LU84548A1 - Nouveaux derives aminoalkoxy aromatiques,leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Alain Lacour
Guy Bourgery
Bernard Pourrias
Raphael Santamaria
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Delalande Sa
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Description

*" y '
La présente Invention a pour objet de nouveaux dérivés aromatiques comportant une chaîne aminoalkoxy et leurs sels., ainsi que le procédé de préparation dé ces dérivés et sels et leur application en thérapeutique.
Plus précisément, les nouveaux dérivés selon l'invention répondent 5 à la formule générale : L, A ^TÎR)n ». Ar^^ _ (I) ' / 1 ? ' 1° 2 dans laquelle : - R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe méthyle, hydroxyle, 15 alkcxy où le reste .alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, ou benzyloxy ; > . - n prend la valeur 1 ou 2 quand R est différent de H. ; m- prend la valeur 2,-ou 3 ï · · r’ — A représente un enchaînement ayant l'une quelconque des structures suivantes : 1 2 3 1, 2 3 1 2¾ 3 ! 2?S 3 12 3 CO-CH -CH , CH-CH -CH., CH- C- CH CO - C - CH ·, CH -CH -CH le groupe pn 22|22|, ^ | 2 £ * ^ · OH OH CH3 CH3 aromatique Ar étant relié à la position 1 de cet enchaînement, v . *» j - le couple (R , R^) prend la valeur (H, alkyle en C^-C^), (H, cycloalkyle en
C--Cr) ou (H, cycloalkylalkyle'comportant de 4 à 8 atomes de carbone), excepté 25 5 b · ÇH · CH
dans le cas où A = CO - C ^ - CH ou CH - 6 ^ - CH , ou fencore la valeur
ÔH- . OH
3.3 (alkyle en C^-C^,, alkyle en C^-C^), et pouvant également former conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical choisi parmi les « 30 suivants : pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, morpholino ; et - Ar représente : .
. soit un groupe benzènique de structure : "*)r - 35 (Vq
dans lequel R3 représente un atome d'halogène ou un groupe nitro ou méthyle, R^ = alkoxy de 1 à 4 atomes de'carbone, p = 0,1 ou 2, q = 0,l,2,3> p + q·^- avec les restrictions que lorsque A'= CO-CH —CH
OU CH-CH„—CH„ . n et o ne nenvenh nrendre simnli-.animeni· 1¾ valwn« Π * t 2 ► * soit un groupe naphtalènique ou benzodioxannique respectivement de structure :
5 K
if'·--. imC cm
R,. ' J
* ** Ril où a les mêmes significations que précédemment.
tes sels des dérivés de formule (I) sont pour leur part constitués 10 par les sels d’addition d’acide minéral tel que l’acide chlorhydrique, ou d’acide organique tel que l’acide oxalique desdits dérivés de formule (I)_
La présente invention concerne par ailleurs le procédé de préparation de ces dérivés et sels. Plus précisément : A/ Les dérivés (I) pour lesquels A représente 1'enchaînement de 15 structure C0-CH_-CH„ sont obtenus : à. i *·«.
. soit par réduction par hydrogénation catalytique notamment par le nickel de Raney, de préférence en milieu hydro-alcoolique respectivement des • composés de formule : 20 «> - CH = CB ^r^R>n » kf . (II) \ /1
Xll2 25 dans laquelle R, n, m, R^, R^ et Ar ont les mêmes significations que dans la formule (I), ~ . soit, lorsque R représente un groupe hydroxyle, par réduction et débenzy
lation simultanées, notamment par le palladium sur charbon, de préférence en milieu hydroalcoolique et en présence d’acide chlorhydrique, respecti-- 3<^ vement des composés de formule (II) correspondants et pour lesquels R
représente un groupe benzyloxy.
B/ Les dérivés de formule (I) pour lesquels A représente l’enchaînement de structure CH-Cf^-CH^, sont obtenus :
OH
35 a) par réduction respective des composés de formule (II) correspondants de préférence par le complexe borohydrure de sodlum-pyrïdine, notamment en \ * 3 * dernière étant en. quantité au moins stoechiométrique quand R dans la formule (II) représente un groupe hydroxyle et en quantité au moins • deux fois stoechiométriques quand (R)ß représente deux groupes hydroxyle^ b) par réduction de préférence par le borohydrure de sodium seul, notam- ^ ment en milieu alcoolique, respectivement des composés de formule (I) ^ correspondants pour lesquels A représente l’enchaînement de structure v CO-CH^-CH^ et dont la préparation est décrite au point A/ ci-dessus; c) lorsque dans la formule (I), R représente un groupe hydroxyle, par ç hydrogénolyse notamment par le palladium sur charbon, de préférence en milieu hydro-alcoolique, en présence éventuelle d’acide chlorhydrique, respggtivement des dérivés de formule (I) correspondants pour lesquels A = CH-CH^-CHg et R représente le groupe benzyloxy; ou d) lorsque dans la formule (I), R a les mimes significations que préeé- 15 damnent, excepté la valeur OH, par réduction par un excès de borohydrure de sodium des composés de formule (II) à l’exception de ceux pour lesquels R = OH.
I C/ Les composés de formule (I) pour lesquels A représente l’enchaî nement de structure CH2-CH2-CH2 sont obtenus par réduction de préférence par le ^ triétnylsilane en présence d'acide trifluoroacétique respectivement des composés * de formule (I) correspondants pour lesquels A = CO-CH^CH^ et dont la préparation est décrite au point A/ ci-dessus.
D/ Les compose de formule (I) pour lesquels A représente l'enchaî-neaenfc de structure CO - C ^ -CH et R a les mêmes significations que dans la , U,3 formule (I) sans toutefois pouvoir représenter un groupe hydroxyle, sont obtenus ^ par condensation, de préférence en milieu tétrahydrofurannïque, en présence d'hydrure de sodium, des composés de formule : 30 CO- y K r·, · (III) 3)-(ch,) - ir d m \ R,2 35 dans laquelle Ar et m ont les memes significations que-dans la formule (I) et le couple = (alkyle en C^-C^, alkyle en ou R* ^ et R* forment conjointe ment avec l’atome d'azote auquel ils sontlîés, un radical pyrrolidino, pipéridino, 4 - * * * k ^(Rt)n x - œ2 -<gr (IV) dans laquelle X représente un groupe bon partant tel qu'un atome d'halogène ou •v un groupe mésyloxy ou tosyloxy et R1 a les mêmes significations que R dans la 5 formule (X) sans toutefois pouvoir représenter un groupe hydroxyle.
^ E/ Les composés de formule (I) pour lesquels A représente l'enchaî- ÇH o , ^ neraent de structure CO-C —CH2 et R représente le radical hydroxyle sont .. ch3 ' ^obtenus par débenzylation catalytique (ou hydrogénolyse), notamment en présence 10 de palladium sur charbon et en milieu alcoolique, en présence éventuelle d'acide chlorhydrique respectivement des composés de formule (I) correspondants Çnv pour lesquels A = CO-C -—CH et R représente le groupe benzyloxy, préparés I 2 ς~ selon le point D/ précédent.
- ib F/ Les composés de formule (X) pour lesquels A représente l'enchaî-OH çh3 nement de structure CH - C-CH2 sont obtenus par réduction, notamment par i CH 3 2q le borohydrure de sodium de préférence en milieu alcoolique, respectivement des CH, , i 3 , composes de formule (I) correspondants pour lesquels A = CO-C-CH2 et CH^ - . prépares selon les points D/ et E/ précédents.
25 Les composés de formule (II) sont obtenus par condensation des composés de formule : cocH3 ,R1 (V) ^0-(CHo) 2 m 30 r2 dans laquelle m, -NR^R2 et Ar ont les mêmes significations que dans la formule (-i-j. respectivement avec les aldéhydes aromatiques de formule : OCH n (y^) 25 où R eu n ont les mêmes significations que dans la formule (II).
