FI61486B - Nytt foerfarande foer framstaellning av 14-hydroximorfinanderivat - Google Patents
Nytt foerfarande foer framstaellning av 14-hydroximorfinanderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI61486B FI61486B FI770865A FI770865A FI61486B FI 61486 B FI61486 B FI 61486B FI 770865 A FI770865 A FI 770865A FI 770865 A FI770865 A FI 770865A FI 61486 B FI61486 B FI 61486B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- cyclopropyl
- cyclobutyl
- lower alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/28—Morphinans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Γηΐ kuulutusjulkaisu ,ΛΛΟϊ LBJ (11) uTLAGG N I N GSSKRI FT 6ΐ4θΟ C (45) Patentti myön-ilty ΙΟ 03 1003 ^ τ ^ (51) Kv.ik.3/int.ci.3 C 07 D 221/28 SUOMI — FINLAND (21) P»Unttlh»k»mu· — PitwiUiwekfting T70865 (22) Hakemltpilvl — AntBknlngtdtg l8.03 · 77 (23) Alkuptivt—Glttl{h«t*d«g 18.03.77 (41) Tullut julklMk*) — Bllvlt offantHg 21.09.73
Patentti· ja rekisterihallitus (44) NthUvUuipro. |. kuuL|ulk*un pvm.-
Patant- och ragittarstyralaan ' Anaökai» utiagd och uti.ikriften puMicand 30.Oi. 82 (32)(33)(31) Pyydetty «uolkaui—Begird prto«it«t 23.03.76 i7.02.77 USA(US) 669795, 769808 (71) Bristol-Myers Company, 3l5 Park Avenue, New York, New York 10022, USA(US) (72) Ivo Monkovic, Candiac, Quebec, Carol Bachand, Cote Ste. Catherine,
Quebec, Henry Wong, Candiac, Quebec, Gary Lim, Candiac, Quebec,
Kanada(CA) (7l) Oy Kolster Ab (5*0 Uusi menetelmä ll-hydroksimorTinaanijohdannaisten valmistamiseksi -Nytt förfarande för framställning av lU-hydroximorfinanderivat Tämä keksintö koskee menetelmää 14-hydroksimorfinaanijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on
/ N-CHLR
Λ . 2 jossa kaavassa R on syklobutyyli tai syklopropyyli ja R on vety tai 2 61486 alempi alkyyli.
Jännitystä etsivän muorison ja arkitodellisuutta pakenevien ihmisten lääkkeiden väärinkäyttö on nyky-yhteiskunnassamme tullut yhä yleisemmäksi. Laajalti väärin käytetyn lääkeryhmän muodostavat huumaavat, kipua lievittävät aineet, kuten kodeiini, morfiini ja meperidiini. Koska nämä aineet aiheuttavat huomattavaa riippuvuutta ovat lääketeollisuus ja viranomaiset uhranneet paljon aikaa ja rahaa uusien riippuvuutta aiheuttamattomien, kipua lievittävien aineiden ja/tai huumeiden vasta-aineiden keksimiseksi ja kehittämiseksi.
Nyt on kehitetty uusi menetelmä yllä kuvattujen kaavan L mukaisten yhdisteiden syntetisoimiseksi, helposti saatavissa olevista 2-(p-alkoksibentsyyli)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokino-liinilähtöaineista, esim. 2-(metoksibentsyyli)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinoliinista.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että
a) pelkistetään yhdiste V
iro H0 2
jossa R on syklobutyyli tai syklopropyyli ja R on alempi alkyyli, boraanilla inertissä orgaanisessa liuottimessa kaavan VII
/n-ch2r jo HO" vh mukaisen yhdisteen boorikompleksin saamiseksi, jossa kaavassa 2 R on syklobutyyli tai syklopropyyli ]a R on alempi alkyyli, 61486 3
b) käsitellään yhdisteen VII boorikompleksia hapolla, yhdisteen LV
/ N-CH2“R
fyUTk lv 2 saamiseksi, jossa R on syklobutyyli tai syklopropyyli ja R on alempi alkyyli, ja haluttaessa 2
c) pilkotaan yhdisteen LV R O-eetterifunktio käsittelemällä yhdistettä NaSC2Hj.: 11a, bromivetyhapolla, booritribromi-dilla tai pyridiinihydrokloridilla yhdisteen LX
/ N-CH--R
.m saamiseksi, jossa R on syklobutyyli tai syklopropyyli.
