）Ｃ６３．０７；Ｈ８．４６；Ｎ４．９；Ｃ
ｌ１２．４１この一部分をその遊離塩基にふたたび変換したものは、
を示し、これはラセミ化が起らなかったことを示す。

上記の操作において、２Ｒ：３Ｒ酒石酸塩を分離した後
に得られるアセトン−エタノールの各種液を合併し、溶
媒を除き、ついで残留物をエーテルおよび飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液と濃アンモニア水の混合物を加えて抽出
する。

水溶液抽出層をエーテルで２回洗浄し、エーテル抽出お
よび洗浄層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ０４で乾燥し、
溶媒を除去する。

この残留物６．０ｇ（０．０２４モル）の温エタノール
ｌ００ｍｌ溶液を２Ｓ：３Ｓ酒石酸３．７５ｇ（０．０
２４９モル）で処理し、つぎに沸とうしたアセトン９０
０ｍｌで稀釈し、濾過し、濾液を２５℃で６０時間放置
する。

析出した結晶物６．３ｇをエタノール−アセトンから２
回結晶させれば、１−シス−２−（α−ジメチルアミノ
−ｍ−ヒドロキシベンジル）シクロヘキサノール２Ｓ：
３Ｓ−酒石酸塩モノアセトン溶媒化合物４．５ｇを
得る；融点：１９８〜２００℃、上記の塩３．７ｇの水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液お
よび濃アンモニア水の１：１混合物で塩基性化し、つい
でこの塩基性混合物をエーテルで２回抽出する。

溶媒を除去すれば、結晶性残留物１．７５ｇを得る。

この一部分をとり、アセトン−ヘキサンから再結晶すれ
ば、１−シスー２−（α−ジメチルアミノ−ｍ−ヒドロ
キシベンジル）シクロヘキサノールの精製品を得る；融
点：１９ｌ〜１９３℃、元素分析：Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２として測定値（％）：Ｃ７２．５４；Ｈ９．３７；Ｎ５．６８計算値（％）：Ｃ７２．２５；Ｈ９．３０；Ｎ５．６２上記の塩基性化合物をエーテル中でイソプロパノール性
塩化水素で処理し、ついで生成した沈殿を沸とうしたア
セトンでトリチュレートすれば、その塩酸塩を得る：融
点：２５５〜２５７℃（発泡）、元素分析：Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２・ＨＣｌとして測定値（
％）：Ｃ６２．９０；Ｈ８．５７；Ｎ４．９３；Ｃｌ１
２．００計算値（％）：Ｃ６３．０３；Ｈ８．４６；Ｎ４．９０
；Ｃｌ１２．４１この一部分をその遊離塩基にふたたび変換したものは、
を示し、これはラセミ化が起らなかったことを示す。

参考例２０オクタヒドロ−３−（ｍ−メトキシフエニル）−２−メ
チル−１・２−ベンズイソオキサゾールの製造：Ｃ−（ｍ−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルニトロン１
６．５ｇ（０．１モル）およびシクロヘキセン１２０
ｍｌ（１．３モル）を、内容積２５０ｍｌのパール（Ｐ
ａｒｒ）ポンプ中で１５０℃で４０時間加熱する。

この粗製の反応混合物から減圧下にてシクロヘキセンを
除き、ついで残留物をエーテルに溶かし、これを水で洗
浄して未反応のニトロンを除去する。

この有機層を稀ＨＣｌで３回抽出し、この水溶液抽出層
をエーテルで洗浄し、つぎにＮａＯＨ水溶液で強塩基性
とし、エーテルで２回抽出する。

エーテル層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発
すれば、淡麦わら色の油として標記の化合物（気液クロ
マトグラフィーにより、純度８６％）を得る。

この化合物の塩酸塩はアセトン溶液からヘミアセトン溶
媒化合物として得られる；融点：１４０〜１４２℃（発
泡）。

元素分析：Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ２Ｃｌ・１／２（ＣＨ３Ｃ
ＯＣＨ３）として測定値（％）：Ｃ６３．７２；Ｈ８．１１；Ｎ４．６７
；Ｃｌ１１．３３計算値（％）：Ｃ６３．３５；Ｈ８．０６；Ｎ４．４８
；Ｃｌ１１．５５参考例２１参考例２０の方法により、以下に示す各化合物を得る。