La condensation peut être effectuée soit dans l'éthanol,'en présence d'éthylate de sodium, soit dans le méthanol en présence de méthylate de sodium, soit dans 1 alcool en présence de soude aqueuse lorsque R dans la 5
Les composés de formule (II) pour lesquels R représente un groupe hydroxyle peuvent également être obtenus par hydrolyse acide, de préférence par l'acide chlorhydrique dilué, des composés de formule : /—V —(0"V ) co - ch = ch — n 5 Ar. R (Ha) 2m dans laquelle Ar, m, n et NR^R^ ont les mêmes significations que dans la forteule (II).
10
Les composés de formule (lia) sont pour leur part préparés selon le protocole décrit pour la préparation des composés de formule (II) à partir des composés de formule (V), mais en condensant ces derniers respectivement avec les aldéhydes aromatiques de formule : ic /—\___^(0-Xq3 ) 5 OCH (VIa) dans laquelle n prend la valeur 1 ou 2.
Les composés de formule (III) et ceux de formule (V) sont pour leur * part obtenus- : v soit par condensation des dérivés de formule : » , ^R1 C1-(CH)-N^ (VII) 2 dans laquelle m et NR.^ ont les mêmes significations que dans la formule 25 (I)^avac les composés appropriés de formule : " ^C0R5
Ar-^ ^ (VIII)
"^-QH
dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I) et R,. représente le groupe méthyle ou isopropyle. Cette condensation est effectuée de préférence dans un solvant organique aprotique tel que l'acétone, 1’acétonitrile, le DMF, le T.H.F., en présence de carbonate de potassium, . soit par condensation des amines de formule : 35 ' (IX) dans laquelle NR^ a les mêmes significations que dans la formule (I) t- 6 COR,.
Ar^ (X) '"^-(CH.) Cl 2 m £ dans laquelle R_ a les mêmes significations que dans la formule (VIII) 5 5 et m prend la valeur 2 ou 3- La condensation est effectuée dans un sol- i vant aprotique (toluène, T.H.F., CH^CN) en présence soit d'un excès d'amine de formule (IX), soit d'une base organique telle que la triéthy-
K
lamine par exemple, soit d'une base minérale telle que le carbonate de potassium en présence d'iodure de sodium.
10 Les composés de formule (VIII) sont déjà connus ou obtenus par débenzylation catalytique des composés de formule :
^CO-R
Ar^ 5 (XI)
O-CH^O
15 dans laquelle Ar et R,. ont les mêmes significations que dans la formule (VIH), en présence de palladium sur charbon en milieu alcoolique.
Les composés de formule (VIII) de structure particulière : 20 [ΟΙ (Villa) T"08 - dans laquelle R, a les mimes significations que dans la formule (I), R_ a les * b mêmes significations que dans la formule (XI) et X* représente l'atome de chlore 25 ou de brome, peuvent encore être obtenus par action de la N-chlorosudcinimide ou “ de la N-bromosuccinimide, en solution dans le tétrachlorure de carbone, en présence de fer et d'azobisisobutyronitrile (A.I.B.N.) sur les composés de " formule : ^ P ^C0R_
30 foT
CVCIIb) 35 dans laquelle R„ et R._ ont les mêmes significations que dans la formule (Villa).
4 o ;
Les composés de formule (VIII) de structure particulière 7 i t' h ά |qT 5 (Ville) 5 ®4 ' ' · ^ dans laquelle et R^ ont les mêmes significations que dans la formule (VlIIb), peuvent être obtenus par action de l’acide nitrique en milieu acide • acétique sur les composés de formule (VlIIb). s Les composés de formule (X) et ceux de formule (XI) sont déjà 10 connus ou obtenus dans les cas où ils possèdent les structures particulières : h fo /vV“î5'
r3-@C @pX
‘15 H4 R4 (XII) (Xlla) S- dans lesquelles R^ et ont les mêmes significations que dans la formule (I),
Rj. a les mêmes significations que dans la formule (XI). et ORg représente le groupe benzyloxy ou l’enchaînement -0-(01^)^01 où m = 2 ou 3, par une synthèse 20 en trois stades qui consiste (a) à traiter les composés de formule :
OH OH
X/C01!5 -X/C°R 5 e3 — 25 OH li = (XIII) (XlIIa) dans lesquelles R_ et R_ ont les mêmes significations que dans les formules (XII) et (XEEa) en solution dans 1’acétonitrile et éventuellement d’acétate d’éthyle ou d'un solvant chloré tel que le chloruré de méthylène, en présence 30 de sulfate de calcium, de sodium, de potassium ou de magnésium, et soit d’alcool benzylique (dans les cas où dans les formules (XII) et (Xlla) , ORg = OCH^O), soit d’un alcool de formule : H0-(CH ) Cl (XIV) 35 2 m dans laquelle m = 2 ou .3 (dans les cas où dans les formules (XII) et (Xlla), ORg = 0-(01,,)^-01), par du chlorure cuivreux sous atmosphère d Oxygéné ou d’un mélange d’oxygène et d’un gaz inerte (azote, argon), puis (b) à traiter les produits bruts obtenus par de 1'hydrosulfite de sodium (ou dithionite), en pré- 8 ί * - produits bruts ainsi obtenus, soit par un halogénure ou un sulfate d'alkyle Jde formule R^Br, R^Cl ou où a les mêmes significations que dans les formules (XII) et (Xlla)], en solution dans un solvant aprotique en présence 'b de carbonate de sodium.
5 Les composés de formule (XIII) sont obtenus par réaction de trans- position de FRIES sur les composés de formule : ocor5.
’V-@ txi> il • > dans laquelle· a les mêmes significations que dans la formule (XII).
Les composés de formule (VIII) de structure particulière : 15 C'j&C*5 ^Ο^γ^ΟΗ CVIIId) 1 20 4 dans laauelle R,- a les mêmes significations que dans la formule (VIII) et R„ a o 4 les mêmes significations que dans la formule (I) sont obtenus par transposition dite de FRIES sur les composés de formule : 25
OoV
^0^Y^NDC0R5 (XVI)
: V
3° dans laquelle R^ et ont les mêmes significations que dans la formule (VlIId).
Les composés de formule (XVI) sont obtenus par oxydation par lTeau oxygénée à 36 % en présence d'acide formique des composés de formule : 35 Î5 Û°1 ' ^o/V>^cor5 (xvn) r4 9 / ! *- dans laquelle R,, et R_ ont les mêmes significations que dans la formule (XVI).
4 o
Les composés de formule (XVII) sont préparés par une synthèse en cinq stades à partir des composés de formule :
5 r'VN
V I ] Ο J (xvirc) ÔCH3 îdans laquelle R_ a les mêmes significations que dans la formule (XVII) et qui o 10 consiste (a) à traiter lesdits composés de formule (XVIII) par l'eau oxygénée à 36 % en présence d'acide formique (réaction dite de BAYER-WILLIGER), puis (b) à traiter les composés obtenus par du chlorure d'aluminium en présence d'un chlorure d'acide de formule R^COCl où R,_ a les mêmes significations que dans la formule (XVII), en solution dans le chlorure de méthylène (réaction dits de 15 FRIES), puis (c) à traiter les composés obtenus par un halogénure d'alkyle ou un sulfate d'alkyle de formule R^Br, R^Cl ou °ù a la m®me significa tion que dans la formule (XVII), en présence de carbonate de potassium dans un solvant aprotique (tel que l'acétone par exemple), puis (d) à traiter les composés obtenus par le carbonate de potassium en milieu alcoolique (méthanol 20 de préférence) et enfin (e) à traiter les composés obtenus par un halogénure d'alkyle ou un sulfate d'alkyle de formule R^Br, R^Cl ou (Rj^SO^ °ù a la même signification que ci-dessus, en présence de carbonate de potassium dans un i solvant aprotique (tel que l'acétone par exemple).
Les composés de formule (VIII) de structure particulière : 25 *Λ
CiX-COEç ci^yLn CïIIIe) 30 dans laquelle a les mêmes significations que dans la formule (I) et a les memes significations que dans la formule (VIII) sont obtenus par action du chlore en milieu chloroformique, à 20° C, sur les composés de formule : J^os 5 35 JO I (VlIIn)
Cl^Y^OH
R4 10 ί où R^ et Rç. ont les mêmes significations que dans la formule (Ville), les composés de formule (VlIIn) étant obtenus par débenzylation catalytique (Hg, Pd/C, EtCH) des composés de formule (XII) correspondants.