Kaavan L mukaisten yhdisteiden yllä mainitun valmistus-mentelmän suositeltavissa toteuttamismuodoissa: 1) vaihe c) suoritetaan lämpötilassa 70 - 90°C, ja 2) vaihe c) suoritetaan vedettömällä fosforihapolla lämpötilassa 80 - 85°C.
4 61486 Käsiteltävänä olevan keksinnön suositeltavin toteuttamismuoto on menetelmä kaavaa L' 2 olevan yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on vety tai metyyli, tunnettu peräkkäisistä vaiheista: a) pelkistetään kaavaa Va jgcif CH 0 ^ 6 ho" oleva yhdiste boraanilla moolisuhteessa n. 1.75 moolia boraa-nia ja n. 1 mooli yhdistettä Va tolueenissa lämpötilassa n.
50 - 115°C kaavaa Vila H0" L/ olevan yhdisteen boorikompleksin saamiseksi t 5 614 8 6 b) käsitellään yhdisteen Vila boorikompleksia suurella ylimäärällä vedettömän fosforihapon ja fosforipentoksidin 6,4:1-seosta lämpötilassa 70 - 75°C kunnes syklisointi on lähes täysin päättynyt ja saadaan kaavaa LVa ίΟΙΥ]^Η LVa oleva yhdiste, ja haluttaessa c) demetyloidaan yhdiste LVa NaSC2H.j: 11a, bromivetyhapol-la, booritribromidilla tai pyridiinihydrokloridilla kaavaa LXa Μά* - olevaksi yhdisteeksi, ja haluttaessa d) muutetaan yhdiste LXa myrkyttömäksi, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen alan tuntemin menetelmin.
Yhdisteet N-syklopropyylimetyyli-14^-hydroksi-3-metoksi-morfinaani, N-syklobutyylimetyyli-14/3-hydroksi-3-metoksimorfi-naani, N-syklopropyylimetyyli-3,14/&-dihydroksimorfinaani ja N-syklobutyylimetyyli-3,14/2-dihydroksimorfinaani ovat tunnettuja ja kuvattu US-patentissa 3 819 635.
6 61486 Tässä patenttiselityksessä sanonnalla "reagoimaton orgaaninen liuotin" tarkoitetaan orgaanista liuotinta, joka reaktioon osallistumattomana poistuu muuttumattomana. Tällaisia liuottimia ovat esim. metyleenikloridi, kloroformi, dikloorietaani, tetrakloorimetaani, bentseeni, tolueeni, eetteri, etyyliasetaatti, ksyleeni, tetrahydrofuraani, dioksaani ja dimetyyliasetamidi.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on morfi-naanin perusydin, joka numeroidaan seuraavalla tavalla: 16
V''V'V'''N
1 10 / 17 2| l lv5 5^^7 6
Joskin morfinaanimolekyyIissä on kolme asymmetristä hiiliatomia, vain kaksi diastereoisomeeristä (raseemista) muotoa on mahdollista, koska 9- ja 13-asemassa oleva iminoetanorakenne on geometrisista syistä aina cis-(1,3)-diaksaalinen. Siten nämä ra-semaatit voivat erota vain renkaiden B ja C liittymäkohdassa eli 14-hiiliatomin rakenteena. Ainoa muuttuja on 5(13)- ja 8(14)— sidosten välinen cis- ja trans-suhde (Analgetics, Ed. George de Stevens, Academic Press, New York, s. 137 (1965)). Kun 5(13)— ja 8(14)-sidokset ovat toistensa suhteen cis-asemassa, yhdisteitä kutsutaan yleisesti "morfinaaneiksi". "Morfinaanien" graafiseen esitykseen kuuluvat dl-raseeminen seos ja sen erotetut d-ja 1-isomeerit.
i ; ·.
7 61486
Keksinnön mukaisestivalmistetut "morfinaani"yhdisteet voivat esiintyä kahtena optisena isomeerinä eli vasemmalle ja oikealle kiertävänä isomeerinä. Optiset isomeerit voidaan graafisesti esittää seuraavasti:
Morfinaanit / N-CH2R /\
//. / ___ / N-CH?R
i RO N
Optiset isomeerit voidaan erottaa fraktiokiteyttämällä muodostuneita diastereoisomeerisiä suoloja esim. d- tai 1-viini-hapolla tai D-( + )- Gf-bromokamferisulfonihapolla. Käsiteltävänä olevan keksinnön yhdisteiden vasemmalle kiertävät isomeerit ovat suositeltavimmat toteuttamismuodot.