参考例２２オクタヒドロー３−（ｍ−メトキシフェニル）−２・２
−ジメチル−１・２−ベンズイソオキサゾリウムヨウ化
物の製造：粗製のオクタヒドロー３−（ｍ−メトキシフェニル）−
２−メチル−１・２−ベンズイソオキサゾール１５ｇを
テトラヒドロフラン１２０ｍｌに加えたものを過剰のヨ
ウ化メチル１５ｍｌで処理する。

結晶物がほぼ同時に析出し始める。

１２時間後に、沈殿を濾過し、テトラヒドロフランで洗
浄すれば、標記の化合物の精製物を得る。

融点：１６５℃（分解）。

元素分析：Ｃ１６Ｈ２４ＮＯ２ｌとして測定値（％）：Ｃ４９．３２；Ｈ６．２８；Ｎ３．６３
；Ｉ３２．９８計算値（％）：Ｃ４９．３６；Ｈ６．２１；Ｎ３．６０
；Ｉ３２．６０上記の方法により、以下に示す各化合物を得る；なお融
点および結晶析出に用いる溶媒も示す。

参考例２３エピーシス−２−（α−ジメチルアミノ−ｍ−メトキシ
ベンジル）シクロヘキサノール塩酸塩の製造：オクタヒドロ−３−（ｍ−メトキシフエニル）−２・２
−ジメチル−１・２−ベンズイソオキサゾリウムヨウ化
物１０ｇおよび酢酸ナトリウム無水塩５ｇを無水エタノ
ール１５０ｍｌに加えたものを、ラネーニッケル触媒を
用いて水素化する。

水素０．８５当量の急速な吸収が２５分間にわたり認め
られる。

以後の５０分間においては、これ以上の目立った水素吸
収は起らない。

この反応混合物の減圧下で蒸発し、残留物にエーテルお
よび稀ＮａＯＨ水溶液を加えて抽出する。

エーテル抽出層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、ついでイソプロパノール性塩化水素で処理したのち
、アセトンから結晶させれば、標記の化合物４．５ｇを
得る；融点：２１９〜２２２℃、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−
Ｄ２Ｏ）δ：２．７７〔６Ｈ単線、〕、３．９〔３Ｈ単
線、−ＯＣＨ３〕、４．３４〔１Ｈ二重線Ｊ＝１１ｃｐ
ｓ、−ＣＨＮＭｅ２〕、４．５〔１Ｈ多重線Ｗ１／２Ｈ
９ｃｐｓ〕ｐｐｍ。

元素分析：Ｃ１６Ｈ２６ＮＯ２Ｃｌとして測定値（％）
：Ｃ６４．１７；Ｈ８．９７；Ｎ４．７１計算値（％）：Ｃ６４．０９；Ｈ８．７４；Ｎ４．６７上記の方法により、以下に示す各化合物を得る：なお融
点および再結晶に用いる溶媒も示す。

参考例２４エピーシスー２−（α−ジメチルアミノーｍ−ヒドロキ
シベンジル）シクロヘキサノールの製造：エピーシス−２−〔α−ジメチルアミノーｍ−（メトキ
シメトキシ）ベンジル〕シクロヘキサノールフマール酸
塩５ｇをテトラヒドロフラン１２０ｍｌに含むものに濃
塩酸２ｍｌを加えて（溶液のｐＨは２）、室温で一夜放
置する。

この混合物を減圧下で３０℃以下で濃縮し、ついで重炭
酸ナトリウムとアンモニア水の混合物で稀釈する。

これをクロロホルムで抽出すれば、標記の化合物を得、
これをエーテルーヘキサンから再結晶すれば調製品２．
７ｇを得る；融点：１７２〜１７３．５℃、ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ：２．１７〔６Ｈ単線Ｎ（ＣＨ３）２〕
、４．０５〔２Ｈ重復する１Ｈ二重線Ｊ＝１２ｃｐ
ｓＣＨＮ（Ｍｅ）２および１Ｈ多重線ＣＨＯＨ〕、
８．４〔２Ｈ交換性のプロトンフェノール性および脂
環式ヒドロキシル〕ｐｐｍ。