•Ξ · Les composés de formule (VIII) de structure particulière : •5 b JOl - (vnif) •jq dans laquelle et R^ ont les mêmes signification que dans la formule (Ville) sont obtenus par action du chlore en milieu chloroformique à 20° C sur les composés de formule (VIII) de structure particulière : <°C· dans laquelle R^ et R_ ont les mêmes significations que dans la formule (VlIIf).
* Les composés de formule (VIII) de structure particulière : 20 h [Ol (viiih) d 25 dans laquelle et R^ ont les mêmes significations que dans la formule (Ville) sont obtenus par l’action du chlore, à -20° C, en milieu tétrachlorure de carbone sur les composés de formule (VlIIg). r · Les composés de formule (VIII) de structure particulière : R Cl 3° x^och3 (èr™™3 N>As3H et \χ^0Η CH3 Cl 35 (VlIIi) (VlIIk) dans laquelle R^ a les mêmes significations que dans .la formule (I), sont préparés selon le protocole opératoire décrit dans Chem. Abst. 83., 9792f.
Les composés de formule (VIII) de structure particulière : I . .
11 ' x^VCOR5 - Ι^Λοη (VIIl2) 5 Cl ·*««; ^ dans laquelle et R^ ont les memes significations que dans la formule (Ville) sont obtenus par action du nitrite de sodium en milieu acide sulfurique dilué -suivie de l’action du chlorure cuivreux et de l’acide chlorhydrique, sur les jO composés de formule· : £ ^γ^ΟΗ (VHIm) 15 NH2 où R^ et ont les memes significations que dans la formule (VIIl4Î ), les composés de formule (VHIm) étant obtenus conformément au protocole opératoire ^ décrit dans J.C.S., 1963, 2374.
20 Le composé de formule (XlIIa) pour lequel représente le groupe isopropyle est préparé comme le composé de formule (XlIIa) pour lequel Rj. = CH^ (voir J.C.S. 1973 , 240), mais à partir des réactifs correspondants.
Les composés de formule (XV) sont obtenus en traitant par les ; chlorures d’acides ou les anhydrides de formule R_. C0C1 ou (RcC0)_0 où R_ a les 3 3 *£ 3 25 significations que dans la formule (XV) en présence d’un agent basique (pyridine ou triéthylamine par exemple) et en solution dans un solvant aprotique (chlorure de méthylène par exemple), les dérivés hydroquinoniques correspondants.
Enfin, les composés de formule (XVIII) sont obtenus par méthylation : par le sulfate de méthyle en présence d’une base (NaOH ou K^O^), des composés 30 hydroxylés correspondants. Ces derniers sont obtenus comme l’acétyl-5 hydroxy-8 bensodioxanne-1,4 (réaction de FRIES, voir Chem. Absb. 65, 2251 h), mais à partir des réactifs correspondants.
Les sels des dérivés de formule (I) sont obtenus de manière classique et par exemple par action d’un acide minéral ou organique en solution dans 35 un solvant approprié sur lesdits dérivés de formule (I) eux aussi en solution dans un solvant approprié.
»
Les préparations suivantes sont données‘à titre d’exemples non limitatifs pour illustrer l’invention.
I.....' · ] ¥ % ' 12
Exemple 1 : parahydroxyphényl-3 tchloro-4 (pipéridino-2) éthoxy-2j phényl-1 propanone-1 (I)
Numéro de. code : 87
Dans une solution de 9,6 g de parahydroxyphényl-3 [chloro-4 "VS. (pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1 propène-2 one-1 [(II, numéro de code 114, préparé selon le protocole décrit à l'exemple 10], dans 100 ral d'éthanol, on ajouté 2 g de nickel de Raney puis on fait passer un courant d'hydrogène.
Après 12 heures sous hydrogène, on filtre, lave le précipité à l'acétone et évapore les filtrats. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice 10 - (chromatographie liquide à moyenne pression ; éluant : -chlorure de méthylène 95 % - méthanol 5 %) et on obtient ainsi 6 g (Rendement : 62 %) du produit attendu.
Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le^composéâde formule (I) figurant dans le tableau I ou 1' et de numéros - 15 de code 1, 2 et 6l. '
Exemple : parahydroxyphényl-3 [chloro-4 diméthoxy-3,6 (pipéridino-2) „ éthoxy-2] phényl-1 propanone-1 (I)
Numéro de code : 61
On hydrogène à température ambiante, sous une pression de 120.10 Pa 20 d'hydrogène, pendant 2 heures, une solution de 9,5 g de parabenzyloxyphényl-3 [chloro-4 diméthoxy-3,6 (pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1 propène-2 one-1 [.(II), numéro de code 100] dans 200 ml d'alcool et 18 ml d'éthanol chlorhydrique ^ 4 N, en présence de 1 g de palladium sur charbon à’10 %. Puis on • . filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu uans le chloroforme, neutralise 25 à.l'aide d'ammoniaque, décante, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression ; éluant : mélange chloroforme 95 % - méthanol 5 %) et obtient ainsi 4,5 g (Rendement ; 60 %) du produit attendu.
30 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient lai composée de formule (I) figurant dans le tableau I ou 1' et de nuaérosde code 1, 2 et 87.
Exemple 3 ’ parahydroxyphényl-3 [dichloro-3,6 (pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1 propanol-1 (I) 35 Numéro de code : 75
On porte à reflux pendant 1 heure et 30 minutes un mélange de 8,4 g de parahydroxyphényl-3 [dichloro-3,6 (pipéridino-2) éthoxy-2 phényl-1.propène-2 one-1 [(II), numéro de code 113], de 3,8 g de borohydrure de sodium, de 8 ml de Dvridine et de 2 s de soude en Dastilles dans 150 ml d'éthanol. Puis on 13 dilue par de l’eau glacée et de l'acide chlorhydrique, neutralise à l’ammo-’ niaque, extrait à l’acétate d'éthyle, lave la phase organique à l’eau, la sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression ; «ζ 5 éjLuants : chloroforme pur puis mélange chloroforme 93 % - méthanol 2 %) et .-Obtient ainsi 6,2 g (Rendement : 74 %) du produit attendu.
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant au tableau I ou I’ et de numéros de V 3 à 23, 62 à 74, 76, 82 à 86, 88, 89 et 92.
10 Exemple 4 : parahydroxyphényl-3 diméthyl-2,2 [(piperidino-2) êthoxy-2] phényl-1 propanone-1 chlorhydrate (I)
Numéro de code : 77
On laisse à température ambiante pendant 12 heures, un mélange de Tl,8 g de parahydroxyphényl-3 diméthyl-2,2 [(pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1 15 propanone-1 [(I), numéro de code 81] et de 1,7 g de borohydrure de sodium dans 200 ml d’éthanol ; puis on rajoute 1,2 g de borohydrure de sodium, deux gouttes de soude concentrée et porte le mélange 5 heures au reflux. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans de l’acide chlorhydrique dilué, extrait à l'éther, lave à l’eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le fil-‘ 20 trat. Après recristallisation dans le pentane, on obtient 8 g du composé attendu (sous forme base) et dont le point de fusion est 80° C. On le dissout dans l’éther, ajoute de l'éthanol chlorhydrique et filtre le précipité obtenu (Rendement : 54 %) qui correspond au sel attendu.
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on 25 obtient les composés de formule (1) figurant dans le tableau I oui' efc-de -numéros de code:3à 23, 62 à 76, 78, 82 à 86, 88 à 90 et 92.
Exemple 5 - parahydroxyphényl-3 [(pipéridino-2) éthoxy-3 diraéthoxy-1,4 naphfcalènyl-2]-1 propanol-1, hydraté (I)
Numéro de code : 68 30 On hydrogène pendant 15 heures sous une pression de 5-10 Pa d’hydrogène et à une température de 50° C une suspension de 4,3 g de parabenzy- loxyphényl-3 [(pipéridino-2) éthoxy-3 diméthoxy-1,4 naphtalènyl-2]-1 pronanol-1 [(I), numéro de code 86] et de 0,45 g de palladium sur charbon à 10 % dans 500 ml d’éthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat et chromatographie le 35 résidu sur colonne de silice (éluant : chloroforme). Le produit obtenu est recristallisé dans un mélange d'éther et de pentane, ce qui conduit à 1,4 g (Rendement : 40 %) du produit attendu.