Tässä selityksessä sanonnalla "alempi alkyyli" tarkoitetaan 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, esim. metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä ja sek.-butyyliä. Sanonnalla "farmaseuttisesti hyväksyttävä happo-additiosuola" tarkoitetaan epäorgaanisia ja orgaanisia happosuo-loja, joita tavallisesti käytetään valmistettaessa amiinifunk-tioita sisältävien lääkeaineiden myrkyttömiä suoloja. Valaisevia esimerkkejä ovat suolat, jotka muodostuvat sekoitettaessa kaavan L mukaisia yhdisteitä ja esim. kloorivety-, rikki-, typpi-, fosfori-, bromivety-, maleiini-, omena-, askorbiini-, sitruuna-, viini-, pamoiini-, lauriini-, steariini-, palmitiini-, öljy-, myristiini-, lauryylirikki-, naftaleenisulfoni-, linoli-, tai linoleenihappoa tai fosforihapoketta.
Keksinnön mukaisesti morfinaaniyhdisteet LV (joissa R on 2 syklopropyyli tai syklobutyyli ja R on alempi alkyyli) ja LX (joissa R on syklopropyyli tai syklobutyyli) valmistetaan 4-6 vaihetta käsittävän kokonaissynteesin avulla, jonka kokonais- 8 61486 saanto on hyvä. Kaavioista I ilmenee N-syklobutyylimetyyli- 3,14-dihydroksimorfinaanin (LXa) valmistusmenetelmä käyttäen N-syklobutyylimetyyli-14-hydroksi-3-metoksi- morfinaania (LVa).
Kaavio I
A /1
Ia
Esimerkki 2 &£° ch3° t IVa IIIa ^Esimerkki 3 jgr#3 -
CH30X^^ AC j CH30 |"-”OH
Hcf I J l
Via
Va
Esimerkki 4 Φ 9 61486
Kaavio I (jatkuu)
Esimerkki 4
V A
ν' N-CH - ^|vVoa Esimerkki 5 !· ·, ~ /' ^ CH_o Vj ch3o^-^V 'Ί ό h° I J i j / \/ LVa
Vila /
Esimerkki 12/ ©&1* i LXa
Avattaessa esim. yhdisteiden lila ja IVa 9,1O-epoksiryhmä esimerkin 3 menetelmä mukaan saadaan 9,1O-dioliyhdisteitä, joiden kaavat ovat
CH 0H
^ » rf^l s
N~C~R k^k^N-c-R
” \5>— λ-' VI’ '-' (cis-dioli) (trans-dioli) 10 614 8 6 (jatkuu)
OH 0H
1 1. n-c-r HO ( -.
V
(cis-dioli) (trans-dioli) joissa kaavoissa R on syklobutyyli tai syklopropyyli ja R on alempi alkyyli.
Yhdisteiden lila.ja IVa 9,10-epoksidiryhmän avaamisella saadun tuotteen pääosa on yhdisteen Va trans-9/5, 10Qi-dioli-muodossa (ja vastaavana peilikuvana); muodostuu vain jälkiä vähemmän toivottua diolia Via.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt lähtöaineyh-disteet, joiden kaava on
HO
jossa X on karbonyyli (=0) tai H», R on syklopropyyli tai syklo-2 z butyyli ja R on alempi alkyyli, mieluiten metyyli, ovat uusia yhdisteitä.
Keksintöä valaisevissa seuraavissa esimerkeissä kaikki i lämpötilat ovat celsiusasteina.