元素分析：Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２として測定値（％）：Ｃ７２．１９；Ｈ９．６８；Ｎ５．５４計算値（％）：Ｃ７２．２５；Ｈ９．３０；Ｎ５．６２上記の化合物の塩酸塩はアセトン−エタノール−ヘキサ
ン混合物から結晶させる；融点：２４１〜２４２℃（発
泡）。

元素分析：Ｃ１６Ｈ２４ＮＯ２Ｃｌとして測定値（％）
：Ｃ６３．０２；Ｈ８．６５；Ｎ４．６８；Ｃｌ１２．
７７；計算値（％）：Ｃ６３．０３；Ｈ８．４６；Ｎ４．９；
Ｃｌ１２．４１参考例２５参考例２４の方法により、エピーシスー２−（α−ジメ
チルアミノ−ｍ−ヒドロキシベンジル）シクロペンタノ
ールを得る；融点：１７２〜１７３℃（アセトン−ヘキ
サンより結晶）。

この化合物の塩酸塩の融点：２０１〜２０２℃（エタノ
ール−ヘキサンより結晶）。

参考例２６エピ−シスー２−（α−ジメチルアミノ−ｍ−ヒドロキ
シベンジル）シクロヘキサノール−Ｎ−オキシドの製造エピーシス−２−（α−ジメチルアミノーｍ−ヒドロキ
シベンジル）シクロヘキサノール２．０６ｇ（０．００
８３モル）をテトラヒドロフラン２５ｍｌに加えたもの
を０℃に冷却し、これにｍ−クロロ過安息香酸１．７４
ｆ（０．００８４モル）をテトラヒドロフラン１８ｍｌ
に加えたものを４５分間かかつて滴下する。

この反応混合物を１時間以上かけて室温までとなし、つ
いでこれをウエルムアルミナカラム（等級■の担体を１
００ｇ充填）に通し、クロロホルムーメタノール（３：
１）で溶出する。

溶出物をエタノールーヘキサンから結晶させれば、標記
の化合物１．２ｇを得る；融点：１４７〜１４８℃ 元素分析：Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ３として参考例２７エピーシスー２−（α−ジメチルアミノーｍ−メトキシ
ベンジル）シクロヘキサノール酢酸塩の製造：エピーシス−２−（α−ジメチルアミノ−ｍ−メトキシ
ベンジル）シクロヘキサノール１．５ｇ、無水酢酸３ｍ
ｌおよびピリジン１０ｍｌを短時間加温して溶液にする
。

この混合物を稀ＮａＯＨ水溶液に注入し、ついでエー
テルで抽出する。

液量のピリジンをトルエンを加えた共沸蒸留により除去
すれば、標記の化合物を無色の油状で得る；ＩＲ：１７
３ＱｃｆｒＬｌ、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０
４、２．０６（２単線（９Ｈ）−Ｎ（ＣＨ３）２および
ＯＣＯＣＨ３）、３．３２（１Ｈ二重線Ｊ＝１０．５
ｃｐｓＣＨＮ（ＣＨ３）２〕、３．８〔３Ｈ重線−〇Ｃ
Ｈ３〕、５．４３〔１Ｈ多重線、Ｗ１／２Ｈ７ｃｐｓ
、−ＣＨ−ＯＣＯＣＨ３〕ｐｐｍ。

参考例２８注射用の単位投与組成物を、シス−２−（α−ジメチル
アミノ−ｍ−ヒドロキシベンジル）シクロヘキサノール
塩酸塩１１を０．１モルリン酸塩酸衝溶液（ｐＨ７．４
）５０ｒｎｌに溶解し、これを蒸留水で１００ｍｌに
稀釈して調製する。