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on <r* if/ obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I.fet de numéros 14 Γ .....
de code : 8 à 20, 23, 62 à 67, 69 à 77 et 88 à 92.
Exemple 6 : parabenzyloxyphényl-3 [ehloro-4 diméthoxy-3,6 (pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1 propanol-1 (I)
Numéro de code : 82 •î 5 · A une solution de 15,8 g de parabenzyloxyphényl-3 [chloro-4 diméthoxy-3,6 (pipéridino-2)éthoxy-2] phényl-1 propène-2 one-1 [{II), numéro de code 100 J dans 150 ml d'éthanol et une à deux gouttes de soude concentrée, on ajoute 5,6 g de borohydrure de sodium, puis on porte le mélange au reflux * pendant 30 minutes. Puis on dilue par de l'eau, extrait au chloroforme, sèche 10 -sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 15,9 g (Rendement /vJ 100 %) du produit attendu (huile).
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau X ou.Œî et de numéros de de code : 4 à 7,"21, 22 et 83 à 86.
.. 15 Exemple 7 : parahydroxyphényl-3 [chloro-4 diméthoxy-3,6 (pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1 propane, oxalate (I)
Numéro de code : 79
On porte à 50° C une solution de .1 ,7 g de parahy.droxyphényl-3 Cchloro-4- diméthoxy-3,6 (pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1 propanone-1 [(I), t 20 numéro de code 61] dans 8 ml d'acide trifluoroacétique, puis on ajoute 3 ni de triéthylsilane, et porte au reflux pendant 42 heures. Puis on dilue par de l’eau glacée, neutralise à l’ammoniaque, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l’eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonie de silice (chromatographie liquide à 25 moyenne pression ; éluant : mélange chloroforme 99 % - méthanoi 1 %). On obtient ainsi Un produit pur que l’on dissout dans l'acétone. On ajoute une solution acétonique d'acide oxalique et filtre le précipité obtenu [0,5 g -Rendement : 26 %] qui correspond au sel attendu-3 Par le mime procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on 30 obtient le composé de formule (I) figurant dans le tableau I/c . et de numéro de code : 60).
Exemple. 8 : parabenzyloxyphényl-3 diméthyl-2,2 [(pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1 propanone-1 (I)
Numéro de code : 80 35 A une suspension de 1,5 g d’hydrure de sodium à 80 % dans 150 ml de THF, on ajoute 12,9 g de [(pipéridino-2) éthoxy-2ï phényl-1 méthyl-2 * propanone-1 (III). On laisse en contact 30 minutes à 40° C puis on ajoute lentement 10,9 g de chlorure de parabenzyloxy benzyle (IV). On porte au reflux Dendant 24 heures. DUis on iette le mélange dans de l'eau s-lanée. ftyfcrai à Λ 15 l’éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient ainsi 15,7 g (Rendement : 72 %) du produit attendu (huile) qui cristallise spontanément.
Exemple 9 : parahydroxyphényl-3 [diméthoxy-3,6 nitro-5 (pipéridino-2) éthoxy-2] -f: 5 . phényl-1 propène-2 one-1 (II)
Numéro de code : 111
Une solution de 6 g de para (tétrahydropyranyl-2 oxy) phényl-3 [diméthoxy-3,6 nitro-5 (pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1 propène-2 one-1 s [(lia), numéro de code 112] dans de l'acide chlorhydrique diluée Λ/2 N est 10 . laissée à température ambiante pendant 24 heures ; puis on neutralise à l'aide d'ammoniaque, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 5,2 g du produit attendu (huileux) dont les caractéristiques spectrales sont données dans le tableau II* Exemple 10 : parahydroxyphényl-3 [dichloro-3,6 (pipéridino-2) éthoxy-2] 15 phényl-1 propène-2 one-1 (II)
Numéro de code : 113
On laisse à température ambiante pendant 15 heures, un mélange de 9,6 g de dichloro-3,6 (pipéridino-2) éthoxy-2 acétophênone [(V, numéro de code 142], de 3,T g de parahydroxybenzaldéhyde et de 12 ml de soude concentrée dans ! 20 100 ml d’éthanol. Puis on dilue par de l’eau glacée et de l’acide chlorhydri que, extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium,· filtre et évapore le filtrat, on reprend le résidu dans de l’acide chlorhydrique dilué, lave à l’éther, basifie à l’aide de soude concentrée, lave à l’éther, réacidifie la phase aqueuse à l’aide d’acide chlorhydrique concentré, neutralise à l’aide 25 d’ammoniaque, extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 8,4 g du produit attendu cristallisé dont'les v propriétés spectrales figurent dans le tableau II*
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on ; obtient les composés de formule (II) figurant dans le tableau II <& H’ et portant 30 les numéros de code ; 24 à 44, 100 à 112 et 114 à 118.
Exemple 1 1_ : méthyl-2 [(pipéridino-2) éthoxy-2] phényl-1.propanone-1 (III)
Numéro de code : 144
On porte au reflux pendant 3 heures un mélange de 3 g d’(hydroxy-2) phényl-1 méfchyl-2 propanone-1 (VIII), de 4 g de chlorhydrate de N-(chloro-2) 35 éfchyl pipéridine et de 8,2 g de carbonate de potassium dans 50 ml d’acétonx-trile. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l’acide
. I
chlorhydrique 1 N, lave à l’éther, basifie à l'aide de soude concentrée, extrait à l'éther, lave à l’eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 4,7 g (Rendement : 85 %) du produit attendu (huileux) l·' 16 dont les caractéristiques spectrales sont données dans le tableau III.
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (V) ou (III) figurant dans le tableau III eu IH' et de numéros de code : 45 à 54, 130 à 143 et 145 à 146.
.-5 Exemple 12 : [diméthoxy-1,4 (pipéridino-2) éthoxy-3 naphtalènyl-23-1 éthanone (V) · . Numéro de code : 136 ► On porte à reflux pendant 5 heures un mélange de 7 g de [diméthoxy -1,4 (chloro-2) éthoxy-3 naphtalènyl-2]-1 éthanone (X), de 4,5 ml de pi-péridine, 10 ‘de 3,4 g d'iodure de sodium et de 6,2 g de carbonate de potassium dans 70 ml d'acétonitrile. Puis on dilue par de l'eau glacée, lave à l'éther, extrait la phase éthérée par de l’acide chlorhydrique 2 N, rassemble les phases aqueuses et les basifie par de la potasse concentrée. On extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient ainsi 5,1 g : 15 (Rendement : 65 %) du produit attendu (huileux) dont les caractéristiques spectrales sont données dans le tableau Illf
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on Obtient les composés de formule (III) ou (V) figurant dans le tableau III ou UE' et j de-numéros de code ; 45 à 54, 130 à 135 et 137 à 148.
20 Exemple 13 : diéthoxy-3,6 hydroxy-2 acétophénone (VIII) 5
On hydrogénolyse à 40° C sous une pression de 4.10 Pa d’hydrogène une solution de 50 g de diéthoxy-3,6 benzyloxy-2 acétophénone (Xï) dans 500 ml d'éthanol, en présence de 5 g de palladium sur charbon à 10 %. Puis on filtre, évapore le filtrat et on obtient le produit attendu (cristallin}..
25 * Point de fusion : 64° C
„ Rendement : 99 % * Spectre de RMN (CDCl^) Sppm = 13,7,s (OH) ; 6,2,d et 6,98, d (J = 9 Hz) : (2H benzénxques) ; 4,02, q (J = 7 Hz) : (2 0CH2) ; 2,68, s (CO-CH^ ; 1,4 et 1,44, 2t 30 (J = 7 Hz) : (2 O^CH ) * Spectre IR (KBr) : bande C0 a 1610 cm
Exemple 14 : chloro-5 diméthoxy-3,6 hydroxy-2 acétophénone (Villa)
On porte à reflux pendant 6 heures une solution de 10 g de diméthoxy-3,6 hydroxy-2 acétophénone (VlIIb), de 7 g de N-chlorosuccinimide, 35 d'une pointe de spatule d'azobisisobutyronitrile (A.I.B.N.) et d’une pointe de spatule de fer dans 100 ml de tétrachlorure de carbone. Puis on filtre sur de la célite, évapore le filtrat, et cristallise le résidu dans l’alcool pour obtenir 7 g du produit attendu.