Esimerkki 1 2-syklobutyylikarbonyyli-1-(p-metoksibentsyyli)-1,2,3,4, 5,6,7,8-oktahydroisokinoliini (Ha)
Lisättiin hitaasti jäähauteessa jäähdyttäen ja sekoittaen u 61486 22,2 g (0,22 moolia) trietylamiinia liuokseen, jossa oli 29,4 g (0,1 moolia) 1-(p-metoksibentsyyli)1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroiso-kinoliinihydrokloridia Ia 200 ml:ssa metyleenikloridia. Sitten seokseen lisättiin tiputtaen ja sekoittaen 13 g (0,107 moolia) syklobutyyljkarbonyylikloridia 30 ml:ssa mety leenikloridia pitäen lämpötila 0 - 5°C:ssa. Kun reaktioseosta oli sekoitettu tunti huoneenlämpötilassa lisättiin 100 ml vettä, seos hapotettiin lisäämällä 50 ml 10-% rikkihappoa ja metyleenikloridikerros eristettiin. Haluttaessa yhdistettä Ha sisältävä metyleenikloridi-liuos voidaan välittömästi käyttää seuraavassa vaiheessa tai haihduttaa öljyksi, joka kiteytyy seisoessaan. Kiteyttämällä uudelleen kiintoaineksen näyte asetonista saatiin kiteinen tuote Ha, sp. 89 - 91°C.
Esimerkki 2 2-syklobutyylikarbonyyli-9,10-epoksi-1-(p-metoksibentsyyli) perhydroisokinoliinit (lila ja IVa)
Menetelmä A - Peretikkahappohapetus
Liuokseen, jossa oli 0,1 moolia 2-syklobutyylikarbonyyli- 1-(p-metoksibentsyyli)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinoliinia (Ha) 230 ml:ssa mety leenikloridia lisättiin 23,8 g (0,12 moolia) 40-% peretikkahappoa sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi 30 - 35°C:ssa. Kun muodostunutta liuosta oli sekoitettu tunti huoneenlämpötilassa lisättiin 200 ml vettä ja peretikkahapon ylimäärä hävitettiin lisäämällä 100 ml 10-% natriumbisulfaattiliuos-ta. Metyleenikloridifaasi erotettiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin jäännös, joka sisälsi isomeeriset epoksidit trans-Illa ja cis-IVa suhteessa 23:78 (kaasukromatografinen analyysi).
Haluttaessa molemmat epoksidit voidaan erottaa pylväskromatografroimalla käyttäen alumiinioksidi- tai piidioksidipylvästä (eluoidaan dietvvlieetterillä).
Epoksidikomponentilla trans-IIIa, sp. 118°c, on "trans-raken-ne" ja epoksidikomponentilla cis-IVa, sp. 82 - 84°C, on "cis-rakenne" steerisessä suhteessa p-metoksibentsyyliryhmään ja oksiraaniryh-mään.
Menetelmä B - Pertrifluorietikkahappohapetus
Liuokseen, jossa oli 0,05 moolia 2-syklobutyylikarbonyyli- 1-(p-metoksibentsyyli)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinoliinia (Ha) 125 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin 20 g (0,19 moolia) 12 61 486 natriumkarbonaattia ja seos jäähdytettiin 0°C:een. Valmistettiin pertrifluorietikkahappoliuos sekoittamalla 0°C:ssa 16,6 g (0,077 moolia) trifluoriasetanhydridia ja 2,94 g (0,077 moolia) 90-% I vetyperoksidia 35 mlrssa metyleenikloridia. Perhappoliuos lisät tiin tiputtaen yhdistettä Ha sisältävään reaktioseokseen sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila pysyi 0 - 5°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä reatioseosta sekoitettiin puoli tuntia 0 - 5°C:ssa ja sitten perhapon ylimäärä hävitettiin lisäämällä sekoittaen 10-% natriumsulfiittiliuosta, kunnes hiilidioksidin kehittyminen päättyi. Metyleenikloridifaasia pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin va-kuumissa öljymäiseksi jäännökseksi, joka muodostui isomeerisis-tä epoksideista lila ja IVa trans-cissuhteessa 35:65 (kaasukromatografinen analyysi).
Esimerkki 3 2-syklobutyylikarbonyyli-9,10-dihydroksi-1-(p-metoksi-bentsyyli)-perhydroisokinoliini (Va ja Via).