この活性成分を１０ｍｇ／ｍｌ濃度に含有する薬剤を、
０．４５ミクロンの濾材を通して無菌濾過し、ついでこ
の１ｍｌを分取して減菌アンプルに無菌充填する。

このアンプルを炎溶討したのち、内容物を冷凍し、使用
時まで−２０℃にて貯蔵する。

参考例２９経口投与する錠剤を、以下に示す処方により調製する。

参考例３０シスー２−（α−ジメチルアミノーｍ一エトキシベンジ
ル）シクロヘキサノールマレイン酸塩の製造：シス−２−（α−ジメチルアミノ−ｍ−ヒドロキシベン
ジル）シクロヘキサノール６．６ｇ（０．０２５モル）
およびＫ２ＣＯ３粉末１０ｇ（０．０７２モル）を温エ
タノール３０ｍｌに含む混合物に、ヨウ化エチル２．２
ｍｌ（４．３ｇ、０．０２７５モル）のエタノー
ル１５ｍｌ溶液を２０分間かかつて滴下する。

この反応混合物を９０分間還流し、蒸発し、残留物にエ
ーテルおよび水を加えて抽出し（水溶液層のｐＨは１１
〜１２とする）、エーテル層を水、つぎに食塩水で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。

エーテル層を蒸発すれば油状の残留物を得、ついでこれ
をそのマレイン酸塩に導けば、標記の化合物を得る；融
点：１６６〜１６７℃（エタノール−エーテルから結晶
）。

参考例３１シスー２−メトキシーα−（ｍ−メトキシメトキシフエ
ニル）−Ｎ−Ｎ−ジメチルシクロヘキサンメチルアミン
マレイン酸塩およびα−ジメチルアミン−α−（シスー
２一メトキシンクロヘキシル）−ｍ−クレゾール塩酸塩
の製造：シスー２−〔α一（ジメチルアミノ）一ｍ−（
メトキシメトキシ）ベンジル〕シクロヘキサノール５．
９ｇ（０．０２モル）をテトラヒドロフラン１００ｍ
ｌに含むものに、ブチルリチウム１２．５ｍｌ（０．０
２モル）を加え、室温で窒素雰囲気下で１時間反応させ
る。

この混合物を−７０℃に冷却し、ついでヨウ化メチル１
．２５ｍｌ（０．０２モル）のテトラヒドロフラン
溶液を加え、３０分間以上反応させる。

この反応混合物を室温で４８時間攪拌する。

メタノール５ｍｌを加え、反応混合物を蒸発し、ついで
残留物をエーテルに溶解し、これを水、食塩水で洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、得た化合物４．０ｇをアルミ
ナ充填の降下式カラムクロマトグラフイーに付し、溶出
にＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製する。

この化合物１．０ｇをとりそのマレイン酸塩、すなわち
シス−２−メトキシ−α−（ｍ−メトキシメトキシフエ
ニル）−Ｎ−Ｎ−ジメチルシクロヘキサンメチルアミン
マレイン酸塩に変換する；融点：１１２〜１１５℃、Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０（３Ｈ単線ＯＣＨ３〕、
４．４５〔１Ｈ二重線Ｊ＝１０．５ｃｐｓＣＨ
Ｎ（ＣＨ３）２〕ｐｐｍ。

元素分析：Ｃ２Ｈ３３ＮＯ７として測定値（％）：Ｃ６２．４７；Ｈ７．９２；Ｎ３．２９計算値（％）：Ｃ６２．３９；Ｈ７．８５；Ｎ３．３０この遊離塩基をテトラヒドロフラン中で稀ＨＣｌで処理
すれば、α−ジメチルアミノ−α−（シス−２−メトキ
シシクロヘキシル）−ｍ−クレゾール塩酸塩を得る；融
点：２２７〜２２８℃（エタノール−エーテルより結晶
）。