Λ · A Λ Ο Λ Λ I .......
17 . Rendement : 6l % . Spectre de RMN (CDCl^) S ppm :.13,3, s (OH) ; 7,s (1 H benzénique) ; 3,85, s (2 OCH^) ; 2,72, s (COCH^) . Exemple '15 : diraéthoxy-3,6 hydroxy-2 nitro-5 acétophénone (Ville) Ä 5¾ A une solution de 5 g de diméthoxy-3,6 hydroxy-2 acétophénone (VlIIb) dans 20 ml d'acide acétique, refroidie à 10° C, on ajoute lentement, „ . en maintenant la température à 10° C une solution de 1,9 ml d'acide nitrique à 40° B. (d = 1,38) dans 2 ml d'acide acétique, laisse 30 minutes à 10° C, puis verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau glacée, et filtre le pré-10 cipité jaune orangé obtenu. On lave le précipité à l'éther de pétrole et obtient 3,1 g (Rendement : 52 %) du produit attendu.
. Point de fusion : 120° C
. Spectre de RMN (CDCl^ £ ppm = 11,5, s (0H) ; 7,6, s (1 H aromatique) ; 3,98, s (2 OCH^) ; et 2,78, s (COCH^) 15 Exemple 16 : [(chloro-2) éthoxy-3 diméthoxy-1,4 naphtalènyl-2j-1 éthanone (ma); · · . .
A une solution portée à 50° C de 6,6' g de (dihydroxy-1,4 naphta-lènyl-2]—1 éthanone (XHIa) et de 10 ml de chloro-2 éthanol dans 100 ml d'acétate â'éthyle, on ajoute 10 g de chlorure cuivreux, 50 g de sulfate de r 20 calcium et 100 ml d'acétonitrile, puis on fait passer un courant d'oxygène pendant 4 heures. On jette ensuite le milieu réactionnel dan3 une solution . de 26 g de dithionite (NagSgOjj)'et de 10 g de bicarbonate de sodium dans 500 ml d'eau et 500 ml d'ac.é’tate d'éthyle. On filtre sur célite le précipité marron obtenu, décante, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre 25 et évapore le filtrat. On obtient 8,3 g de produit que l'on dissout dans l'acétonitrile (125 ml) et on ajoute 125 ml de sulfate de méthyle. On refroidit à 12° C et ajoute lentement en maintenant la température à 12° C 93 g de carbonate de potassium. On laisse 12 heures à - 30° C, puis dilue dans de l'éther, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, ajoute de l'éther, 30 decante, sèche la phase organïquesur sulfate de sodium, filtre, évapore le solvant sous bon vide, et chromatographie le résidu sur colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression ; éluant : mélange hexane 90 % -acétate d'éthyle 10 On obtient ainsi 14 g (Rendement :.35 %)du produit attendu (huileux).
35 : Spectre de RMN (CDCl^) i" ppm = 8,0 et 7,5, m (4 protons aromatiques) ; 4,35, t (0-CH ) ; 3,88 et 3,92, s (2 0CH ) ; c- - 5 3,7,t (CH -Cl)'-; 2,s (-C0CH ) ^ ** —1 . Spectre IR (microcellule) : bande CO a 1702 cm «_ _ Λ / , / , \ , . - , , Γ - . · . · ...... .---— ---ua»...· . j.UHMukiMHM···· * 18 obtient les autres composés de formule (Xlla) ainsi que les composés de formule (XII), par exemple la benzÿloxy-2 diéthoxy-3,6 acétophénone : . Huile . Spectre de RMN (CDCl^) : 7,25, ra { 5 protons aromatiques benzy-5 liques) ; 6,42 et 6,8,. d (J = 9 Hz) (2 protons aromatiques) ; 5-,02, s (CH2-0) ; 3,85 et 3,98, q (J = 7 Hz) (2 OCHg) ; 2,4, s (COCH ) ; 1,25 et 1,37, t (J = 7 Hz) (2 0^\h ) . Spectre IB (Microcellule) : bande CO à 1703 cm Exemple 17 : dihydroxy-2,5 fluoro-4 acétophénone (XIII) 10 - On porte à 140° C pendant une heure-un mélange de 15 g de diacé- toxy-1,4 fluoro-2 benzène (XV) et de 19 g de chlorure d'aluminium'dans 100 ml de nitrobenzène. Puis on jette le mélange dans de l’acide chlorhydrique 6 N et de l’acétate d’éthyle, décante, sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On cristallise le résidu dans de 15 l’éther isopropylique et obtient 8 g (Rendement : 66 %) du produit attendu.
. Point de fusion : 210° C
. Spectre de RMN (DMS0) S ppm = 12,3, m et 11,3, m (2 0H) ; 7,45 et 6,8, d (Jjj p = 10 Hz) (2 H aromatiques) ; 2,62, s
(C0CÎLJ
20 - Spectre IR (KBr): bande C0 à 1640 cm
Par le mime procédé .mais à partir des réactifs correspondants, on obtient la (dihydroxy-2,5 chloro-4 phényl)-1 méthyl-2 propanone-1 (Point de fusion. : 90° C).
Exemple 18 : acétyl-6 diméthoxy-5,8 hydroxy-7 benzodioxanne-1,4 (VlIId) 25 A Î3,3 g de chlorure d’aluminium refroidis à 0° C on ajoute goutte à goutte une solution de 23,8 g d’àcétyloxy-6 diméthoxy-5,8 benzodioxanne-1,4 (XVI) dans 7Q ml de dichloro-1,2 éthane. Puis on porte le mélange à 60° C pendant une heure et verse le mélange dans de l’acide chlorhydrique dilué glacé. On extrait au chlorure de méthylène, extrait ensuite à l’aide de 30 soude aqueuse 1 N, lave au chlorure de méthylène, acidifie à l’aide d'acide chlorhydrique 2 N, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression ; éluant : mélange heptane 60 % - acétate d’éthyle 40 %). On obtient ainsi 7,5 g (Rende-35 ment : 30 %) du produit attendu.
. Point de fusion : 112° C
. Spectre de RMN (CDCl^ f ppm =13,0, s (OH) ; 4,3, m (-0-CH2- CH2-0~) ; 3,9,s (2 OCH^) ; 2,6, s (COCH^) TR f IfRvO hanrip P.O à r*m ^ » 19
Exemple 19 : acétyloxy-6 diméthoxy-5,8 benzodioxarme-1,4 (XVI) A 122 ml d'acide formique, on ajoute 27,5 ml d’eau oxygénée à 36 %, goutte à goutte et à température ambiante, on agite une heure, et ajoute une solution de 60 g d’acétyl-6 diméthoxy-5,8 benzodioxanne-1,4 (XVII) dans 388 ml *" 5 d’acide formique en maintenant la température entre. - 5 et - 3° C. On laisse 36 heures à 0° C, verse dans 1200 ml d’eau glacée, filtre le précipité formé, ^ le reprend dans le chloruré de méthylène, lave à l’eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient ainsi 38 g (Rendement : 60 %) du produit attendu cristallisé que l’on lave dans de l’éther.