Esimerkin 2 peretikkahappohapetuksesta saatujen isomeeris- ten epoksidien lila ja IVa seos liuotettiin 300 ml saan asetonia o ja jäähdytettiin 0 C:een. Tähän liuokseen lisättiin ensin 30 ml vettä ja sitten 30 ml väkevää rikkihappoa sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi alle 25°C. Reaktioseosta sekoitettiin puolitoista tuntia 25°C:ssa ja lisättiin 150 ml vettä ja 300 ml tolueenia. Muodostunut kaksifaasinen seos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidiliuoksella, tolueenikerros erotettiin ja haihdutettiin? saatua öljymäistä jäännöstä sekoitettiin 300 mlsssa sykloheksaania, jolloin muodostui valkoisen kiintoaineen suspensio; ja kiintoaine erotettiin suodattamalla. Kaasukromatografisen analyysin mukaan valkoinen kiintoaine muodostui pääosaltaan halutusta trans-diolista Va ja epäpuhtautena oli isomeeristä trans-diolia Via. Lähtöamiinista Ia laskettuna yhdisteen Va saanto oli 75 %. Sykloheksaanisuodosta käsiteltiin uudelleen rikkihapolla, jolloin saatiin vielä 10 % trans-diolia. Valkoista kiintoainetta puhdistettiin edelleen kiteyttämällä asetonitriilistä ja saadun aineksen sulamispiste oli 145 - 147°C.
Hydrolysoimalla saatu puhdas trans-epoksidi lila saadaan vain haluttua trans-diolia Va ja hydrolysoimalla pääkomponentti eli cis-epoksidi IVa saadaan haluttu trans-dioli Va ja hieman . . * 13 61 486 isomeeristä trans-diolia Via, Va/VIa-suhteessa 86:14.
Esimerkki 4 2-syklobutyylimetyyli-9,10-dihydro-1-(p-metoksibentsyyli) -perhydroisokinoliini (Vila)
Liuokseen, jossa oli 30 g (0,08 moolia) 2-syklobutyyli-karbonyyli-9,10-dihydroksi-1-(p-metoksibentsyyli)-perhydroiso-kinoliinia Va 300 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin 14 ml (0,14 moolia) boraanidimetyylisulfidin puhdasta liuosta ruisku-neulan läpi typpisuojakaasussa. Muodostunutta seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia ja haihdutettiin vakuu-missa liuottimen poistamiseksi. Syklobutyylimetyyliamiinin Vila muodostunutta boraanikompleksia voidaan käyttää välittömästi seuraavassa reaktiossa tai se voidaan hydrolysoida hapon, kuten kloorivetyhapon vesiliuoksella yhdisteeksi Via, sp. 120 - 122°C.
Esimerkki 5 N-syklobutyylimetyyli-14 ,ö-hydroksi-3-metoksimorfinaani (LVa)
Lisättiin 0,08 mooliin esimerkin 4 boraanipelkistysreaktion boraanikompleksijäännöstä 320 g vedetöntä fosforihappoa (valmis-tetti 85-% fosforihaposta ja fosforipentoksidista) ja 50 g fos-foripentoksidia. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa puoli tuntia ja sitten neljä tuntia 70 - 75°C:ssa. Reaktiososta laimennettiin 200 ml:11a vettä ja kaadettiin seokseen, jossa oli 600 ml väkevää ammoniumhydroksidiliuosta ja 1 1 jäämurskaa.
Seosta uutettiin 400 ml:11a heptaania ja heptaaniuute kuivattiin natriumsulfaatilla. Haihduttamalla kuivattu heptaaniuute saatiin 23,1 g tuotetta LVa öljynä (saanto 85 %). Tämä öljy liuotettiin asetoniin ja käsiteltiin vedettömällä kloorivetykaasulla, jolloin saatiin tuotteen LVa kiteinen hydrokloridi, sp. 248 - 250°C.
Esimerkki 6
Vasemmalle kiertävä N-syklobutyylimetyyli-14yS-hydroksi- 3-metoksimorfinaani (LVa*)
Korvaamalla esimerkin 1 menetelmän oikealle kiertävä 1-(p-metoksibentsyyli)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinoliinihydro-kloridi raseemisella yhdisteellä Ia ja käyttäen esimerkkien 2-5 menetelmiä saatiin vasemmalle kiertävä tuote LVa'.
Esimerkkien 4 ja 5 mukaiset menetelmät suoritettiin seuraavasti. Liuokseen, jossa oli 10 g (0,0267 moolia) vasemmalle 14 61 486 kiertävää 2-syklobutyylikarbonyyli-9,10-dihydroksi-2-(p-metoksi-bentsyyli)-perhydroisokinoliinia 100 ml:ssa tolueenia lisättiin 6 ml (0,057 moolia) boraanimetyylisulfidin puhdasta liuosta ruis-kuneulan läpi typpisuojakaasussa. Muodostunutta liuosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen kolme tuntia, haihdutettiin vakuumissa poistaen n. 40 ml liuotinta ja vasemmalle kiertävän syklobutyy-limetyyliamiinin Vila' boraanikompleksi käytettiin välittömästi syklisointireaktiossa.