元素分析：Ｃ１６Ｈ２６ＮＯ２Ｃｌ・１／４Ｈ２Ｏとし
て測定値（％）：Ｃ６３．２５；Ｈ９．１７；Ｎ４．２
５；Ｃｌ１１．５３計算値（％）：Ｃ６３．１５；Ｈ８．８３Ｎ４．６０；
Ｃｌ１１．６５参考例３２ｄ−シスー２−（α−ジメチルアミノベンジル）シクロ
ヘキサノールおよびｌ−シスー２−（α−ジメチルアミ
ノベンジル）シクロヘキサノールの製造：シス−２−（α−ジメチルアミノベンジル）シクロヘキ
サノール３８．１６１（０．１６７モル）およびｌ−マ
レイン酸２２．８ｆ（０．１７モル）のメタノール２０
０ｍｌの温溶液をエーテル６００ｍｌで稀釈し、つぎに
生成した結晶性沈殿をメタノールーエーテルから５回再
結晶すれば一定の旋光値を示し、ｄ−シスー２−（ｄ−
ジメチルアミノベンジル）シクロヘキサノールｌ−マレ
イン酸塩１５グを得る；融点：１９５〜１９６℃、元素分析：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ０６として測定値（％）：Ｃ６２．４４；Ｈ８．４３；Ｎ３．９８計算値（％）：Ｃ６２．１１：Ｈ７．９６；この化合物
の一部をとりその遊離塩基に変換する；上記の１−マレイン酸塩の再結晶に用いた各濾液を、水
およびエーテルに加えて攪拌し、ついでＮａＯＨ水溶
液で塩基性とし、抽出し、洗浄し、乾燥し、蒸発すれば
、残留物２８．０ｇを得、これにｄ−マレイン酸１７ｇ
を加えて熱メタノール２００ｍｌに溶解し、エーテル６
００ｍｌで稀釈する。

生成した結晶性沈殿をメタノール−エーテルから３回再
結晶すれば、１−シス−２−（α−ジメチルアミノベン
ジル）シクロヘキサノールｄ−マレイン酸塩を得る；融
点：１９５．５〜１９６．５℃、この化合物の位置部を
とってその遊離塩基に変換する；参考例３３シス−２−｛ｍ−ヒドロキシ−α−〔メチル（３−メチ
ル−２−ブテニル）アミン〕ベンジル｝シクロヘキサノ
ール塩酸塩の製造：シスー２−〔ｍ−メトキシメトキシーα−（メチルアミ
ン）ベンジル〕シクロヘキサノール２．５ｇ（０．００
８９５モル）、重炭酸ナトリウム１．２ｇ（０．０１４
３モル）および１−クロロ−３−メチル−２−ブテン１
．０５ｇ（０．０１モル）をＤＭＦ４０ｍｌに加えたも
のを、４時間攪拌しつつ還流する。

この反応混合物を蒸発し、ついで有機残留物にイソプロ
パノール性塩化水素を加えてＩＨＦ３０ｍｌ中で一夜反
応させる。

生成した結晶性沈殿をアセトンから再結晶すれば、標記
の化合物を得る；融点：２０２〜２０３℃（発泡）。

元素分析：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ０２・ＨＣｌとして測定値（
％）：Ｃ６６．７２；Ｈ９．１５；Ｎ３．９７計算値（％）：Ｃ６７．１４；Ｈ８．９０；Ｎ４．１２参考例３４シスー２−（α−ジメチルアミノベンジル）シクロヘキ
サノール、エピーシスー２−（α−ジメチルアミノベン
ジル）シクロヘキサノール、トランス−２−（α−ジメ
チルアミノベンジル）シクロヘキサノールおよびエピー
トランス−２−（α−ジメチルアミノベンジル）シクロ
ヘキサノールの製造：ベンザルシクロへキサノン６８ｇのジメチルアミン３６
ｍｌ含有のエーテル８０ｍｌ溶液をパールのポンプ中に
１箇月間保存し、ついで全反応混合物に過剰のＬｉ
ＡｌＨ４を加えて還元し、生成物を参考例９の方法と
まったく同様にして合成する。

得た油状の生成物４７ｇをアルミナ２００ｇに吸収させ
、これをアルミナカラム（ウエルム等級■中性品を１．
８ｋｇ充填）に入れ、これを最初はベンゼン量が漸次増
加していくヘキサンで溶出し、その後、ベンゼンで、つ
ぎにエーテル量が漸次増加していくベンゼンで溶出する
。

各化合物は以下の順序に溶出する：トランス化合物（ヘ
キサン−ベンゼンフラクション）、エピートランス化合
物（ベンゼンフラクション）、エピーシスおよびシス化
合物（ベンゼンーエーテルフラクション）である各２−
（α−ジメチルアミノベンジル）シクロヘキサノール。