10 - . Point de fusion : 102° C
. Spectre de RMN (CDCl^) £ ppm = 6,2, s (1 H aromatique) = ¢,3, S (0-CH2~CH2-0-) = 3,8, s (2 Offlÿ = 2,3, s (OCOCH^) -- 15 Exemple 20 : acétyl-6 diméthoxy-5,8 benzodioxanne-1,4. (XVII) 1er stade : acétyloxy-5 méthoxy-8 benzodioxanne-1,4 : obtenu à partir de l’acétyl-5 méthoxy-8 benzodioxanne-1,4 (XVIII) selon le procédé décrit à l’exemple 19 .Point de fusion : 121° C 20 . Rendement : 7k % . Spectre de RMN ( CDCl^) S ppm = 6,5, m (2 protons aromatiques) ; 4,2, s (-0-CH2-CH2-0-) ; 3,8, s ( QC^Î ; 2,2, s (-0CQCH ) .Spectre IR : bande COOà 1765 cm * ’ 2ème stade : acétyl-6 hydroxy-5 acétyloxy-8 benzodioxanne-1,4 25 A une suspension de 133,3 g de chlorure d’aluminium dans 150 ml de chlorure da méthylène, refroidie à 10° C, on ajoute une solution de T12,1 g d’acétyloxy-5 méthoxy-8 benzodioxanne-1,4 dans 350 ml de chlorure de méthylène, puis on porte au reflux et ajoute goutte à goutte 71,5 g de chlorure d’acétyle de façon à maintenir le reflux. Puis on laisse au reflux 30 , .
pendant deux heures. Après refroidissement, on éliminé la phase liquide et reprend le résidu solide dans un mélange d’eau glacée et de chlorure de méthylène ; après dissolution, on décante, lave à l’eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l’acétate d'éthyle, ce qui conduit à 87 g (Rendement : 69%) du produit attendu.
^ . Point de fusion : 138° C
. Spectre de RMN (CDCl^,) ^ PP® = 1*1,3,s (0H) ; 7,s (1 proton aro-- 3 matique) ; 4,3,s (0-CH2-ÇH2-0-) ; 2,5,s (COCH^) ; 2,2,3 (OCOC^) / ** * - - - ' 20 . Spectre IR (KBr) bande CO à 1640 bande COO à 1770 Sème stade : acétyl-6 acétyloxy-8 méthoxy-5 benzodioxanne-T,4 A une suspension de 257,4 g d*acétyl-6 acétyloxy-8 hydroxy-5 5 benzodioxanne-1,4 obtenu au stade précédent, et de 552 g de carbonate de potassium dans 2500 ml d’acétone, on ajoute lentement 189 ml de sulfate de méthyle. Puis on porte le mélange deux heures au reflux. On filtre, évapore . le filtrat, reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, lave avec une solution dé soude diluée, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le 10 > filtrat. On obtient ainsi 265 g (Rendement : 98 %) du produit attendu (huileux)..
. Spectre de RMN (CDCl^) cï ppm = 7,1,s (1 H aromatique) ; 4,4, s (0-CH2-CH2-0-) ; 3,9, s (OCH^ ; 2,6,s (COCH^ ; 2.2, s (OCOÇH ) '15 . Spectre IR (Microcellule) bande CO à 1675 cm bande COO à 1770 cm~* 4ème stade : acétyl-6 hydroxy-8 méthoxy-5 benzodioxanne-1,4 On laisse une heure en contact sous azote une suspension de 2,6 g ^ d’acétyl-6 acétyloxy-8 méthoxy-5 benzodioxanne-1,4 et de 4 g de carbonate 20 de potassium dans 20 ml de méthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le précipité jaune obtenu dans de l’acide chlorhydrique concentré, filtre le précipité obtenu et le lave à l’eau sur le filtre. On obtient 1,4 g (Rendement : 63 %) du produit attendu.
. Point de fusion : 86° C
25 . Spectre de RMN (CDCl^) & ppm = 6,9,s (1 H aromatique) ; ' 5,7,s ( 0H) ; 4,3,s (0-CH2-CH2-0-) ; 3,8,s (0ÇH ) ; = 2,5,a (CQÇH ).
. Spectre IR (KBr) : bande C0 à 1640 cm""^ 5ème stade : acétyl-6 diméthoxy-5,8 benzodioxanne-1,4 (XVII) : 30 obtenu selon le procédé décrit au 3eme stade pré cédent, mais à partir de lTacétyl-6 hydroxy-8 méthoxy-5 benzodioxanne-1,4 . Point de fusion : 123° C . Rendement : 73 % 35 . Spectre de RMN (CDCl^) ζ ppm = 6,9, s ( 1 H aromatique) ; 4.3, s (0-CH2-CH2-0-) ; 3,9, s (2 0CH ) ; 2,5, s (C0CH ).· ; . Spectre IR (KBr) : bance C0 à 1650 cm ^
Exemple 21 : dichloro-3,5 hydroxy-2 méthoxy-6 acétophénone (VlIIf) nma Qncnoncî on r)a 1 7 η» Λ fUtr(4v»^vtr O mmHiAVu_Λ 21 ψ (VlIIg) dans 10 ml de chloroforme, on fait passer un courant gazeux de chlore, à température ambiante. Puis après 3° minutes, on lave avec une solution auqueüse de thiosulfate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. On 5' ‘ obtient-ainsi 1 g (Rendement : 50 %} du produit attendu (Point de fusion : . 99° C).
„ Exemple 22 : chloro-5 hydroxy-2 méthoxy-6 acétophénone (VlIIh)
Dans une suspension de 16,6 gd’ hydroxy-2 méthoxy-6 acétophénone (VlIIg) dans 100 ml de tétrachlorure de carbone, refroidie à - 20° C, on 10 fait passer un courant gazeux de chlore. Puis après une heure, on lave avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, extrait à l'éther, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, et distille le résidu. On obtient 12,4 g (Rendement : 62 %) du produit attendu (Eb_ „ = .120° C).
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Le produit cristallise au repos (Point de fusion : 30 à 35° C).
15 Exemple 23 : dichloro-4,5 diméthoxy-3,6 iiydroxy-2 acétophénone (Ville)
Préparé selon le protocole décrit à l'exemple 21, mais à partir du chloro-4 diméthoxy-3,6 hydroxy-2 acétophénone (VlIIn), on obtient le produit attendu (Point de fusion : 96° C) avec un rendement de 57 %-Exemple 24 : chloro-3 hydroxy-2 méthoxy-6 acétophénone (VIÏI£) 20 A une solution de 12 g d’amino-3 dihydroxy-2 méthoxy-6 acétophé none (VTIIm) dans 150 ml d’acide sulfurique à 20 on ajoute une solution de 15 g de nitrite de sodium dans 120 ml d'eau, en refroidissant à 0° C.
On laisse 30 minutes à 0° C, puis on ajoute le milieu réactionnel à une suspension de 24 g de chlorure cuivreux .dar3 420 ml d'acide chlorhydrique 2N
5 2.5 portée à 100° C. On laisse une heure à 100° C, puis on jette le mélange dans de l’eau glacée et extrait à l'éther. On sèche sur sulfate de sodium, filtre 2 et évapore le. filtrat. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression ; éluant : chlorure de méthylène). On obtient ainsi 6,8 g (Rendement : 37 %) du produit attendu qui fond à 82° C.
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56
Les dérivés de formule (I) et leurs sels pharmaeeutiquement acceptables ont été étudiés chez l’animal de laboratoire et ont montré des activités pharmacologiques et notamment une activité antagoniste du calcium.
Ces activités ont été particulièrement mises en évidence par le 5 test de la dépolarisation des artères coronaires isolées de chien, effectué selon le protocole suivant.
Des chiens, des deux sexes, de 12 à 25 kg sont anesthésiés à . l’aide de pentobarbital sodique (30 mg/kg/i.v.) et la branche interventrieu-laire de l’artère coronaire gauche est prélevée. Des fragments sont découpés 10 ” dans la portion proximale (1,5 cm de longueur et de diamètre^. 2 mm) et distale (0,5 à 1 cm de longueur et de diamètre^ 0,5 mm) et sort maintenus dans un bain de Tyrode à 37° C équilibré par un flux constant d’un mélange de 95 % d’oxygène et de 5 % de gaz carbonique. Ils sont reliés à un myographe isotcnique sous une tension de 1,5 g pour le fragment provenant de la portion . 15 proximale (fragment proximal) et de 0,2 g pour le fragment provenant de la portion distale (fragment distal). Une heure après obtention de l’équilibre, le milieu de survie est remplacé par un milieu hyperpotassique (35 m M/l) et lès muscles lisses se contractent. L’addition des dérivés de formule (I) ou t de leurs sels provoque alors une relaxation de ces muscles.