Vasemmalle kiertävän syklobutyylimetyyliamiinin Vila' syk-lisointi suoritettiin lisäämällä annoksittain yllä mainittua tolueeniboraanikompleksiseosta 200 g:aan vedetöntä fosforihappoa ja 35 g:aan fosforipentoksidia sekoittaen ja pitäen lämpötila 0 - 25°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä seosta kuumennettiin sekoittaen viisi tuntia 70°C:ssa ja kaadettiin seokseen, jossa oli 400 ml väkevää ammoniumhydroksidiliuosta ja riittävästi jäitä lämpötilan pitämiseksi n. 25°C:ssa. Seosta uutettiin tolueenilla, to-lueeniuute pestiin vedellä ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin vasemmalle kiertävä N-syklobutyylimetyyli-14y$-hydroksi- 3-metoksimorfinaaniemäs (LVa')· öljymäinen emäs muutettiin sulfaatiksi käsittelemällä rikkihapolla, jolloin saatiin 7,2 g (saanto 61 %) vasemmalle kiertävää N-syklobutyylimetyyli-14/β-hydroksi-3-metoksimorfinaania, sp. 232 - 237°C (hajoaa), = 55,4° (c = 0,56, CH3OH).
Esimerkki 7 2-syklopropyylikarbonyyli-1-(p-metoksibentsyyli)-1,2,3,4, 5,6,7,8-oktahydroisokinoliini (Hb)
Korvaamalla esimerkin 1 menetelmässä syklobutyylikarbonyy-likloridi ekvimolaarisella määrällä syklopropyylikarbonyyliklo-ridia saatiin otsikkoaine Hb.
Esimerkki 8 2- syklopropyylikarbonyyli-9,10-epoksi-1-(p-metoksibentsyyli) -perhydroisokinoliinit (Illb ja IVb)
Korvaamalla esimerkin 2 menetelmässä raseeminen Ha ekvimolaarisella määrällä yhdistettä Hb saatiin otsikkoyhdisteet Illb ja IVb.
Esimerkki 9 2-syklopropyylikarbonyyli-9,10-dihydro-1-(p-metoksibentsyyli) -perhydroisokinoliini (Vb, VIb)
Korvaamalla esimerkin 3 menetelmässä raseemiset lila ja 15 61 486 IVa ekvimolaarisella määrällä yhdistettä Illb ja IVb saatiin otsikkoyhdisteet Vb ja VIb.
Esimerkki 10 2- syklopropyylimetyyli-9,10-dihydroksi-1-(p-metoksibent-syyli)-perhydroisokinoliini (Vllb)
Korvaamalla esimerkin 4 menetelmässä raseeminen Va ekvimolaarisella määrällä yhdistettä Vb saatiin otsikkoyhdiste VIIb.
Esimerkki 11 N-syklopropyylimetyyli-1 4/3-hydroksi-metoksimorfinaani (LVb)
Korvaamalla esimerkin 5 menetelmässä raseeminen Vila ekvimolaarisella määrällä yhdistettä Vllb saatiin otsikkoyhdiste LVb.
Esimerkki 12 N-syklobutyylimetyyli-3,14-dihydroksimorfinaani (LXa)
Seosta, jossa oli 1,0 g (2,58 mmoolia) N-syklobutyylime-tyyli-14/B-hydroksi-3-metoksimorfinaania (LVa) ja 10 ml 48-% bromivetyhappoa kuumennettiin pystyjäähdyttäen viisi minuuttia typpisuojakaasussa. Jäähtymisen jälkeen reaktioseosta laimennettiin vedellä ja tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidivesiliuok-sella. Emäksistä vesiseosta uutettiin monella annoksella kloroformia ja yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla- Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 730 mg öljyä, joka liuotettiin kuivaan eetteriin ja muodostunut liuos suodatettiin piimään ja aktiivihiilen läpi. Suodosta käsiteltiin kloorivedyn kyllästetyllä vesiliuoksella kuivassa eetterissä, näin saatu hydrokloridi eristettiin ja kiteytettiin me-tanoli-asetonista, jolloin saatiin 565 mg (56,5 %) N-syklobutyylimetyyli-3, 1 4-dihydroksimorf inaanihydrokloridia (LXa), sp.