これら化合物のうち、シス−およびトランス−型のもの
は参考例９の生成物、またエピーシス型のものは参考例
２３の生成物と同一である。

このエピ−トランス化合物の一部分１２．８ｇにフマ
ール酸の小過剰を含むアセトンを加えて加熱すれば、そ
のフマール酸塩の結晶性沈殿を得る；融点：１７７〜１
８０℃（エタノールから結晶）、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ
：２．４８〔６Ｈ単線、ＮＨ（ＣＨ３）２＋〕、３．３
５（１Ｈ広域多重線、ＣＨ（ＯＨ）〕、４．２３〔１
Ｈ二重線Ｊ＝８ｃｐｓ、ＣＨＮ（ＣＨ５）２〕ｐ
ｐｍ。

元素分析：Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ５として測定値（％）：Ｃ６５．７５；Ｈ８．０８；Ｎ３．９３計算値（％）：Ｃ６５．３１；Ｈ７．７９；Ｎ４．０１参考例３５シスー２−〔α−（シクロプロピルメチル）メチルアミ
ノ−ｍ−ヒドロキシベンジル〕シクロヘキサノール塩酸
塩の製造：シス−２−（ｍ−メトキシメトキシ−α一（メチルアミ
ン）ベンジル〕シクロヘキサノール２．５ｇ（０．００
８９５モル）およびシクロプロパンカルボン酸塩化物２
．０ｇ（０．０１９１モル）を、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶
液１００ｍｌおよびＣＨ２Ｃｌ２６０ｍｌよりなる二相
系中に加えて攪拌する。

６時間後に有機層を分離し、これを蒸発すれば無色の油
を得、これをＩＨＦ−エーテル（１：１）１２０ｍｌ中
にてＬｉＡｌＨ４１．０ｇを加えて一夜還流する。

この反応混合物を氷冷し、３％ＮａＯＨ水溶液５ｍｌを
加えて処理し、ついで濾過する。

有機層を蒸発し、残留物をＩＨＦ１５ｍｌに溶解し、
これをエタノール性塩化水素５ｍｌで処理し、一夜結晶
させれれば、標記の化合物１．７ｇを得る；融点：２２
８℃（発泡）（メタノール−エーテルより結晶）。

元素分析：Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ２ＨＣｌとして測定値（％
）：Ｃ６６．６９；Ｈ８．７１；Ｎ４．１１計算値（％）：Ｃ６６．３４；Ｈ８．６６；Ｎ４．３０参考例３６エピーシス−２ − 〔ｍ−メトキシメトキシ−α−（
メチルアミン）ベンジル〕シクロヘキサノールの製造：オクタヒドロ−２ − （ｍ−メトキシメトキシフエ
ニル）−２−メチル−１・２−ベンズイソオキサゾール
１４ｇ（０．０５モル）をエタノール１５０ｍｌに加え
たものを、３３ｐ．ｓ．ｉ．の水素雰囲気中でラネーニ
ッケル触媒を用い一夜振とうする。

水素の全吸収量０．０５８モルが認められる。触媒を濾
過したのち、溶媒を蒸発し、残留物をアルミナ充填の降
下式力ラムクロマトグラフイーに付し、溶出にクロロホ
ルムを用いる。

二つの主要成分が得られる。

非アルカリ性で比較的に非極性である一方の成分を棄却
する。

もう一方の成分を標記の化合物のフマール酸塩結晶６．
２ｇとして分離する；融点：１５５〜１６１℃（メタノ
ール−エーテルから結晶）、ＮＭＲ（Ｄ６ＭＳＯ）δ：
２．２７〔３Ｈ単線ＮＨＣＨ３〕ｐｐｍ。

元素分析：Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４として参
考例３７シスー２−（α−ジメチルアミノーｍ−ヒドロキシベン
ジル）シクロヘキサノールの製造：ｍ−メトキシメトキ
シベンザルシクロへキサノン３０ｇ（０．１２
１モル）をエーテル４０ｍｌに含むものにジメチルアミ
ン２５ｍｌ（０．４モル）を加え、加圧ポンプ中で室温
に２日間保持する。

溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテル１００ｍｌで
稀釈し、ついで溶媒を減圧下でさらに除去してジメチル
アミノの最後の微量を除く。

残留物をＩＨＦ６０ｍｌに溶解し、これを窒素雰囲気下
にて１モルのテトラヒドロフラン−ボラン溶液１５０ｍ
ｌ（０．１５モル）に攪拌しつつ４０分間かかつて加え
る。

この反応混合物を攪拌中０〜１０℃に保つ。

反応混合物を２時間かかつて室温迄とし、つぎに−１０
℃に冷却してから１０％水含有テトラヒドロフラン〔水
８．１ｍｌ（０．４５モル）＋ＩＨＦ８１ｍｌ
〕を加え、ついで４．３Ｎイソプロパノール性塩化水素
３５ｍｌで処理する。

ゆるやかな発熱反応における水素のじよじよの放出は、
中間体のアミン−ボラン類の分解を示す。

シス−２−（α−ジメチルアミノーｍ−ヒドロキシベン
ジル）シクロヘキサノール塩酸塩を類種すれば、生成物
１９．５ｇがゆるやかに結晶し始める。

この塩酸塩を水に溶解し、そして過剰のＮＨ４０Ｈおよ
びＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ついで生成した遊離塩基
をエーテルに抽出する。

エーテル抽出層を蒸発し、小量のＩＨＦを含むヘキサン
でトリチュレートすれば、シスー２−（α−ジメチルア
ミノ−ｍ−ヒドロキシベンジル）シクロヘキサノール１
５ｇを得る；融点：１４２℃。

参考例３８参考例１の方法により、シクロヘプタノンおよび適当な
アルデヒドを用いて、（１）ｍ−メトキシメトキシベンザルシクロヘプタノ
ン：沸点：ｌ７５℃／０．８ｍｍ（２）ベンザ
ルシクロヘプタノン：沸点：１３７〜１４３℃／０．８
〜０．９ｍｍを得る。

参考例３９参考例５の方法により、適当なベンジリデン化合物およ
びジメチルアミンを用いて、以下に示す化合物を得る。

（１）シス−２−〔α−ジメチルアミノ−ｍ−（メト
キシメトキシ）ベンジル〕シクロヘプタノールマレイン
酸塩：融点：１２３〜１２５℃（エチルアセテートーエ
ーテルから結晶）（２）シス−２−〔α−ジメチルアミノベンジル〕シ
クロヘプタノール塩酸塩；融点：１５９〜１６０℃（イ
ンプロパノール−エーテルから結晶）実施例ｌシス−２−（α−ジメチルアミノ−ｍ−ヒドロキシベン
ジル）−１−メチルシクロヘキサノールフマール酸塩の
製造：ｍ−（メトキシメトキシ）ベンジルシクロヘキサノン１
００ｇ（０．４モル）のエーテル１００ｍｌ溶液を加圧
容器中で−５℃に冷却し、そしてジメチルアミン１００
ｍｌを加え、室温で一夜放置する。

この反応混合物を蒸発し、残留物をエーテルに溶解し、
水で２回洗浄し（洗液は棄却）、稀ＨＣｌで２回、つい
で水で抽出する。

合併した酸性抽出物をエーテルで洗浄し、ついで氷冷Ｎ
ａＯＨ水溶液で塩基性にする。

エーテルで抽出すれば、ジメチルアミノ付加物９６．５
ｇを得る（Ｉ．Ｒ．飽和Ｃ＝Ｏピークのみ）。

この付加物９６ｇをエーテル４００ｍｌに含むものを臭
化メチルマグネシウムのエーテル２５０ｍｌ溶液（３モ
ル）に３０分間かけて加え、９０分間還流し、ついで室
温で一夜放置する。

氷冷した飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液７５ｍｌで処理すれば、
塩基性物質５０ｇが上記のジメチルアミノ付加物の記載
と同様に遊離し、これをアルミナカラム（１．７ｋｇ充
填、ウエルム、等級■、中性）のクロマトグラフイーに
付する。

