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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R Cyclobutyl oder Cyclopropyl und R2 Niedrigalkyl bedeuten, oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, gekennzeichnet durch die aufeinanderfolgenden Verfahrensschritte: a) Reduktion einer Verbindung der Formel V
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mit Boran oder einer Boran-Quelle in einem inerten organischen Lösungsmittel, wobei ein Borkomplex der Verbindung der Formel VII
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erhalten wird, und b) Behandeln des Borkomplexes der Verbindung der Formel VII mit einer Säure, wobei eine Verbindung der Formel LV erhalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Verfahrensschritt a) die Verbindung der Formel V mit Boran-dimethylsulfid reduziert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass beim Verfahrensschritt a) die Verbindung der Formel V mit einem Boran reduziert wird, das in situ durch Umsetzung von Natriumborhydrid und Bortrifluorid oder Natriumborhydrid und Bortrifluorid-Tetrahydrofuran-Komplex oder Natriumborhydrid und Bortrifluorid-Alkylätherat erzeugt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass im Verfahrensschritt a) das Boran in einem Mengenverhältnis von 1 Mol der Verbindung V zu 1,33-2,0 Mol des Borans verwendet wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass der Verfahrensschritt a) in der Wärme in einem Temperaturbereich von 50-11 5 C durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass im Verfahrensschritt b) die Borkomplexverbindung der Formel VII mit einer der folgenden Säuren behandelt wird: Phosphorsäure, Orthophosphorsäure, Pyrophosphorsäure oder Polyphosphorsäure.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass im Verfahrensschritt b) die Borkomplexverbindung der Formel VII mit wasserfreier Phosphorsäure und Phosphorpentoxid behandelt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass der Verfahrensschritt b) bei einer Temperatur im Bereich von 50-100 C durchgeführt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass im Verfahrensschritt b) der Borkomplex der Verbindung der Formel VII mit wässriger Säure hydrolysiert wird.
10. Nach dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellte Verbindungen der Formel LV oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R Cyclobutyl oder Cyclopropyl bedeutet, oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 1 eine Verbindung der Formel LV herstellt und in dieser die Gruppe R2O durch Behandeln mit NaSC2Hs, Bromwasserstoffsäure, Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid in eine Hydroxylgruppe umwandelt.
12. Nach dem Verfahren nach Anspruch 11 hergestellte Verbindungen der Formel LX oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Hersellung von N-substituierten- 1 4Hydroxy-3-substitu- ierten-Morphinanen der Formeln
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worin R2 Niedrigalkyl und R Cyclobutyl oder Cyclopropyl bedeuten, und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
Der Missbrauch von Drogen durch Jugendliche, die Erregung suchen oder durch Personen, die den Realitäten des Alltagslebens zu entfliehen suchen, ist in unserer Gesellschaft mehr und mehr üblich geworden. Eine Klasse der weit verbreiteten missbrauchten Drogen sind narkotische Analgetica, wie Codein, Morphin, Meperidin, usw. Wegen der hohen Suchterzeugung dieser Mittel ist viel Zeit und Geld von der pharmazeutischen Industrie und durch die Regierungen aufgewandt worden, um nicht-suchterzeugende Analgetica und/ oder narkotische Antagonisten zu entwickeln.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen zu schaffen, die nicht von Opiumalkaloiden als Ausgangsmaterial abhängig und trotzdem wirtschaftlich durchführbar sind.
Dieses Ziel wurde erreicht durch die Entwicklung der in den Patentansprüchen 1 und 11 definierten Verfahren unter Verwendung von allgemein verfügbarem 2-(p-Alkoxy benzyl)- 1 ,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin-Ausgangsmate- rial, wie beispielsweise 2-(Methoxybenzyl)- 1,2,3,4,5,6,7,8- octahydroisochinolin.
Die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen weisen das grundlegende Morphinan-Ringsystem auf, das durch die folgende Plan-Formel wiedergegeben und numeriert wird:
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Obwohl in diesem Morphinanmolekül drei asymmetrische Kohlenstoffatome (durch Sternchen gekennzeichnet) existieren, sind nur zwei diastereisomere (razemische) Formen möglich, da das an die Positionen 9 und 13 anschliessende Iminoäthansystem geometrisch zwingend für eine cis-(1,3- diaxiale)-Fusion ist. Diese Razemate können daher nur an den Verbindungen der Ringe B und C differieren - mit anderen Worten in der Konfiguration von Kohlenstoffatom
14. Die einzige Variable ist die cis- und trans-Beziehung zwischen den Bindungen 5 (13) und 8 (14) [Analgetics, Ed.
George de Stevens, Academic Press, New York, S. 137 (1965)]. Wenn die 5 (13) und 8 (14)-Bindungen in cis-Stellung zueinander stehen, werden die Verbindungen im allgemeinen als Morphinane bezeichnet. Die graphische Wiedergabe eines Morphinansystems soll daher dl-razemischen Mischungen und die d- und Isomere umfassen.
Die Morphinanverbindungen der Formel L können in zwei optischen Isomeren, dem linksdrehenden und rechtsdrehenden Isomer existieren. Die optischen Isomeren können graphisch durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden:
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Die vorliegende Erfindung umfasst daher die Herstellung aller dieser genannten Morphinanisomere einschliesslich der optischen Isomere in ihrer getrennten Form.
Die optischen Isomere können getrennt und isoliert werden durch fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze, z.B. mit d- oder l-Weinsäure oder D-(+)-a Bromcamphersulfonsäure. Die linksdrehenden Isomere der Verbindungen sind die am meisten bevorzugten Verbindungen.
In der vorliegenden Beschreibung wird die Bezeichnung Niedrigalkyl definiert als ein Alkylradikal, das 1-6 Kohlenstoffatome enthält, d.h. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, usw. Die Bezeichnung pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz soll alle Salze von anorganischen und organischen Säuren von Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung einschliessen, die im allgemeinen zur Herstellung von nicht-toxischen Salzen von Pharmazeutika verwendet werden, die eine Aminfunktion enthalten.
Beispiele sind diejenigen Salze, die durch Vermischen der Verbindungen der Formel L durch die folgenden Säuren entstehen: Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, phosphorige Säure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure oder Weinsäure, Pamoinsäure (pamoic acid), Laurinsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Oleinsäuren, Myristinsäure, Laurylschwefelsäure, Naphthalinsulfonsäure, Linol- oder Linolensäure und ähnliche.