20 Quelques résultats obtenus avec les dérivés de formule (I) et de leurs sels pharmaeeutiquement acceptables dans le test précité sont rassemblés à titre d’exemples dans le tableau IV ci-après qui répertorie par ailleurs la toxicité aiguë des composés testés et qui est estimée chez la souris selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (19W, 57, ' 25 2o1).
I «TO"·"· * « 57 TABLEAU IV . *
Dose de dérivé testé provoquant une
Numéro ' DLcn Souris diminution de 50 % de la contraction . de 5U induite par le milieu hyperpotassique 5 Code (mg/kg/i.v.) EIC 50 (Moles)] • fragment proximal fragment distal * 2 14 6,4.10-6 7,3.10-6 5 33 1,6.10-6 5,4J0-7 1°' 10 20 2,1.10-7 1,9.10-7 12 23 i 9.10-8 1 JO 7 14 33 · 2,9.10-7 . 2,4 J O-7 3 16 5,5.10-7 j 1,1.10-6 4 31 2,7.10-7 ; 1,6.10-6 - 15 6 31 8,9.10-7 4,4.10-7 f\ f\ 7 27 2,9.10“ 2,1.10“ 8 12 9,1.10-7 7,3-10-7 9 11 4,1.10-7 6,4.10-7 ! 11 22 3,3-10-6 1,7.10-6 20 13 ; 27 4,2.10-7 4,8.10-7 60 8,9 1.10-6 1-10"6 61 - 2,4.10-6 - j 62 13 4,3-10-7 25 66 15,7 1.1CT6 •67 '32,5 4,5.10-6 68 12,3 2,9-10-7 69 8,6 1,3-10-8 70 14 3,2.10-8 8 30 71 11,5 8,3.10" 72 3,4 1,4.10-8 -8 73 11,7 5,1-10 74 18,6 4,1.10-8 75 - 9,9-10-7 35 76 - 1,5.10-5 —6 77 43 1,8.10 58 L'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi en thérapeutique des dérivés de formule (I) et de leurs sels phar-V- maceutiquement acceptables, entre autres pour le traitement des affections liées à une perturbation des mouvements intra et extra cellulaire du calcium 5 et notamment des troubles du système cardiovasculaire, particulièrement comme antiangoreux, antiarythmiques, antihypertenseurs et vasodilatateurs.
La présente invention concerne également les compositions pharma-. ceutiques contenant au moins un dérivé de formule (I) ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en combinaison avec un véhicule pharmaceuti-10 quement acceptable.
Ces compositions seront par exemple administrées par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant jusqu’à 500 mg de principe actif (1 à 5 par jour) et sous forme de gouttes dosées jusqu'à 10 % (20 . gouttes, 3 fois par jour), par voie rectale sous forme de suppositoires contenu nant jusqu'à 300 mg de principe actif (1 à 2 par jour) ou encore sous forme d'ampoules injectables contenant jusqu'à 300 mg de principe actif (1 à 2 par jour' )

Claims (22)

1. Nouveaux dérivés aminoalcoxyaromatiques, répondant· à la formule générale : ' . ΑΓ\ ^0-(CH2)m-N io : dans laquelle : ‘ - R représente un atome d’hydrogène ou d’halogène, un groupe méthyle, hydroxyle, alkcxy où le reste alkyle comporte de 1 à atomes de carbone, ou benzyloxy ; - n prend la valeur 1 ou 2 quand R est différent de H ; · - m prend la valeur 2 ou 3 î - A représente un enchaînement ayant l’une quelconque des structures suivantes î 1 2 3 1 2 3 1 2(3 3 λ 2¾ 3 12 3·. CO-CH -CH , CH-CH -CH j CH- C--CH_ , CO - C -r— CH , CH -CH -CH le groupe C. ' ü J 22||· t I OH OH CH3 CH3 . aromatique Ar étant relié à la position 1 de cet enchaînement, - le couple (R^, R^). prend la valeur (H, alkyle en C^-C^)i (H, cycloalkyle en Cc-CA) ou (H, cvcloalkylalkyle comportant de Λ à 8 atomes de carbone, excepté ^ CH dans le cas où A = CO - C ** - CH_ ou CH - t -. CH„, ou encore la valeur ôh3 2 OH 4h3 2. ^ (alkyle en C^-C^, alkyle en C^-C^), R.j et R^ pouvant également former conjointement avec l’atome d’azote auquel ils sont liés, un-radical choisi parmi les suivants : pyrroiidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, morpholino ; et * - Ar représente : . soit un grouDe benzènique de structure : dans lequel R3 représente un atome d’halogène ou un groupe nitro ou méthyle, = alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, p = 0,1 ou 2, q = 0,1,2,3, 35 p -f q avec les restrictions que lorsque A = CO-CH2~^2 ou CH-CH -CH p et q ne peuvent prendre simultanément la valeur 0, • 2 2 OH * •IFir" 60 . soit un groupe naphtalènique ou benzodioxannique respectivement de structure : @fc ok 1. a R« 4 . où a les mêmes significations que précédemment, ainsi que leurs sels d’addition d'acide minéral ou organique.
2. Dérivés et sels selon la revendication 1, caractérisés en ce , 1 2 3 que A y représente l'enchaînement de structure CO-CH^-CH^.
3. Dérivés et sels selon la revendication 2, ca^ctérïsês en ce que l'ensemble [kï-^n, (R) , m NR1R2] y prend la valeur t (ÇjY' , 4-0H 2, ), - ' pCH 3 On/ 15 < foT , ^-OK, 2, /”) ) ( ΓΟΤ » 4-°H» 2» O 011 ( ©Cn’ ^ 2» O ; Cfy^O V-V Cl^-^0 _ feP OCH 4. Dérivés et sels selon la revendication 1, caractérises^ en ce
3 CH 1 2i 3 3 t que A y représente l'enchaînement de structure : CO - C ·-CH^ . CH g 20 5. Dérivés et sels selon la revendication 4, caractérisés en ce l'ensemble (Ar^^ , (R) , m, NR1R2) y prend l'une quelconque des valeurs ^ 0 n suivantes : ( (O^q ’ ’ 2’ O -(¾ , 4-OH, 2, " 2D ( fof » 2, lf~) ). ci^y^o W OCH 3.,.6. Dérivés et sels selon la revendication 1, caractérisés en ce que A y représente l'enchaînement de structure
7. Dérivés et sels selon la revendication 6, caractérisés en ce 30 ^ que l'ensemble (Ar , (R) , m, NR1R2) y prend l'une quelconque des valeurs a° n °^3 suivantes : Jöf^ , «-0H, 2, iQ >, O