ベンゼンーヘキサン（１：２）およびベンゼンのフラク
ションにはトランス−２−（α−ジメチルアミンーｍ−
メトキシメトキシベンジル）−１−メチルシクロヘキサ
ノール（■）が油状で溶出する；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８２．０５〔６Ｈ単線、Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２〕、１．１２〔３Ｈ単線ＣＨ３−Ｃ（ＯＨ）＝
〕ｐｐｍ。

エーテルを漸次層加していくベンゼンのフラクションに
はシスー２−（α−ジメチルアミノーｍ−メトキシメト
キシベンジル）−ｌ−メチルシクロヘキサノール（■）
が油状で溶出する；ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：８２．２
６Ｃ６Ｈ単線、Ｎ（ＣＨ３）２〕、１．１５（３Ｈ
単線ＣＨ３−Ｃ（ＯＨ）＝）ｐｐｍ。

上記化合物の立体化学的確認は、それら化合物のＰＯＣ
ｌ３−ピリジン脱水生成物についてＮＭＲ法により行な
い、この結果、化合物■はΔ２オレフインのみを有する
が、一方化合物■はΔ１オレフインを主成分としかつΔ
２化合物の小量も有することが認められた。

トランス化合物■を酸加水分解すれば、トランス−２−
（α−ジメチルアミノ−ｍ−ヒドロキシベンジル）−１
′−メチルシクロヘキサノールを得る；融点：１５１〜
１５３℃；このフマール酸塩：融点：１７７〜１７９℃
。

シス化合物■ｌ０．０ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌ
に加え、これを４．７Ｎイソプロパノール性ＨＣｌ
１２．５ｍｌで処理し、ついで一夜放置する。

溶媒を蒸発したのち、残留物をアンモニア水およびエー
テルでトリチュレートする。

エーテル抽出層を水、つぎに食塩水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥する。

溶媒を蒸発すれば、高度に結晶化したシス−２−（α−
ジメチルアミノ−ｍ−ヒドロキシベンジル）−１−メチ
ルシクロヘキサノールを得る；融点：ｌ７５〜１７７℃
。

フマール酸塩；融点：１９９〜２０３℃（分解）。

元素分析：Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ２・Ｃ４Ｈ４０４として参
考例４０鎮痛活性に関し、ド・アモールなどの方法〔Ｄ′Ａｍｏ
ｕｒおよびＳｍｉｔｈ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７
２巻、７４頁（１９４１年）〕の変法である、以下の方
法によりラットについて実験した。

体重約１５０〜２００ｇのラットを各個別のカゴに入れ
、そして各カゴは強力な光線がラットの尾の先端に当た
るように順次配置する。

この光源の強度を正常なラットがその尾を３〜８秒以内
に光線より外すように動かせるごとく調整する。

２０分間隔で測定した２種の測定値の平均を投与前対照
値とする。

その対照値が１秒以内で一致するラットを実験に用いる
。

試験すべき化合物を投与し、ついで実験における応答時
間を２０分間隔で２時間にわたり測定する。

実験結果より、鎮痛剤化合物は応答時間をいちじるしく
伸ばすことが認められる。

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、Ｒ２、Ｘおよびｎは後記と同じものを意味する
）で示される化合物をメチルグリニヤ試薬と反応さること
を特徴とする、式（式中、Ｒ２はＮ−低級アルキル−Ｎ−メチルアミノ、
Ｘはヒドロキシまたは低級アルコキシメトキシ、ｎは４
）で示されるシス型ベンジルアミン誘体体およびその薬理
学的に受容しうる酸付加塩の製法。２式（式中、Ｒ２およびｎは後記と同じものを意味し、Ｘは
低級アルコキシメトキシである）で示される化合物をメチルグリニヤ試薬と反応させて、
式（式中、Ｒ２およびｎは後記と同じものを意味し、Ｘは
低級アルコキシメトキシである）で示される化合物を得、これを加水分解することを特徴
とする、式（式中、Ｒ２はＮ−低級アルキル−Ｎ−メチルアミノ、
ｎは４）で示されるシス型ベンジルアミン誘導体およびその薬理
学的に受容しうる酸付加塩の製法。