272 - 274°C (hajoaa). IR- ja NMR-spektrit olivat rakenteen mukaisia.
Analyysi c21H29N°2 * HC1 * *CH30H
Laskettu: C 67,97 H 8,49 N 3,49 %
Saatu: C 68,10 H 8,14 N 3,80
Claims (8)
1. Menetelmä 14-hydroksimorfinaanijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on / N-CELR A Ml· 2 jossa kaavassa R on syklobutyyli tai syklopropyyli ja R on vety tai alempi alkyyli, tunnettu siitä, että a) pelkistetään yhdiste V A O /I H .. N-C-R a ho" 2 jossa R on syklobutyyli tai syklopropyyli ja R on alempi alkyyli, boraanilla inertissä orgaanisessa liuottimessa kaavan VII / N-CHL-R , Mx R 0 H0-" I 17 61 4 86 mukaisen yhdisteen boorikompleksin saamiseksi, jossa kaavassa 2 R on syklobutyyli tai syklopropyyli ja R on alempi alkyyli, b) käsitellään yhdisteen VII boorikompleksia hapolla yhdisteen, LV A / N—CH_—R Mk 2 saamiseksi, jossa R on syklobutyyli tai syklopropyyli ja R on alempi alkyyli, ja haluttaessa 2 c) pilkotaan yhdisteen LV R O-eetterifunktio käsittelemällä NaSC2Hgilla, bromivetyhapolla, booritribromilla tai pyridii-nihydrokloridilla yhdisteen LX / N-CH -R M HO ! saamiseksi, jossa R on syklobutyyli tai sylkopropyyli.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vaiheessa a) kaavan V mukainen yhdiste pelkistetään boraanidimetyylisulfidillä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vaiheessa a) kaavan V mukainen yhdiste pelkistetään reaktion aikana synnytetyllä boraanilla antamalla reagoida is 61486 keskenään natriumborohydridi ja booritrifluoridi tai natrium-borohydridi ja booritrifluoriditetrahydrofuraanikompleksi tai natriumborohydridi ja booritrifluoridialkyylieteraatti.
4. Jonkun patenttivaatimuksen 1 - 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa a) boraania käytetään suhteessa n. 1 mooli yhdistettä V ja 1,33 - 2,0 moolia boraania.
5. Jonkun patenttivaatimuksen 1 - 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe a) suoritetaan kuumentamalla n. 50 - 115°C:ssa.
6. Jonkun patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa b) yhdisteen VII boori-kompleksia käsitellään fosfori-, ortofosfori-, pyrofosfori- tai polyfosforihapolla.
7. Jonkun patenttivaatimuksen 1 - 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa b) yhdisteen VII boori-kompleksia käsitellään vedettömällä fosforihapolla ja fosfori-pentaoksidillä.
8. Jonkun patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe b) suoritetaan lämpötilassa 50 - 100°C. 19 614 8 6
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/669,795 US4058531A (en) | 1976-03-23 | 1976-03-23 | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
| US66979576 | 1976-03-23 | ||
| US05/769,808 US4139534A (en) | 1977-02-17 | 1977-02-17 | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
| US76980877 | 1977-02-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI770865A FI770865A (fi) | 1977-09-24 |
| FI61486B true FI61486B (fi) | 1982-04-30 |
| FI61486C FI61486C (fi) | 1982-08-10 |
Family
ID=27100195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI770865A FI61486C (fi) | 1976-03-23 | 1977-03-18 | Nytt foerfarande foer framstaellning av 14-hydroximorfinanderivat |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52136176A (fi) |
| CA (1) | CA1086723A (fi) |
| CH (1) | CH629783A5 (fi) |
| DK (2) | DK155322C (fi) |
| FI (1) | FI61486C (fi) |
| LU (1) | LU77000A1 (fi) |
| NL (2) | NL189846C (fi) |
| SE (1) | SE431749B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0373510U (fi) * | 1989-11-15 | 1991-07-24 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3634429A (en) * | 1969-09-30 | 1972-01-11 | Hoffmann La Roche | Morphinan derivatives and preparation thereof |
| CA919668A (en) * | 1970-06-20 | 1973-01-23 | Murakami Masuo | Morphinan derivatives |
| BE788478A (fr) * | 1971-09-08 | 1973-03-06 | Bristol Myers Co | Procede de preparation de composes analgesiques |
| US3775414A (en) * | 1972-05-10 | 1973-11-27 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