83 Dérivés et sels selon la revendication 1, caractérisés en ce , , OH 35 que A y représente l’enchaînement CH-CH^-CH^.
9- Dérivés et sels selon la revendication 8, caractérisés en ce que l'ensemble (hr^* , (R) , m, NR1R2) y prend l'une quelconque des ____________________ .0 n X 61 ί « oœ3 ch ο ( (¾ ,η, 2, »Q > ; ( (θΧο, »-?, 2, <3 ) _ <»ίϊ®3 _ < 0;o , Wl, 2, lQ> ) ; ( (θζ, ¢-0.3, 2,N_) ) ; • 5 °!£™3 _ ”3° f) ( (OY , 4-OCH3, 2, /_) ) ; ( (0^^2-OH, 2, /_} ) ; CH,0 0aI3 3 och3 Jj®3 10* ( ^0, 3_0H’ 2’ O ) ; ( ^6 4‘0H’ 2> O- } ; 3 00L 0Œ, l3 Α-λ Ä JSX ( ®C0’ 4_0H’ 3’ \_y ) ; ( (oX » 4~0H’ 2> N-^Et ) ; offi3 00i3 - 15 ^oP . Œ^C ; 3 < m0 . ««. 2. Ό » i <ffl R - 4-°h’ 2· O > : (HO 3 OCH ,°CHq ί (“3Ä ’MH’2’0 > ; ( êXo4-0H’2’0 1 : 20. och3 ntH /—v ^_^CH ( foT , ^-OH, 2, N 0 ) ; ( [θΎ , 4-OH, 2, K j) ; : ΜΜΛο \-/ V^Ü ^~CH0 ÖCH3 och3 3 CHJ3 „ pj. ( tfXn ’ 4-03 ’ 2> } ; ( 0<ο ’ 4“0H’ 2’ } ; 25 fflJTV^O ^"Et Et 3(Η 0 ' !êÏÏ3 cho ( CH ’ 4"OCH20> 2> O ] ’ ( \$Xo ’ 3^-diOCH20, 2, iÇ} ) ; 3 öffl 30 ^9 f ( @0 ’ 3,4-diOH, 2, iTj ) ; ( (cÿo , 4-OH, 2, -iÇ ) ; ®3° OLO X3 / \ ßt ffl (jSß-O ^ 2, »J> ) ; < (ος , WH, 2, ) ;
35. OEt ψ^1 g £ ( (ςΓς , 4-och20, 2, ) ; (Et ' 62 .i« och3 qch3 οαι3 ( (kr , WH. 2. »h/Π ). ( Γ°'ίθΓ ,4-CH, 2, ). ÎIlOT ’ 1|·0Η’ 2> Ό1’ œY^0 λ ^ 0V0 r3 ^ “ί'ΥΓ0 Œ30 ι^ν^3 /"Λ CH O ΧΛ • ( (OJOj[ , 4-ΟΗ, 2, N)3 ( JpT - 4“0Η» 2> N V ), JF30®3° ^Et ÔCH? · I ^ c ( for »4“oH>2· v ]>( loin « 4"oh’ 2» *o >. . aœYY3 Et \ JP3 < 3 |g£ ,Ί-ΟΗ, 2, <3 ), ( a"[QX . Ί-°Η^’2'(3>^’( <5Χ>’ 2’ Ό’' OChT * ( (0^ , ^OH, 2, tTj> ), yoj[0 , 1kh , 2, Ν^_} ), < qm0 · h a- O >·( Ä · 2· O >- ouftaj _ “^Γδζ _ ?*3 ySo ’ 4_OCH20> 2» O'),(©0 ’ 4-OCH20, 2’ C^û Qffio σζδΧαί3 ,. 15 ( » 4“0H’2> O >, ( (oT » 4"0H> 2' O- - (^(o '3 , 4-OH, 2. Q ). 3 Cl
10. Dérivés et sels selon la revendication î, caractérisés en ce i OH CH 20 - «. I I o que A y représente l'enchaînement de structure CH - C- CH2- ®3
11. Dérivés et sels selon la revendication 10, caractérisés en ce aue l'ensemble (Ar"^ , (R) , m, NR1R2) y prend la valeur (ίθΊΓ τ ^-OH, 2, N /) QU) '"O n V-'O W « ~( j|Xo * WH>2· O >-
12. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs v sels, selon la revendication 1 et pour lesquels A représente l'enchaînement de J» structure CQ-CH^-CH^ caractérisé en ce qu'il consiste (a) à réduire par hydrogénation catalytique les composés de formule : 30 CO - CH = CH \Çyj kr^ _ (II) \ /1 35 2 dans laquelle Ar, (R)^, m, R^ et R^ ont les mêmes significations que dans la revendication 1, puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi-obtenus par addition d'acide minéral ou organique. j!Fr - ' _ fl < Λ 63
13- Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la réduction est réalisée par le nickel de Raney en milieu hydroalcoolique.
14. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que lorsque R représente un groupe hydroxyle, la réduction est effectuée en milieu · 5 hydroalcoolique et en présence de palladium sur charbon et d'acide chlorhydri-* que, respectivement sur les composés de formule (II) correspondants pour les quels R représente le groupe benzyloxy.
15. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs *. sels, selon la revendication 1, pour lesquels A représente l'enchaînement de 10 structure CH-CH -CH , caractérisé en ce qu’il consiste (a) à réduire les l ά ά OH composés correspondants de formule (II) définie à la revendication 12, par le complexe borohydrure de sodium-pyridine, en présence de soude concentrée, cette dernière étant en quantité aumoins stoechiométrique quand R dans la formule 4 15 (II) représente un groupe hydroxyle et en quantité aumoins deux fois stoechio- métrique quand dans la formule (II) (R)ß prend la valeur particulière 2 OH, puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus par addition d’.un acide minéral ou organique.
16. Procédé de préparation des composés de formule (X) et de leurs t 20 sels, selon la revendication 1, pour lesquels A représente l'enchaînement de CH I 3 structure CH-CH -Oi„ ou de structure CH - C- CH„, caractérisé en ce qu'il ! 2 2 I ! 2 OH OH CH^ consiste (a) à réduire 1er., composés de formule (I) correspondants ggur les·· quels A représente 1 'enchaînement de structure CO-CH -CH,, ou CO - C 3--CH , 25 , , 2 2 - àfa 2 puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus par addition I d’un acide minéral ou organique. . i 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la réduction est effectuée par le borohydrure de sodium en milieu alcoolique.
13. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs 3C sels, selon la revendication 1, pour lesquels A représente l'enchaînement de 9K 0 CH_ L |! i 3 structure Cn-CH^-CH^ ou C - C- CH^ et R est un groupe hydroxyle, caracté- 25 rise en ce qu'il consiste (a) à hydrogénolyser en présence de palladium sur charbon en milieu alcoolique les composés de formule (I) correspondants pour OH O CH I il I 3- lesquels A reorésente l'enchaînement de structure CH-CH —CH ou C — C -CH„ * d d j 2 CHo V r 6i* * et R signifie un groupe benzyloxy, puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus par addition d’un acide minéral ou organique.
19. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, selon la revendication 1, pour lesquels A représente l’enchaînement de ^ 5 OH ^... structure CH-CH -CH , et pour lesquelis R est différent de OH, .caractérisé en w & ce qu’il consiste (à) à traiter les composés de formule (IX) correspondants par un excès de borohydrure de sodium, puis éventuellement (b) à salifier les * composés ainsi obtenus par addition d’un acide minéral ou organique. 10w 20. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels,-selon la revendication 1, pour lesquels A représente l’enchaînement de structure CH^-CH^-CH^, caractérisé en ce qu’il consiste (a) à réduire les composés, de formule (I) correspondants pour lesquels A représente l’enchaînement de structure CO-CH^CH^, par le triéthylsilane en solution dans l’acide 15 trifluoroacétique, puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi r ' obtenus par addition d’un acide minéral ou organique- ‘ , 21. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs ‘ sels, selon-la revendication 1, pour lesquels A représente l’enchaînement de 20 structure CO - C —CH^ , et où R ne peut représenter le groupe hydroxyle, · , , CH3 , / caractérisé en ce qu’il consiste (a)a condenser les composés de formule : *· ·' co—ζ ' ......... -
25 A\ >*’, . (ITI) %0-<CH_) - N · 2 m \ Έ’ 2 ~ , dans laquelle Ar et m ont les memes significations que dans la revendication 1 et le couple ·= (alkyle en C^-C^, alkyle en C^-C^) ou R’^ et R’^ 30 forment conjointement avec l’atome d’azote auquel ils sont liés, un radical pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino ou morpholino, respectivement avec les composés de formule :
35 X - CH2 (iv) S * dans laquelle X représente un atome d’halogène ou un groupe mésyloxy ou tosy- # 65 toutefois pouvoir représenter le groupe hydroxyle, en présence d'hydrure de sodium, puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus par addition d'un acide organique ou minéral.
22. A titre de médicament, les dérivés selon l'une quelconque des ~ 5 revendications 1 à 11 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables,
2. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé choisi parmi les dérivés selon l'une quelconque des reven- * dications 1 à 11 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en asso- * dation avec un support pharmaceutiquement acceptable. 1*0 24. A titre d'intermédiairesde synthèse, les composés de formule (II) définie à la revendication 12 et les composés de formule : • coch3 ^R1 (V) 2. v. 15 2 ’ où Ar, m, R^ et ont les mêmes significations que dans la revendication 1.
25. A titre d'intermédiaires de synthèse, les composés de formule (III) définie à la revendication 21. V
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