Die Morhpinanverbindungen der Formel LV, worin R
Cyclopropyl oder Cyclobutyl und R2 Niedrigalkyl bedeuten und der Formel LX, worin R Cyclopropyl oder Cyclobutyl ist, werden durch eine Totalsynthese in 4-6 Verfahrensschritten hergestellt Die Synthese ist leistungsfähig und scheint wirtschaftlich durchführbar. Die Tabelle I illustriert das Verfahren zur Herstellung von N-Cyclobutylmethyl 3,1 4-dihydroxymorphinan (LXa) unter Verwendung von N-Cyclobutylmethyl- 14-hydroxy-3-methoxymorphinan (LVa).
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Beim Öffnen der 9,10-Epoxidgruppe von Verbindungen, wie beispielsweise Illa und IVa entsprechend dem Verfahren von Beispiel 3, werden 9,10-Diolverbindungen erhalten, die in den Konfigurationen, wie durch die folgenden Plan-Formeln (und die vier optischen Isomere derselben) wiedergegeben, existieren können, in denen R Cyclobutyl oder Cyclopropyl und R2 Niedrigalkyl ist.
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Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren wird angenommen, dass im wesentlichen das gesamte Produkt, das durch Öffnen der 9,10-Epoxidgruppe der Verbindungen IIIa und IVa erhalten wird, die trans-9, 1 0a-Beziehung der Verbindung Va (und des entsprechenden Spiegelbildes) aufweist und nur eine Spur des weniger erwünschten Diols VIa.
Beim erfindungsgemässen Verfahren werden ferner die neuen Zwischenprodukte der folgenden Formel
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erhalten, worin X Carbnoyl (=0) oder 2 Wasserstoffatome, R Cyclopropyl oder Cyclobutyl und R2 Niedrigalkyl, vorzugsweise Methyl, bedeuten.
Bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel LV sind die folgenden:
1) Verfahrensschritt a) wird in Tetrahydrofuran, Toluol oder Benzol durchgeführt;
2) Verfahrensschritt a): die Verbindung der Formel V wird mit Borandimethylsulfid reduziert;
3) im Verfahrensschritt a): die Verbindungen der Formel V werden mit Boran reduziert, das in situ erzeugt wird durch Umsetzung von Natriumborhydrid mit einer der folgenden Verbindungen:
Bortrifluorid, Bortrifluorid-Tetrahydrofuran Komplex oder Bortrifluorid-Alkylätherat;
4) im Verfahrensschritt a): das Boran wird in einem Mengenverhältnis von 1 Mol der Verbindung V zu 1,33-2,0 Mol des Borans verwendet;
5) im Verfahrensschritt a) wird das Boran in einem Mengenverhältnis von etwa 1 Mol der Verbindung V zu 1,6-1,9 Mol des Borans verwendet;
6) im Verfahrensschritt a) wird das Boran in einem Mengenverhältnis von etwa 1 Mol der Verbindung V zu 1,75 Mol des Borans verwendet;
7) Verfahrensschritt a) wird in der Wärme im Bereich von etwa 50-1 15"C durchgeführt;
8) Verfahrensschritt a) wird unter Rückfluss in Toluol durchgeführt;
9) beim Verfahrensschritt b) wird die Borkomplexverbindung VII mit einer der folgenden Säuren behandelt:
Phosphorsäure, Orthophosphorsäure, Pyrophosphorsäure oder Polyphosphorsäure;
10) Beim Verfahrensschritt b) wird die Borkomplexverbindung der Formel VII mit wasserfreier Phosphorsäure und Phosphorpentoxid behandelt; 11) beim Verfahrensschritt b) wird der Borkomplex der Verbindung VII mit einem grossen Überschuss von wasserfreier Phosphorsäure und Phosphorpentoxid behandelt;
12) der Verfahrensschritt b) wird in einem Temperaturbereich von 50-1 000C durchgeführt;
13) der Verfahrensschritt b) wird in einem Temperaturbereich von 70-75"C durchgeführt;
14) der Verfahrensschritt b) wird in einem Temperaturbereich von 70-75"C mit wasserfreier Phosphorsäure und Phosphorpentoxid durchgeführt.
Bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel LX sind solche, in denen
1) die Umwandlung bei einer Temperatur im Bereich von 70-90"C ausgeführt wird, und
2) mit wasserfreier Phosphorsäure bei einer Temperatur im Bereich von 80-85"C durchgeführt wird.
Die am meisten bevorzugte Ausführungsform zur Herstellung von Verbindungen der Formel L
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worin R2 Wasserstoff oder Methyl ist, besteht in der Durchführung der folgenden aufeinanderfolgenden Vefahrensschritte: a) Reduktion der Verbindung der Formel Va
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mit Boran in einem molaren Verhältnis von etwa 1,75 Mol Boran zu etwa 1 Mol der Verbindung Va in Toluol in der Wärme im Bereich von 50-115"C, wobei eine Borkomplexverbindung der Formel VIIa
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erhalten wird, b) Behandeln des Borkomplexes der Verbindung VIIa mit einem grossen Überschuss einer 6,4:1-Mischung von wasserfreier Phosphorsäure:
Phosphorpentoxid in der Wärme bei 70-75"C, bis die Cyclisierung im wesentlichen vollständig ist, und wobei eine Verbindung der Formel LVa erhalten wird
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und gewünschtenfalls d) Demethylierung der Verbindung LVa mit NaSC2Hs, Bromwasserstoffsäure, Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid, wobei eine Verbindung der Formel LXa
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erhalten wird, und gewünschtenfalls d) Umwandeln der Verbindung LXa in ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz durch an sich bekannte Verfahren.
Die Verbindungen N-Cyclopropylmethyl- I 4ss-hydroxy-3 - methoxymorphinan, N-Cyclobutylmethyl- 1 45-hydroxy-3 - methoxymorphinan, N-Cyclopropylmethyl-3, 1 4p-dihydro- xymorphinan und N-Cyclobutylmethyl-3, 1 4-dihydroxy- morphinan sind an sich bekannte Verbindungen und in der US-PS 3819635 beschrieben.
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung bedeutet die Bezeichnung inertes organisches Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt in dem Ausmasse, dass es unverändert aus der Reaktion hervorgeht. Derartige Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Tetrachlormethan, Benzol, Toluol, Äther, Äthylacetat, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylacetamid und ähnliche.
Ausführungsbeispiele
Alle Temperaturen sind in Centigraden angegeben, VPC bedeutet Dampfphasenchromatographie. IR bedeutet Infrarotspektrum, NM R bedeutet Kernresonanzspektrum.
Beispiel
2-Cyclobutylcarbonyl- 1 -(p-methoxybenzyl) 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin (IIa)
Triäthylamin (22,2 g, 0,22 Mol) wird langsam zu l-(p Methoxybenzyl)-l ,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin Hydrochlorid Ia (29,4 g, 0,1 Mol), gelöst in 200 ml Methylenchlorid unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad, gegeben. Dann wird Cyclobutylcarbonylchlorid (13 g, 0,107 Mol) in 30 ml Methylenchlorid tropfenweise unter Rühren zu der Mischung bei einer Temperatur von 0-50C zugeführt. Nach einstündigem Rühren der Mischung bei Zimmertemperatur wird 100 ml Wasser zugefügt und die Mischung durch Zugabe von 50 ml 10%iger Schwefelsäure angesäuert und die Methylenchloridschicht abgetrennt.
Wenn gewünscht, kann die Methylenchloridlösung, enthaltend IIa, direkt für den nächsten Verfahrensschritt verwendet werden oder kann eingedampft werden, wobei sich beim Stehenlassen ein Öl ausscheidet. Umkristallisation der Probe des verfestigten Materials aus Aceton ergibt ein kristallines Produkt IIa, Schmelzpunkt 89-91"C.
Verschiedene organische tertiäre Amine, die im allgemeinen als Protonenakzeptoren bei Acylierungsreaktionen verwendet werden, können ersatzweise beim obigen Verfahren für Triäthylamin verwendet werden. Derartige Amine sind Tri-(niedrig)-alkylamine, beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin und ähnliche, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, und ähnliche.
Beispiel 2 2-Cyclobutylcarbonyl-9, 1 0-epoxy- I-(p-methoxybenzyl)perhydroisochinoline (IIIa und IVa)
Verfahren A- Peressigsäureoxidation
Zu einer Lösung von 2-Cyclobutylcarbonyl- 1 -(p-methoxy- benzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin (IIa) (0,1 Mol) in 230 ml Methylenchlorid wird Peressigsäure (40%, 23,8 g, 0,12 Mol) in einer solchen Menge zugegeben, dass die Temperatur bei 30-35"C liegt. Nach Rühren der erhaltenen Lösung bei Zimmertemperatur während 1 h werden 200 ml Wasser zugefügt, und der Überschuss der Peressigsäure wird durch Zugabe von 100 ml 10%iger Natriumbisulfitlösung zerstört.
Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt, so dass ein öliger Rückstand entsteht, der die isomeren Epoxide trans IIIa und cis IVa in einem Mengenverhältnis von 23:78 entsprechend der Analyse der Dampfphasenchromatographie-Analyse (VPC) enthält.
Die zwei Epoxide können gewünschtenfalls durch Chromatographie in der Kolonne unter Verwendung von Siliciumdioxid (Eluierung mit Diäthyläther) getrennt werden.
Der kleine Anteil des Epoxids (IIIa), Schmelzpunkt 118"C, hat die trans-Konfiguration, und der Hauptteil des Epoxids (IVa), Schmelzpunkt 82-84"C, hat die cis-Konfiguration in bezug auf die sterische Beziehung der p-Methoxybenzylgruppe und der Oxirangruppe.
Verfahren B- Pertrifluoressigsäure-Oxidation
Zu einer Lösung von 2-Cyclobutylcarbonyl- 1 -(p-methoxy- benzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin (IIa) (0,05 Mol) in 125 ml Methylenchlorid wird Natriumcarbonat (20 g, 0,19 Mol) zugefügt und die Mischung auf 0 C abgekühlt. Eine Lösung von Pertrifluoressigsäure wird hergestellt durch Vermischung von Trifluoressigsäureanhydrid (16,6 g, 0,07 Mol) und 90% Wasserstoffperoxid (2,94 g, 0,077 Mol) in 35 ml Methylenchlorid bei 0 C. Die Persäure-Lösung wird zu der Reaktionsmischung Ilatropfenweise in einer solchen Menge zugefügt, dass die Reaktionstemperatur 0-5"C beträgt.
Nach Beendigung der Zufügung wird die Reaktionsmischung 30 Min. lang bei 0-5"C gerührt und der Überschuss der Persäure dann durch Zugabe von 10%iger Natriumbisulfitlösung unter Rühren zerstört, bis die Entwicklung von CO2 aufhört. Die Methylenchloridphase wird in Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der die isomeren Epoxide IIIa und IVa in einem trans:cis-Verhältnis von 35:65 enthält, entsprechend VPC-Analyse.
Beispiel 3 2-Cyclobutylcarbonyl-9, 1 0-dihydroxy- 1 -(p-methoxybenzyl)-perhydroisochinolin (Va und VIa)
Die Mischung der isomeren Epoxide IIIa und IVa der Per essigsäureoxidation von Beispiel 2 wird in 300 ml Aceton gelöst und auf 0 C abgekühlt. Zu dieser Lösung werden zuerst 30 ml Wasser und dann 30 ml Schwefelsäure konz. in einer solchen Menge zugegeben, dass die Temperatur unter halb von 25"C bleibt. Nach dem Rühren der Reaktionsmi schung wärhend 1,5 h bei 25"C wird eine 150 ml Portion
Wasser und eine 300 ml Portion Toluol zugegeben. Die erhal tene Zweiphasenmischung wird durch Zugabe einer Natri umhydroxidlösung basisch gemacht und die Toluolschicht abgetrennt und zu einem Öl eingeengt.
Dieses Öl wird mit
300 ml Cyclohexan gerührt und ergibt eine Suspension eines weissen festen Körpers, der auf einem Filter gesammelt wird.
Die weisse feste Substanz besteht im wesentlichen aus dem erwünschten trans-Diol Va, verunreinigt mit dem isomeren trans-Diol VIa, bestimmt durch VPC-Analyse. Die Ausbeute von Va, berechnet auf das Ausgangsamin Ia beträgt 75%. Das
Cyclohexanfiltrat wird mit Schwefelsäure behandelt und ergibt weitere 10% Ausbeute des trans-Diols. Eine weitere
Reinigung der weissen festen Substanz wird durchgeführt durch Umkristallisation aus Acetonitril, wobei ein Stoff mit einem Schmelzpunkt von 145-147"C erhalten wird. Anstelle der oben verwendeten konzentrierten Schwefelsäure können andere Säuren, wie Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasser stoffsäure oder starke organische Säuren, wie Alkylsulfon säure, Trifluoressigsäure und ähnliche verwendet werden.
Die Hydrolyse des geringeren Anteils von reinem trans
Epoxid IIIa entsprechend dem obigen Verfahren ergibt nur das gewünschte trans-Diol Va, während die Hydrolyse des
Hauptteiles des cis-Epoxides IVa das erwünschte trans-Diol
Va mit einem Anteil an dem isomeren trans-Diol VIa in einem Mengenverhältnis von Va:VIa von 86:14 ergibt.
Beispiel4 2-Cyclobutylmethyl-9, 1 0-dihydroxy- 1 -(p-methoxybenzyl)perhydroisochinolin (VIIa)
Zu einer Lösung von 2-Cyclobutylcarbonyl-9, 1 0-dihy- droxy-l-(p-methoxybenzyl)-perhydroisochinoiin Va (30 g, 0,08 Mol) in 300 ml Tetrahydrofuran wird eine unverdünnte Lösung von Borandimethylsulfid (14 ml, 0,14 Mol) mit einer Stricknadel unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die erhaltene Lösung wird am Rückfluss 2 h lang erhitzt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Borankomplex des Cyclobutylmethylamins VIIA kann direkt für die nächste Reaktion verwendet werden, oder er kann mit wässriger Säure, wie Salzsäure, hydrolysiert werden, wobei VIaa, Schmelzpunkt 120-122"C, erhalten wird.
Die Reduktion der Amidofunktion des trans-Diols Va mit Hilfe der folgenden Boranquellen ergibt ebenfalls Verbindung VIIa.
1) Boran-tetrahydrofuran-Komplex
2) In situ erzeugtes Boran in Tetrahydrofuran unter Verwendung von Natriumborhydrid und Bortrifluoridgas oder Bortrifluorid-Tetrahydrofuran-Komplex oder Bortrifluorid Alkylätherat.
BeispielS
N-Cyclobutylmethyl- 14ss-hydroxy-3 -methoxymorphinan (LVa)
Verfahren A - Cyclisierung mit einem Borankomplex
Zu dem Rückstand des Borankomplexes, erhalten durch die Reduktionsreaktion gemäss Beispiel 4 (0,08 Mol), werden 320 g wasserfreie Phosphorsäure (hergestellt aus 85%iger Phosphorsäure und Phosphorpentoxid) und 50 g Phosphorpentoxid zugegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 30 Min. lang gerührt und dann weitere 4 h lang bei 70-75"C. Die Reaktionsmischung wird mit 200 ml Wasser verdünnt und dann in eine Mischung von 600 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 1 Liter zerkleinertem Eis eingegossen. Die Mischung wird mit 400 ml Heptan extrahiert und der Hexanextrakt über Natriumsulfat getrocknet.
Die Einengung des getrockneten Heptanextraktes ergibt 23,1 g eines Öls (85%ige Ausbeute) des Produtkes LVa. Dieses Öl wird in Aceton gelöst und mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas behandelt, wobei das kristalline Hydrochloridsalz von Produkt LVa, Schmelzpunkt 248-250"C, erhalten wird.
Verfahren B - Cyclisierung ohne einen Borkomplex
1,5 g 2-Cyclobutylmethyl-9,10-dihydroxy-1 -(p-methoxybenzyl)-perhydroisochinolin VIIa und 16,0 g wasserfreie Phosphorsäure werden 23 h lang bei 80-85"C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 20 ml Wasser verdünnt und in eine Mischung von Eis und 35 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid eingegossen. Die Mischung wird mit 40 ml Methylenchlorid extrahiert und der Methylenchloridextrakt zu einem Öl (1,15 g) eingeengt. Gemäss der Analyse durch Dampfphasenchromatographie-Massenspektrographie enthält das 0157% des erwünschten N-Cyclobutylmethyl-14ss- hydroxy-3-methoxymorphinan LVa, 27% eines dehydrierten Nebenproduktes und 15% des nicht cyclisierten Ausgangsmaterials VIIa.
Beispiel 6
Linksdrehendes N-Cyclobutylmethyl- 14P-hydroxy3- methoxymorphinan (LVa')
Der Ersatz des in Beispiel 1 verwendeten rechtsdrehenden
1 -(p-Methoxybenzyl)- 1 ,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin Hydrochlorids durch die razemische Verbindung Ia und anschliessende Anwendung des Verfahrens der Beispiele 2-5 ergibt das linksdrehende Produkt LVa'.
Die Verfahren von den Beispielen 4 und 5 werden wie folgt durchgeführt:
Zu einer Lösung des linksdrehenden 2-Cyclobutylcarbonyl-9,10-dihydroxy-2-(p-methoxybenzyl)-perhydroisochinolin (10 g, 0,0267 Mol) in 100 ml Toluol wird eine unverdünnte Lösung von Borandimethylsulfid (6 ml, 0,057 Mol) durch eine Nadel unter Stickstoffatmosphäre eingeführt. Die erhaltene Lösung wird 3 h lang am Rückfluss erhitzt, zur Entfernung von etwa 40 ml des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt, und der Borankomplex des linksdrehenden Cyclobutylmethylamins VIIa' wird direkt für die Cyclisierungsreaktion verwendet.
Die Cyclisierung des linksdrehenden Cyclobutylmethylamins VIIa' wird durchgeführt durch portionenweise Zugabe der Mischung des oben erwähnten Toluolborankomplexes zu 200 g wasserfreier Phosphorsäure und 35 g Phosphorpentoxid, unter Rühren bei einer Temperatur im Bereich von 0-25"C. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird die Mischung erhitzt und 5 h lang bei 70"C gerührt und sodann in eine Mischung von 400 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid mit genügend Eis, so das die Temperatur auf etwa 25"C gehalten wird, eingegossen. Die Mischung wird mit Toluol extrahiert, der Toluolextrakt mit Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die linksdrehende N-Cyclobutylmethyl- 14P-hydroxy-3 -methoxy- morphinan (LVa')-Base erhalten wird.
Die ölige Base wird durch Behandeln mit Schwefelsäure in das Sulfatsalz überführt und ergibt 7,2 g (61%ige Ausbeute) des linksdrehenden N-Cyclobutylmethyl- 14ss-hydroxy-3 -methoxy-morphinans, Schmelzpunkt 232-237"C (Zersetzung) [a]d-55,40C (C = 0,56, CH30H).
Beispiel 7
2-Cyclopropylcarbonyl- 1 -(p-methoxybenzyl) 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin (IIb)
Ersatz des in Beispiel 1 verwendeten Cyclobutylcarbonylchlorids durch eine äquimolare Menge von Cyclopropylcarbonylchlorid ergibt das Titelprodukt IIb.
Beispiel 8 2-Cyclopropylcarbonyl-9, 1 0-epoxy- 1 -(p-methoxybenzyl)perhydroisochinoline (IIIb und IVb)
Ersatz des in Beispiel 2 verwendeten razemischen Gemisches IIa durch eine äquimolare Menge der Verbindung IIb ergibt die Titelverbindungen IIIb und IVb.
Beispiel 9 2-Cyclopropylcabonyl-9,10-dihydroxy- 1 -(p-methoxybenzyl)-perhydroisochinoline (Vb, VIb)
Ersatz des in Beispiel 3 verwendeten razemischen Gemisches IIIa und IVb durch eine äquimolare Menge von IIIb und IVb ergibt die Titelverbindungen Vb und VIb.
Beispiel 10 2-Cyclopropylmethyl-9,10-dihydroxy- 1 -(p-methoxybenzyl)-perhydroisochinolin (VIIb)
Ersatz des in Beispiel 4 verwendeten razemischen Gemisches Va durch eine äquimolare Menge Vb ergibt die Titelverbindung VIIb.
Beispiel 11
N-Cyclopropylmethyl- 14ss-hydroxy-3 -methoxymorphinan (LVb)
Ersatz des in Beispiel 5 verwendeten razemischen Gemisches VIIa durch eine äquimolare Menge der Verbindung Vllb ergibt das Titelprodukt LVb.
Beispiel 12 N-Cyclobutylmethyl-3, 1 4-dihydroxymorphinan (LXa)
Eine Mischung von N-Cyclobutylmethyl- 14ss-hydroxy-3- methoxymorphinan (LVa) (1,0 g, 2,58 mMol) und 10 ml 48%iger HBr werden 5 Min. lang unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und durch Zugabe von Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Die wässrige basische Mischung wird mit mehreren Portionen Chloroform extrahiert, und die kombinierten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Natriumsuflat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende Öl (730 mg) in trockenem Äther aufgenommen und die erhaltene Lösung durch eine Schicht Diatomeenerde-Holzkohle filtriert.
Das Filtrat wird mit einer gesättigten Lösung Chlorwasserstoff in trockenem Äther behandelt und das erhaltene Hydrochloridsalz abgetrennt und aus Methanol-Aceton umkristallisiert, wobei 565 mg (56,5%) N-Cyclobutylmethyl 3,1 4-dihydroxymorphinan Hydrochlorid (LXa), Schmelzpunkt 272-274"C (Zersetzung) erhalten wird. Die IR- und NMR-Spektren stimmten mit der Struktur überein.
Analyse für C21H29NO2. HCl. I/2CH30H (%): Ber.: C 67,97; H 8,49; N 3,49.
Gef.: C 68,10; H 8,14; N 3,80.
Die Ansäuerung der oben erwähnten filtrierten trockenen Ätherlösung mit geeigneten Säuren ergibt verschiedene pharmazeutisch annehmbare Additionssalze der Verbindung LXa.
Die 3-Methoxyätherfunktion von N-Cyclobutylmethyl 14P-hydroxy-3-methoxymorphinan kann auch durch Behandlung mit einem Äther abspaltenden Mittel, wie NaSC2Hs, Bortribromid oder Pyridin Hydrochlorid abgespalten werden, wobei das gewünschte demethylierte Produkt LXa erhalten wird.
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of compounds of the formula
EMI1.1
wherein R is cyclobutyl or cyclopropyl and R2 is lower alkyl, or of pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized by the successive process steps: a) reduction of a compound of formula V.
EMI1.2
with borane or a borane source in an inert organic solvent, wherein a boron complex of the compound of formula VII
EMI1.3
is obtained, and b) treating the boron complex of the compound of formula VII with an acid, whereby a compound of formula LV is obtained.
2. The method according to claim 1, characterized in that in step a) the compound of formula V is reduced with borane-dimethyl sulfide.
3. The method according to claim 1, characterized in that in process step a) the compound of formula V is reduced with a borane which is generated in situ by reaction of sodium borohydride and boron trifluoride or sodium borohydride and boron trifluoride-tetrahydrofuran complex or sodium borohydride and boron trifluoride alkyl etherate becomes.
4. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that in process step a) the borane is used in a ratio of 1 mol of the compound V to 1.33-2.0 mol of the borane.
5. The method according to any one of claims 1-4, characterized in that process step a) is carried out in the heat in a temperature range of 50-11 5 C.
6. The method according to any one of claims 1-5, characterized in that in process step b) the boron complex compound of the formula VII is treated with one of the following acids: phosphoric acid, orthophosphoric acid, pyrophosphoric acid or polyphosphoric acid.
7. The method according to any one of claims 1-5, characterized in that in process step b) the boron complex compound of formula VII is treated with anhydrous phosphoric acid and phosphorus pentoxide.
8. The method according to any one of claims 1-7, characterized in that process step b) is carried out at a temperature in the range of 50-100 C.
9. The method according to any one of claims 1-8, characterized in that in process step b) the boron complex of the compound of formula VII is hydrolyzed with aqueous acid.
10. Compounds of formula LV or pharmaceutically acceptable salts thereof prepared by the process of claim 1.
11. Process for the preparation of compounds of the formula
EMI1.4
wherein R is cyclobutyl or cyclopropyl, or of pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that a compound of the formula LV is prepared by the process according to claim 1 and in this the group R2O by treatment with NaSC2Hs, hydrobromic acid, boron tribromide or pyridine hydrochloride in a hydroxyl group converts.
12. Compounds of formula LX or pharmaceutically acceptable salts thereof prepared by the process of claim 11.
The present invention relates to processes for the preparation of N-substituted-1 4-hydroxy-3-substituted-morphinans of the formulas
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wherein R2 is lower alkyl and R is cyclobutyl or cyclopropyl, and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
The abuse of drugs by young people looking for arousal or by people trying to escape the realities of everyday life has become more and more common in our society. A class of the widely used drugs are narcotic analgesics, such as codeine, morphine, meperidine, etc. Because of the high level of addiction of these agents, a lot of time and money has been spent by the pharmaceutical industry and by governments on non-addictive analgesics and / or develop narcotic antagonists.
It is an object of the present invention to provide processes for the preparation of compounds which are not dependent on opium alkaloids as the starting material and are nevertheless economically feasible.
This goal has been achieved by developing the methods defined in claims 1 and 11 using commonly available 2- (p-alkoxybenzyl) -1, 2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline starting materials. rial, such as 2- (methoxybenzyl) - 1,2,3,4,5,6,7,8- octahydroisoquinoline.
The compounds prepared according to the present invention have the basic morphinan ring system, which is represented and numbered by the following formula:
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Although there are three asymmetric carbon atoms (marked with an asterisk) in this morphine molecule, only two diastereisomeric (racemic) forms are possible, since the iminoethane system following positions 9 and 13 is geometrically imperative for a cis (1,3-diaxial) fusion . These racemates can therefore only differ on the compounds of rings B and C - in other words, in the configuration of the carbon atom
14. The only variable is the cis and trans relationship between bonds 5 (13) and 8 (14) [Analgetics, Ed.
George de Stevens, Academic Press, New York, p. 137 (1965)]. When the 5 (13) and 8 (14) bonds are cis to each other, the compounds are generally referred to as morphinans. The graphic representation of a morphine system should therefore include dl-racemic mixtures and the d- and isomers.
The morphine compounds of formula L can exist in two optical isomers, the left-handed and right-handed isomer. The optical isomers can be represented graphically by the following formulas:
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The present invention therefore includes the preparation of all of these morphine anisomers, including the optical isomers, in their separate form.
The optical isomers can be separated and isolated by fractional crystallization of the diastereoisomeric salts, e.g. with d- or l-tartaric acid or D - (+) - a bromocamphersulfonic acid. The left-handed isomers of the compounds are the most preferred compounds.
In the present specification, the term lower alkyl is defined as an alkyl radical containing 1-6 carbon atoms, i.e. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, etc. The term pharmaceutically acceptable acid addition salt is intended to include all salts of inorganic and organic acids of compounds according to the present invention which are generally not used to prepare -toxic salts of pharmaceuticals are used, which contain an amine function.
Examples are those salts which are formed by mixing the compounds of the formula L by the following acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, phosphorous acid, hydrobromic acid, maleic acid, malonic acid, ascorbic acid, citric acid or tartaric acid, pamoic acid (pamoic acid), lauric acid, Stearic acid, palmitic acid, oleic acids, myristic acid, laurylsulfuric acid, naphthalenesulfonic acid, linoleic or linolenic acid and the like.
The Morhpinanverbindungen of formula LV, wherein R
Cyclopropyl or cyclobutyl and R2 mean lower alkyl and the formula LX, in which R is cyclopropyl or cyclobutyl, are prepared by a total synthesis in 4-6 process steps. The synthesis is efficient and seems economically feasible. Table I illustrates the process for the preparation of N-cyclobutylmethyl 3,1 4-dihydroxymorphinan (LXa) using N-cyclobutylmethyl-14-hydroxy-3-methoxymorphinan (LVa).
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Upon opening the 9,10-epoxy group of compounds such as Illa and IVa according to the procedure of Example 3, 9,10-diol compounds are obtained which are configured as shown by the following schedule formulas (and the four optical isomers thereof) ) can exist, in which R is cyclobutyl or cyclopropyl and R2 is lower alkyl.
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According to the method according to the invention, it is assumed that essentially all of the product obtained by opening the 9,10-epoxide group of the compounds IIIa and IVa has the trans-9, 10a relationship of the compound Va (and the corresponding mirror image) and only a trace of the less desirable diol VIa.
In the process according to the invention, the new intermediates of the following formula are also used
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obtained, wherein X is carbnoyl (= 0) or 2 hydrogen atoms, R is cyclopropyl or cyclobutyl and R2 is lower alkyl, preferably methyl.
Preferred embodiments of the process for the preparation of compounds of formula LV are the following:
1) Process step a) is carried out in tetrahydrofuran, toluene or benzene;
2) Process step a): the compound of formula V is reduced with borane dimethyl sulfide;
3) in process step a): the compounds of the formula V are reduced with borane, which is generated in situ by reacting sodium borohydride with one of the following compounds:
Boron trifluoride, boron trifluoride-tetrahydrofuran complex or boron trifluoride alkyl etherate;
4) in process step a): the borane is used in a ratio of 1 mol of compound V to 1.33-2.0 mol of the borane;
5) in process step a) the borane is used in a ratio of about 1 mol of compound V to 1.6-1.9 mol of the borane;
6) in process step a) the borane is used in a ratio of about 1 mol of compound V to 1.75 mol of the borane;
7) Process step a) is carried out in the heat in the range of about 50-1 15 "C;
8) Process step a) is carried out under reflux in toluene;
9) in process step b) the boron complex compound VII is treated with one of the following acids:
Phosphoric acid, orthophosphoric acid, pyrophosphoric acid or polyphosphoric acid;
10) In process step b), the boron complex compound of the formula VII is treated with anhydrous phosphoric acid and phosphorus pentoxide; 11) in process step b) the boron complex of compound VII is treated with a large excess of anhydrous phosphoric acid and phosphorus pentoxide;
12) process step b) is carried out in a temperature range of 50-1000C;
13) process step b) is carried out in a temperature range of 70-75 ° C .;
14) Process step b) is carried out in a temperature range of 70-75 ° C. with anhydrous phosphoric acid and phosphorus pentoxide.
Preferred embodiments of the process for the preparation of compounds of the formula LX are those in which
1) the conversion is carried out at a temperature in the range of 70-90 "C, and
2) with anhydrous phosphoric acid at a temperature in the range of 80-85 "C.
The most preferred embodiment for the preparation of compounds of formula L.
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where R2 is hydrogen or methyl consists in performing the following sequential process steps: a) Reduction of the compound of formula Va
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with borane in a molar ratio of about 1.75 mol borane to about 1 mol of the compound Va in toluene in the heat in the range from 50-115 ° C., a boron complex compound of the formula VIIa
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is obtained, b) treating the boron complex of compound VIIa with a large excess of a 6.4: 1 mixture of anhydrous phosphoric acid:
Warm phosphorus pentoxide at 70-75 "C until the cyclization is substantially complete and a compound of formula LVa is obtained
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and if desired d) demethylation of the compound LVa with NaSC2Hs, hydrobromic acid, boron tribromide or pyridine hydrochloride, a compound of the formula LXa
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is obtained, and if desired d) converting the compound LXa into a non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salt by methods known per se.
The compounds N-cyclopropylmethyl-I 4ss-hydroxy-3-methoxymorphinan, N-cyclobutylmethyl-1 45-hydroxy-3-methoxymorphinan, N-cyclopropylmethyl-3, 1 4p-dihydro-xymorphinan and N-cyclobutylmethyl-3, 1 4- Dihydroxy-morphine are known compounds and are described in US Pat. No. 3,819,635.
In the context of the present description, the term inert organic solvent means an organic solvent which does not take part in the reaction to the extent that it emerges unchanged from the reaction. Such solvents are methylene chloride, chloroform, dichloroethane, carbon tetrachloride, benzene, toluene, ether, ethyl acetate, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylacetamide and the like.
Embodiments
All temperatures are given in centigrades, VPC means vapor phase chromatography. IR means infrared spectrum, NM R means nuclear magnetic resonance spectrum.
example
2-cyclobutylcarbonyl-1 - (p-methoxybenzyl) 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline (IIa)
Triethylamine (22.2 g, 0.22 mol) slowly becomes l- (p methoxybenzyl) -l, 2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline hydrochloride Ia (29.4 g, 0.1 Mol), dissolved in 200 ml of methylene chloride with stirring and cooling in an ice bath. Then cyclobutylcarbonyl chloride (13 g, 0.107 mol) in 30 ml of methylene chloride is added dropwise to the mixture with stirring at a temperature of 0-50C. After stirring the mixture at room temperature for one hour, 100 ml of water are added and the mixture is acidified by adding 50 ml of 10% sulfuric acid and the methylene chloride layer is separated off.
If desired, the methylene chloride solution containing IIa can be used directly for the next process step or can be evaporated, an oil being separated on standing. Recrystallization of the sample of the solidified material from acetone gives a crystalline product IIa, melting point 89-91 "C.
Various organic tertiary amines, which are generally used as proton acceptors in acylation reactions, can alternatively be used in the above process for triethylamine. Such amines are tri- (lower) alkylamines, for example trimethylamine, triethylamine and the like, pyridine, dimethylaniline, N-methylpiperidine and the like.
Example 2 2-Cyclobutylcarbonyl-9, 1 0-epoxy-I- (p-methoxybenzyl) perhydroisoquinolines (IIIa and IVa)
Method A - Peracetic Acid Oxidation
Peracetic acid is added to a solution of 2-cyclobutylcarbonyl-1 - (p-methoxy-benzyl) -1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline (IIa) (0.1 mol) in 230 ml of methylene chloride (40%, 23.8 g, 0.12 mol) was added in such an amount that the temperature was 30-35 ° C. After stirring the solution obtained at room temperature for 1 h, 200 ml of water were added, and the excess the peracetic acid is destroyed by adding 100 ml of 10% sodium bisulfite solution.
The methylene chloride phase is separated off and concentrated under reduced pressure, so that an oily residue is formed which contains the isomeric epoxides trans IIIa and cis IVa in a ratio of 23:78 in accordance with the analysis by vapor phase chromatography analysis (VPC).
If desired, the two epoxides can be separated by chromatography in the column using silicon dioxide (elution with diethyl ether).
The small portion of the epoxide (IIIa), melting point 118 "C, has the trans configuration, and the majority of the epoxide (IVa), melting point 82-84" C, has the cis configuration with respect to the steric relationship of the p- Methoxybenzyl group and the oxirane group.
Method B- Pertrifluoroacetic Acid Oxidation
Sodium carbonate is added to a solution of 2-cyclobutylcarbonyl-1 - (p-methoxy-benzyl) -1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline (IIa) (0.05 mol) in 125 ml of methylene chloride (20 g, 0.19 mol) was added and the mixture was cooled to 0 ° C. A solution of pertrifluoroacetic acid is prepared by mixing trifluoroacetic anhydride (16.6 g, 0.07 mol) and 90% hydrogen peroxide (2.94 g, 0.077 mol) in 35 ml methylene chloride at 0 C. The peracid solution becomes the reaction mixture Ilat dropwise added in such an amount that the reaction temperature is 0-5 "C.
After the addition has ended, the reaction mixture is stirred at 0-5 ° C. for 30 minutes and the excess of peracid is then destroyed by adding 10% sodium bisulfite solution with stirring until the evolution of CO2 ceases. The methylene chloride phase is washed in water, over dried anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give an oily residue containing the isomeric epoxides IIIa and IVa in a trans: cis ratio of 35:65, according to VPC analysis.
Example 3 2-Cyclobutylcarbonyl-9, 1 0-dihydroxy-1 - (p-methoxybenzyl) perhydroisoquinoline (Va and VIa)
The mixture of the isomeric epoxides IIIa and IVa of the peracetic acid oxidation of Example 2 is dissolved in 300 ml of acetone and cooled to 0 ° C. First 30 ml of water and then 30 ml of sulfuric acid are concentrated to this solution. added in such an amount that the temperature remains below half of 25 "C. After stirring the reaction mixture for 1.5 h at 25" C, a 150 ml portion
Water and a 300 ml portion of toluene were added. The two-phase mixture obtained is made basic by adding a sodium hydroxide solution and the toluene layer is separated off and concentrated to an oil.
This oil comes with
300 ml of cyclohexane stirred and gives a suspension of a white solid, which is collected on a filter.
The white solid substance consists essentially of the desired trans-diol Va, contaminated with the isomeric trans-diol VIa, determined by VPC analysis. The yield of Va, calculated on the starting amine Ia, is 75%. The
Cyclohexane filtrate is treated with sulfuric acid and gives a further 10% yield of the trans diol. Another
Purification of the white solid substance is carried out by recrystallization from acetonitrile to give a substance with a melting point of 145-147 "C. Instead of the concentrated sulfuric acid used above, other acids such as nitric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid or strong organic acids such as Alkylsulfonic acid, trifluoroacetic acid and the like can be used.
The hydrolysis of the lower proportion of pure trans
Epoxide IIIa according to the above procedure only gives the desired trans-diol Va, while the hydrolysis of the
Main part of the cis-epoxide IVa the desired trans-diol
Va with a proportion of the isomeric trans-diol VIa in a ratio of Va: VIa of 86:14.
Example 4 2-Cyclobutylmethyl-9, 1 0-dihydroxy-1 - (p-methoxybenzyl) perhydroisoquinoline (VIIa)
To a solution of 2-cyclobutylcarbonyl-9, 10-dihydroxy-l- (p-methoxybenzyl) perhydroisoquinoline Va (30 g, 0.08 mol) in 300 ml of tetrahydrofuran is an undiluted solution of boranedimethyl sulfide (14 ml, 0.14 mol) was added with a knitting needle under a nitrogen atmosphere. The solution obtained is heated at reflux for 2 hours and then concentrated under reduced pressure to remove the solvent. The resulting borane complex of cyclobutylmethylamine VIIA can be used directly for the next reaction or can be hydrolyzed with aqueous acid such as hydrochloric acid to give VIaa, melting point 120-122 "C.
Reduction of the amido function of the trans-diol Va with the aid of the following borane sources also gives compound VIIa.
1) Borane-tetrahydrofuran complex
2) Borane generated in situ in tetrahydrofuran using sodium borohydride and boron trifluoride gas or boron trifluoride-tetrahydrofuran complex or boron trifluoride alkyl etherate.
ExampleS
N-cyclobutylmethyl-14ss-hydroxy-3-methoxymorphinan (LVa)
Method A - Cyclization with a Borane Complex
320 g of anhydrous phosphoric acid (prepared from 85% strength phosphoric acid and phosphorus pentoxide) and 50 g of phosphorus pentoxide are added to the residue of the borane complex obtained by the reduction reaction according to Example 4 (0.08 mol). The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and then for a further 4 hours at 70-75 "C. The reaction mixture is diluted with 200 ml of water and then poured into a mixture of 600 ml of concentrated ammonium hydroxide and 1 liter of crushed ice. The mixture is extracted with 400 ml of heptane and the hexane extract is dried over sodium sulfate.
Concentration of the dried heptane extract gives 23.1 g of an oil (85% yield) of the Produtke LVa. This oil is dissolved in acetone and treated with anhydrous hydrogen chloride gas to give the crystalline hydrochloride salt of product LVa, melting point 248-250 "C.
Method B - Cyclization Without a Boron Complex
1.5 g of 2-cyclobutylmethyl-9,10-dihydroxy-1 - (p-methoxybenzyl) perhydroisoquinoline VIIa and 16.0 g of anhydrous phosphoric acid are stirred for 23 hours at 80-85 ° C. The reaction mixture is stirred with 20 ml of water diluted and poured into a mixture of ice and 35 ml of concentrated ammonium hydroxide. The mixture is extracted with 40 ml of methylene chloride and the methylene chloride extract is concentrated to an oil (1.15 g). According to analysis by vapor phase chromatography mass spectrometry, this contains 0157% of the desired N -Cyclobutylmethyl-14ss-hydroxy-3-methoxymorphinan LVa, 27% of a dehydrated by-product and 15% of the non-cyclized starting material VIIa.
Example 6
Left-handed N-cyclobutylmethyl-14P-hydroxy3-methoxymorphinan (LVa ')
The replacement of the clockwise rotation used in Example 1
1 - (p-Methoxybenzyl) - 1, 2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline hydrochloride through the racemic compound Ia and subsequent application of the procedure of Examples 2-5 gives the left-turning product LVa '.
The procedures of Examples 4 and 5 are carried out as follows:
An undiluted solution of borane dimethyl sulfide (6 ml, 0.057 mol) is added to a solution of the left-turning 2-cyclobutylcarbonyl-9,10-dihydroxy-2- (p-methoxybenzyl) perhydroisoquinoline (10 g, 0.0267 mol) in 100 ml of toluene. inserted through a needle under a nitrogen atmosphere. The resulting solution is refluxed for 3 hours, concentrated to remove about 40 ml of the solvent under reduced pressure, and the borane complex of the left-handed cyclobutylmethylamine VIIa 'is used directly for the cyclization reaction.
The cyclization of the left-handed cyclobutylmethylamine VIIa 'is carried out by adding portions of the mixture of the above-mentioned toluene borane complex to 200 g of anhydrous phosphoric acid and 35 g of phosphorus pentoxide, with stirring at a temperature in the range from 0-25 "C. After the addition has ended, the The mixture was heated and stirred for 5 hours at 70 ° C. and then poured into a mixture of 400 ml of concentrated ammonium hydroxide with sufficient ice so that the temperature was kept at about 25 ° C. The mixture was extracted with toluene, the toluene extract with water washed and then concentrated under reduced pressure to give the left-turning N-cyclobutylmethyl-14P-hydroxy-3-methoxymorphine (LVa ') base.
The oily base is converted into the sulfate salt by treatment with sulfuric acid and gives 7.2 g (61% yield) of the left-rotating N-cyclobutylmethyl-14ss-hydroxy-3-methoxy-morphinane, melting point 232-237 "C. (decomposition) [ a] d-55.40C (C = 0.56, CH30H).
Example 7
2-cyclopropylcarbonyl-1 - (p-methoxybenzyl) 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline (IIb)
Replacing the cyclobutylcarbonyl chloride used in Example 1 with an equimolar amount of cyclopropylcarbonyl chloride gives the title product IIb.
Example 8 2-Cyclopropylcarbonyl-9, 1 0-epoxy-1 - (p-methoxybenzyl) perhydroisoquinolines (IIIb and IVb)
Replacing the racemic mixture IIa used in Example 2 with an equimolar amount of the compound IIb gives the title compounds IIIb and IVb.
Example 9 2-Cyclopropylcabonyl-9,10-dihydroxy-1 - (p-methoxybenzyl) perhydroisoquinolines (Vb, VIb)
Replacing the racemic mixture IIIa and IVb used in Example 3 with an equimolar amount of IIIb and IVb gives the title compounds Vb and VIb.
Example 10 2-Cyclopropylmethyl-9,10-dihydroxy-1 - (p-methoxybenzyl) perhydroisoquinoline (VIIb)
Replacing the racemic mixture Va used in Example 4 with an equimolar amount of Vb gives the title compound VIIb.
Example 11
N-cyclopropylmethyl-14ss-hydroxy-3-methoxymorphinan (LVb)
Replacing the racemic mixture VIIa used in Example 5 with an equimolar amount of the compound VIIIb gives the title product LVb.
Example 12 N-Cyclobutylmethyl-3, 1 4-dihydroxymorphinan (LXa)
A mixture of N-cyclobutylmethyl-14ss-hydroxy-3-methoxymorphinan (LVa) (1.0 g, 2.58 mmol) and 10 ml of 48% HBr are refluxed for 5 minutes under a nitrogen atmosphere. After cooling, the reaction mixture is diluted with water and made basic by adding ammonium hydroxide. The aqueous basic mixture is extracted with several portions of chloroform and the combined chloroform extracts are dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the remaining oil (730 mg) is taken up in dry ether and the solution obtained is filtered through a layer of diatomaceous earth-charcoal.
The filtrate is treated with a saturated solution of hydrogen chloride in dry ether and the hydrochloride salt obtained is separated off and recrystallized from methanol-acetone, 565 mg (56.5%) N-cyclobutylmethyl 3,1 4-dihydroxymorphinan hydrochloride (LXa), melting point 272- 274 "C (decomposition) is obtained. The IR and NMR spectra matched the structure.
Analysis for C21H29NO2. HCl. I / 2CH30H (%): Calc .: C 67.97; H 8.49; N 3.49.
Found: C 68.10; H 8.14; N 3.80.
Acidification of the above-mentioned filtered dry ether solution with suitable acids gives various pharmaceutically acceptable addition salts of the compound LXa.
The 3-methoxy ether function of N-cyclobutylmethyl 14P-hydroxy-3-methoxymorphinan can also be split off by treatment with an ether-releasing agent such as NaSC2Hs, boron tribromide or pyridine hydrochloride, whereby the desired demethylated product LXa is obtained.