-
1977
- 1977-03-17 JP JP2871277A patent/JPS52136176A/ja active Granted
- 1977-03-18 NL NLAANVRAGE7703000,A patent/NL189846C/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1977-03-18 FI FI770865A patent/FI61486C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-18 CA CA274,241A patent/CA1086723A/en not_active Expired
- 1977-03-21 DK DK123877A patent/DK155322C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-21 SE SE7703236A patent/SE431749B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-22 CH CH358077A patent/CH629783A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-23 LU LU77000A patent/LU77000A1/xx unknown
-
1988
- 1988-10-27 DK DK597188A patent/DK160987C/da active
-
1996
- 1996-09-16 NL NL960022C patent/NL960022I1/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL189846B (nl) | 1993-03-16 |
| FI770865A (fi) | 1977-09-24 |
| JPS6139938B2 (fi) | 1986-09-06 |
| CA1086723A (en) | 1980-09-30 |
| FI61486C (fi) | 1982-08-10 |
| DK123877A (da) | 1977-09-24 |
| DK597188A (da) | 1988-10-27 |
| DK155322B (da) | 1989-03-28 |
| JPS52136176A (en) | 1977-11-14 |
| DK160987B (da) | 1991-05-13 |
| NL189846C (nl) | 1993-08-16 |
| DK160987C (da) | 1991-11-11 |
| DK155322C (da) | 1989-09-11 |
| LU77000A1 (fi) | 1977-10-03 |
| SE7703236L (sv) | 1977-09-24 |
| CH629783A5 (en) | 1982-05-14 |
| NL960022I1 (nl) | 1996-12-02 |
| DK597188D0 (da) | 1988-10-27 |
| SE431749B (sv) | 1984-02-27 |
| NL7703000A (nl) | 1977-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU598149B2 (en) | 2-((4-piperidyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| US4353922A (en) | Anticholinergic bronchodilators | |
| Tanikaga et al. | Stereochemical behavior of intermediary compounds in the amine-catalyzed Knoevenagel reaction. | |
| Wiesner et al. | Synthesis of Dimethylapoerysopine and an Approach to the Total Synthesis of the Unrearranged Erythrina Bases | |
| EP0443498A1 (en) | Isoindoline derivatives | |
| US3378561A (en) | 1-beta-arylthioethyltetrahydro-isoquinolines | |
| LU84548A1 (fr) | Nouveaux derives aminoalkoxy aromatiques,leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FI61486B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 14-hydroximorfinanderivat | |
| US3513169A (en) | 5,9-diethyl benzomorphan derivatives | |
| HU176897B (en) | Process for preparing 3-/cyanimino/-3-amino-propionitrile derivatives | |
| FR2496653A1 (fr) | Nouveaux derives aminoalcoyl heterocycliques, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
| SE441448B (sv) | Sett att framstella hexahydro-gamma-karbolinforeningar | |
| US4139534A (en) | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives | |
| CA1109876A (en) | Demethylation of (-)-1-(p-methoxybenzyl)-2-methyl-1,2, 3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline | |
| Trauner | New ventures in the construction of complex heterocycles: synthesis of morphine and hasubanan alkaloids | |
| US4058531A (en) | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives | |
| US4390699A (en) | 6-Keto-morphinans belonging to the 14-hydroxy-series | |
| Inubushi et al. | Studies on the alkaloids of menispermaceous plants. Part CCXLIX. Total synthesis of optically active natural isotetrandrine, phaeanthine, and tetrandrine | |
| PL108610B1 (en) | Method of producing cis-4a-phenylo-2-substituted-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindines | |
| US3980641A (en) | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinans | |
| KR20220035378A (ko) | 페놀 유도체의 제조 방법 | |
| US3342824A (en) | Normorphines | |
| JPH0352465B2 (fi) | ||
| CA1091675A (en) | 2-cycloalkylmethyl-9,10-dihydroxy-1-(p- methoxybenzyl)perhydroisoquinoline compounds | |
| US4052389A (en) | Derivatives of 9,10-dihydroxy-1-(p-alkoxybenzyl)-perhydroisoquinoline oxazine-3-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |