DK160987B - 9,10-dihydroxy-perhydroisoquinolinderivater til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 14-hydroxy-morphinanderivater - Google Patents
9,10-dihydroxy-perhydroisoquinolinderivater til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 14-hydroxy-morphinanderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK160987B DK160987B DK597188A DK597188A DK160987B DK 160987 B DK160987 B DK 160987B DK 597188 A DK597188 A DK 597188A DK 597188 A DK597188 A DK 597188A DK 160987 B DK160987 B DK 160987B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- hydroxy
- derivatives
- compounds
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- -1 N-substituted-14-hydroxy-3-substituted-morphinans Chemical class 0.000 description 18
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 9
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N peroxyacetic acid Substances CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- DTVODKGBEXBXFW-BHIFYINESA-N (-)-3-methoxy butorphanol Chemical compound C([C@@]12C3=CC(OC)=CC=C3C[C@@]3([C@@]1(CCCC2)O)[H])CN3CC1CCC1 DTVODKGBEXBXFW-BHIFYINESA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- OOXMFCUTPBVMQD-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1h-isoquinolin-2-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1C(CCCC2)=C2CCN1C(=O)C1CCC1 OOXMFCUTPBVMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQNHRNOPWKZUSN-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanamine Chemical compound NCC1CCC1 LQNHRNOPWKZUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYUXDXWXTPSAEL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C1COCCO1 JYUXDXWXTPSAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012067 demethylated product Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- MPAYEWNVIPXRDP-UHFFFAOYSA-N ethanimine Chemical compound CC=N MPAYEWNVIPXRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N oxolane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.C1CCOC1 CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- UPUJGSUSGASQJV-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O.[O-]S([O-])=O UPUJGSUSGASQJV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/28—Morphinans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
DK 160987 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 9,1O-dihydroxy-perhydroisoquinolinderivater med den almene formel , ΜζΡ'
R O II
10 2' hvori R betegner cyclopropyl eller cyclobutyl, og R betegner (Cj-Cg)alkyl, til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af N-substituerede-14-hydroxy-3-substituerede-morphinaner med den almene formel : 15 (dmj.: “ A O ' 2 hvori R betegner H eller (Cj-Cg) al kyl, og R betegner cyclobutyl eller 25 cyclopropyl, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Stofmisbrug foretaget af spændingssøgende ungdom eller af mennesker, som er ude efter en flugt fra hverdagslivets realiteter, er blevet mere og mere almindeligt i vore dages samfund. En kategori af stoffer med udbredt misbrug er de narkotiske analgetica såsom kodein, morphin, 30 meperidin, etc. Det er på grund af disse midlers stærke evne til at udvikle afhængighed, at der af medicinindustrien og myndighederne bruges megen tid og mange penge på forsøg på opdagelse og udvikling af nye ik-ke-vanedannende analgetica og/eller narkotika-antagonister.
De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen anvendes som mel-35 lemprodukter i den særlige fremgangsmåde til fremstilling af de ovenfor beskrevne forbindelser med den almene formel (L), som er genstand for dansk patent nr. 155.322. Ved denne fremgangsmåde, som ikke er afhængig af brug af opiumalkaloider som udgangsmateriale, fremstilles forbinde!-
DK 160987 B
2 serne med formel (L) ved en fuldstændig syntese, som omfatter væsentlig færre trin end de kendte fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser af den omhandlede art.
De ud fra forbindelserne ifølge opfindelsen fremstillede forbindel -5 ser har morphinangrundkernen, som er nummereret og vist ved den efterfølgende planformel: 1 6 1 , 10 2 f i * - ε 15
Skønt der er tre asymmetriske carbonatomer (stjerner) i morphinan-molekylet, er kun to di astereoi somere (racemiske) former mulige, fordi iminoethan-systemet, som er tilknyttet stilling 9 og 13, er tvunget geometrisk til en cis-(l,3-diaksial)-sammensmeltning. Disse racemater kan 20 derfor kun afvige ved tilknytningen af ringene B og C, med andre ord ved carbonatom 14 konfigurationen. Den eneste variabel vil være cis- og trans-forholdet mellem 5 (13)- og 8 (14)-bindingerne (Analgetics, Ed.
George de Stevens, Academic Press, New York, p. 137 (1965)). Når 5 (13-og 8 (14)-bindingerne er i cis-position til hinanden, betegnes forbind-25 eiserne almindeligvis som "morphinaner". Brugen af en grafisk fremstilling af en "morphinan" har til hensigt at indbefatte den racemiske di-blånding og de opløste d- og 1-isomere deraf.
"Morphinan"-forbindelserne, som er kendetegnet ved formlen (L), kan hver især eksistere som to optiske isomere, den venstredrejende og den 30 højredrejende isomer. De optiske isomere kan illustreres grafisk som:
MORPHINANER
r2o . I J
09 ^ 3
DK 160987 B
Den særlige fremgangsmåde omfatter fremstillingen af alle morphi-nan-isomerene, inklusive de optiske isomere i deres opløste form.
De optiske isomere kan adskilles og isoleres ved fraktioneret krystallisation af diastereoisomere salte dannet med f.eks. d- eller 2-vin-5 syre eller D-(+)-a-bromkamfersulfonsyre. De venstredrejende isomere af forbindelserne ifølge opfindelsen er de mest foretrukne udformninger.
Udtrykket (Cj-Cg)-alkyl betegner f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl og sec-butyl. Betegnelsen "farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt" defineres således, at den indbefatter alle 10 sådanne uorganiske og organiske syresalte af forbindelserne fremstillet ud fra mellemprodukterne ifølge opfindelsen, som er almindeligt anvendt til frembringelse af ikke-toksiske salte af lægemidler indeholdende aminfunktioner. Illustrerende eksempler ville være sådanne salte, som dannes ved blanding af forbindelsen med formel (L) med saltsyre, svovl-15 syre, salpetersyre, phosphorsyre, phosphorsyrling, hydrogenbromidsyre, maleinsyre, æblesyre, ascorbinsyre, citron- eller vinsyre, pamoinsyre, laurinsyre, stearinsyre, palmitinsyre, oleinsyre, myristinsyre, lauryl-sulfatsyre, naphthalensulfonsyre, linol- eller linolensyre.
Morphinanforbindelserne (LV) (hvori R betegner cyclopropyl eller 2' 20 cyclobutyl, og R betegner (Cj-Cg)al kyl), og (LX) (hvori R betegner cyclopropyl eller cyclobutyl) kan fremstilles ved en fuldstændig syntese omfattende 4 - 6 trin. Syntesen er effektiv og forekommer kommercielt anvendelig. Skema I illustrerer dels fremstilligen af 9,10-dihydroxy-perhydroisoqui nol i nderivaterne ifølge opfindelsen, dels deres omdannelse 25 til de ønskede N-substituerede-14-hydroxy-3-substituerede-morphinaner.
Λ A
/ N-CH--R / N-CH--R
r2o TJJ H° ‘ 35 (LV) (LX)
skema i 4 DK 160987B
O
^ /m , , ^ ^ y^^-^y'· y^y Eksempel 1 y'^^y'^'· / / _ ιοΤ/Γ·““ JpfÆ CH3° 'χ I CH3° la / Ha
Eksempel 2 /
CH3° I J
IIIa Eksempel 3 IVa
CHoO , ' Cil3U HO
3 HO" I J II
Va I Eksempel 4 VIa λ fåW° IQjJ / U* Eksempel 5> /^y ch3° 1 ch3° «'’’Μ '^-y
Vila LVa
Eksempel 12 /\ HO i
LXa ^ J
5
DK 160987 B
Ved åbning af 9,10-epoxidgruppen i forbindelser såsom (Ilia) og (IVa) i overensstemmel se med fremgangsmåden i Eksempel 3 opnås der 9,10-diolforbindelser, som kan eksistere i konformationer som illustreret ved de efterfølgende planformler (og de fire optiske isomere deraf), hvori R 5 betegner cyclobutyl eller cyclopropyl, og R betegner (Cj-CgJalkyl.
Ct>. Ct)-L
(trans-diol) 15 (cis-diol) CD * Cf> 2° H0 ; H0 / S^y-OB2' V- Ngy-OH2’ 25 (cis-diol) (trans-diol)
Det menes, at produktet, som fås ved åbningen af 9,10-epoxidgruppen i forbindelse (111a) og (IVa), så godt som fuldstændigt er i besiddelse af trans-9^,lOa-diolforholdet for forbindelse (Va) (og dens tilsvarende 30 spejlbillede) med kun spor af den mindre ønskelige trans-diol (Via). Forbindelserne med formel (VII) ^ / n-ch,-r r2° .
Ho" <vii>
V
6
DK 160987 B
hvori R betegner cyclopropyl eller cyclobutyl, og R betegner (Cj-Cg)alkyl, kan fremstilles ved a) reduktion af en forbindelse med formlen (V): 5 /1 ,? vVn~c-r JOxP'1 2' \ /\ (V)
RO I
10 1,0' 2' hvori R betegner cyclobutyl eller cyclopropyl, og R betegner (Cj-Cg)alkyl, med boran eller en borankilde i et inert organisk opløsningsmiddel til frembringelse af et borkompleks af forbindelsen med 15 formlen (VII), og b) hydrolysering af borkomplekset af forbindelse (VII) med vandig syre til frembringelse af forbindelse (VII).
Forbindelserne med formel (VII) kan omdannes til forbindelser med formel (L): - RO * > 25 u p hvori R betegner H eller (Cj-Cg) al kyl, og R betegner cyclobutyl eller cyclopropyl, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, ved 30 c) behandling af forbindelse VII med en syre i form af phosphorsy- re, orthophosphorsyre, pyrophosphorsyre eller polyphosphorsyre, indtil ringdannelsen er i det væsentlige fuldstændig, til frembringelse af forbindelsen med formlen (LV):
or ^ Λ / N-CH--R
RO
2' 7
DK 160987 B
hvori R betegner cyclobutyl eller cyclopropyl, og R betegner (Cj-CgJalkyl, og, om ønsket, d) spaltning af R^ O-etherfunktionen i forbindelse (LV) ved behandling med NaSC2H5, hydrogenbromidsyre, bor-tribromid eller pyridin,hydro-5 chlorid til frembringelse af forbindelsen med formlen (LX): 10 IJO ^ Ί u hvori R betegner cyclobutyl eller cyclopropyl.
Trin c) kan alternativt udføres i et adskilt trin ved behandling af 15 forbindelse (VII) med boran efterfulgt af en syrekatalysator som beskrevet ovenfor.
Foretrukne udførelsesformer for ovennævnte fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen (L) er sådanne, hvori: (1) trin c) udføres ved en temperatur i området fra 70-90°C; og 20 (2) trin c) udføres med vandfri phosphorsyre ved en temperatur i området fra 80-85°C.
For yderligere detaljer vedrørende fremstilling af forbindelserne med formel (VII) ifølge opfindelsen og deres omdannelse til de ønskede slutprodukter med formel (L) henvises til beskrivelsen til dansk patent 25 nr. 155.322.
I den foreliggende sammenhæng menes med betegnelsen "inert organisk opløsningsmiddel" et organisk opløsningsmiddel, som ikke tager del i omsætningen, således at det fremkommer uændret efter omsætningen. Sådanne opløsningsmidler er methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, tetra-30 chlormethan, benzen, toluen, ether, ethylacetat, xylen, tetrahydrofuran-dioxan, dimethylacetamid og lignende.
Den foreliggende opfindelse beskrives i det efterfølgende nærmere ved eksempler, hvor alle temperaturer er udtrykt i °C, og VPC betyder dampfasekromatografi, IR betyder infrarødt spektrum, og NMR betyder ker-35 nemagnetisk resonansspektrum.
8
DK 160987 B
Fremstilling af udgangsforbindelser Eksempel 1 2-cyclobutylcarbonyl -1-(p-methoxybenzyl )-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroiso-5 guinolin (Ila)
Triethylamin (22,2 g, 0,22 mol) sættes langsomt til l-(p-methoxy-benzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinol in,hydrochloric! Ia (29,4 g, 0,1 mol) opløst i 200 ml methylenchlorid under omrøring og isbadsafkøling. Dernæst sættes cyclobutylcarbonylchlorid (13 g, 0,107 mol) i 30 ml 10 methylenchlorid dråbevis under omrøring til blandingen, idet temperaturen holdes på 0 til 5°C. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 1 time ved stuetemperatur tilsættes 100 ml vand, blandingen gøres sur ved tilsætning af 50 ml 10% svovlsyre, og methylenchloridl åget fraskilles. Om ønsket kan methylenchloridopiøsningen indeholdende Ila anvendes direkte 15 til det næste trin eller koncentreres til frembringelse af en olie, som størkner ved henstand. Omkrystallisation af en prøve af det størknede materiale fra acetone giver det krystallinske produkt Ila, smeltepunkt 89-91°.
Forskellige organiske tertiære aminer, som er almindeligt anvendt 20 som protonacceptorer ved acyleringsomsætninger, kan anvendes i stedet for triethylamin ved ovennævnte fremgangsmåde. Sådanne aminer er tri(lavere) al kyl aminer, f.eks. trimethylamin, triethylamin og lignende, pyri-din, dimethyl anil in, N-methylpiperidin og lignende.
25 Eksempel 2 2-cyclobutylcarbonyl-9,10-epoxy-1-(p-methoxybenzyl)perhydroi soqui nol i ner (IIIa og IVa)
Fremgangsmåde A - Pereddikesyre-oxidation 30 Til en opløsning af 2-cyclobutylcarbonyl-l-(p-methoxybenzyl)- 1,2,3,4,5,6,7,8,-octahydroisoquinolin (Ila) (0,1 mol) i 230 ml methylen-chlorid sættes pereddikesyre (40%, 23,8 g, 0,12 mol) med en sådan hastighed, at temperaturen holdes på 30-35°C. Efter omrøring af den opnåede opløsning ved stuetemperatur i 1 time tilsættes 200 ml vand, og over-35 skydende pereddikesyre ødelægges ved tilsætning af 100 ml 10% natriumbi-sulfit-opløsning. Methylenchloridfasen fraskilles og koncentreres under reduceret tryk til frembringelse af en olieagtig remanens, som udgøres af de isomere epoxider trans IIla og cis IVa i forholdet 23:78 ifølge 9
DK 160987 B
daropfasekromatografisk analyse (VPC). De to epoxider kan, om ønsket, adskilles ved søjlekromatografi under anvendelse af en aluminiumoxid- eller siliciumoxidsøjle (eluering med diethyl ether).
Epoxidet i mindst mængde (Illa), smeltepunkt 118°, har "trans-kon-5 figuration", og epoxidet i størst mængde (IVa), smeltepunkt 82-84°, har "cis-konfiguration" med hensyn til steriske forhold af p-methoxybenzyl-gruppen og oxirangruppen.
Fremgangsmåde B - Pertrifluoreddikesyreoxidation 10 Til en opløsning af 2-cyclobutylcarbonyl-l-(p-methoxybenzyl)- 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinolin (Ila) (0,05 mol) i 125 ml methylen-chlorid sættes natriumcarbonat (20 g, 0,19 mol), og blandingen afkøles til 0°. En opløsning af pertrifluoreddikesyre fremstilles ved blanding af trifluoreddikesyreanhydrid (16,6 g, 0,077 mol) og 90% hydrogenperoxid 15 (2,94 g, 0,077 mol) i 35 ml methylenchlorid ved 0°. Persyreopløsningen sættes dråbevis til reaktionsblandingen af Ila med en sådan hastighed, at reaktionstemperaturen holdes på 0 til 5°. Efter afslutning af tilsætningen omrøres reaktionsblandingen i 0,5 time ved 0 til 5°, og overskydende persyre ødelægges dernæst ved tilsætning af 10% natriumbi sulfitop-20 løsning under omrøring, indtil udviklingen af C0g ophører. Methylenchlo-ridfasen vaskes med vand, tørres over vandfri natriumsulfat og koncentreres under reduceret tryk til en olieagtig remanens, som udgøres af de isomere epoxider Illa og IVa i et trans:cis-forhold på 35:65 ifølge VPC.
25 Eksempel 3 2-cyclobutylcarbonyl-9,10-di hydroxy-1-(p-methoxybenzyl)perhydroi soqui no-1 in (Va og Via)
Blandingen af isomere epoxider Illa og IVa fra pereddikesyreoxida-tionen i Eksempel 2 opløses i 300 ml acetone og afkøles til 0°. Til den-30 ne opløsning sættes først 30 ml vand og dernæst 30 ml koncentreret svovlsyre med en sådan hastighed, at temperaturen holdes under 25°. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 1 1/2 time ved 25° tilsættes en vandportion på 150 ml og en toluenportion på 300 ml. Den opnåede to-fa-seblanding gøres basisk med natriumhydroxidopløsning, og toluenlaget 35 fraskil les og koncentreres til en remanensolie. Denne olie giver ved omrøring med 300 ml cyclohexan en suspension af hvidt fast stof, som opsamles på et filter. Det hvide faste stof består i hovedsagen af den ønskede trans-diol Va forurenet med den isomere trans-diol Via som vist
DK 160987 B
10 skede trans-diol Va forurenet med den isomere trans-diol Via som vist ved VPC. Udbyttet af Va beregnet ud fra udgangsaminen la er 75%. Cyclo-hexanfiltratet behandles igen med svovlsyre og giver yderligere 10% udbytte af trans-diol. Yderligere rensning af det hvide faste stof udføres 5 ved krystallisation fra acetonitril til frembringelse af materiale med et smeltepunkt på 145-147°. I stedet for den ovenfor anvendte koncentrerede svovlsyre kan andre syrer såsom salpetersyre, saltsyre, hydrogen-bromidsyre eller stærke organiske syrer såsom al kyl sul fonsyre, trifluoreddikesyre og lignende anvendes.
10 Hydrolyse af det rene trans-epoxid i mindst mængde Illa i overensstemmelse med ovennævnte fremgangsmåde giver kun den ønskede trans-diol Va, mens hydrolyse af cis-epoxidet i størst mængde IVa giver den ønskede trans-diol Va sammen med noget af den isomere trans-diol Via i et Va:VIa-forhold på 86:14.
15
Fremstilling af forbindelser til anvendelse som mellemprodukt Eksempel 4 2-Cyclobutylmethvl-9,10-di hydroxy-1-(p-methoxybenzylIperhydroi soquinolin 20 (Vila)
Til en opløsning af 2-cyclobutylcarbonyl-9,10-dihydroxy-l-(p-meth-oxybenzyl)perhydroisoquinolin Va (30 g, 0,08 mol) i 300 ml tetrahydrofu-ran sættes borandimethyl sulfid ren opløsning (14 ml, 0,14 mol) gennem en sprøjtenål under nitrogenatmosfære. Den opnåede blanding opvarmes til 25 reflux i 2 timer og koncentreres dernæst under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Det opnåede borkompleks af cyclobutylmethyl-aminen Vila kan anvendes direkte til den næste omsætning, eller det kan hydrolyseres med vandig syre, såsom saltsyre til frembringelse af Vila, smeltepunkt 120-122°C. Reduktion af trans-diol Va amidofunktionen med 30 følgende borankilder giver også Vila.
1) Boran-tetrahydrofurankompleks.
2) In situ genereret boran i tetrahydrofuran under anvendelse af 35 natriumborhydrid og bortri fluoridgas eller bortrifluoridtetra- hydrofurankompleks eller bortri fluoridal kyletherat.
5 11
DK 160987 B
Fremstilling af slutprodukter Eksempel 5 N-Cyclobut.ylmethyl-14^-hydrox,y-3-methox.ymorphinan (LVa)
Fremgangsmåde A - Ringslutning med borkompleks
Til borkompleksremanensen fra boranreduktionsreaktionen (0,08 mol) i Eksempel 4 sættes 320 g vandfri phosphorsyre (fremstillet ud fra 85% phosphorsyre og phosphorpentoxid) og 50 g phosphorpentoxid. Blandingen 10 omrøres ved stuetemperatur i 0,5 time, og dernæst ved 70-75° i et tidsrum på 4 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 200 ml vand og hældes dernæst i en blanding af 600 ml koncentreret ammoniumhydroxid og 1 liter knust is. Blandingen ekstraheres med 400 ml heptan, og heptanekstrakten tørres over natriumsulfat. Koncentrering af den tørrede heptanekstrakt 15 giver 23,1 g olie (85% udbytte) af produkt LVa. Denne olie opløses i acetone og behandles med vandfri hydrogenchloridgas til frembringelse af krystallinsk hydrochloridsalt af produkt LVa, smeltepunkt 248-250°.
Fremgangsmåde B - Ringslutning uden nogen form for borkompleks 20 1,5 g 2-cyclobutylmethyl-9,10-dihydroxy-l-(p-methoxybenzyl)perhy- droisoquinolin Vila og 16,0 g vandfri phosphorsyre omrøres ved 80-85° i 23 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 20 ml vand og hældes i en blanding af is og 35 ml koncentreret ammoniumhydroxid. Blandingen ekstraheres med 40 ml methylenchlorid, og methylenchloridekstrakten koncen-25 treres til frembringelse af 1,15 g olie. Ifølge dampfasekromatografi-massespektrometrisk analyse, indeholdt olien 57% af den ønskede N-cyclo-butylmethyl-14j3-hydroxy-3-methoxymorphinan LVa, 27% af et dehydreret biprodukt og 15% ikke-ringsluttet Vila udgangsmateriale.
30 Eksempel 6
Venstredrejende N-cyclobutylmethyl-14l-hydroxy-3-methoxymorphinan (LVa')
Ved i fremgangsmåden i Eksempel 1 at erstatte racemi sk la med højredrejende 1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro i soqu i nol i n,hy-drochlorid og sekventielt at benytte fremgangsmåderne fra Eksempel 2-5 35 fås det venstredrejende produkt LVa'.
Fremgangsmåderne fra Eksempel 4 og 5 udføres som følger. Til en opløsning af venstredrejende 2-cyclobutyl carbonyl-9,10-dihydroxy-2-(p-methoxybenzyl)perhydroisoquinolin (10 g, 0,0267 mol) i 100 ml toluen 12
DK 160987 B
sættes borandimethylsulfid ren opløsning (6 ml, 0,057 mol) gennem en sprøjtenål under nitrogenatmosfære. Den opnåede opløsning refluxes i 3 timer, koncentreres under reduceret tryk til fjernelse af omkring 40 ml af opløsningsmidlet, og borkomplekset af venstredrejende cyclobutylme-5 thylamin Vila' anvendes direkte ved ringslutningsreaktionen.
Ringslutning af borkomplekset af den venstredrejende cyclobutylme-thylamin Vila' udføres ved portionsvis tilsætning af den ovennævnte ιοί uen-borankompleksbl ånding til 200 g vandfri phosphorsyre og 35 g phos-phorpentoxid under omrøring og under opretholdelse af en temperatur i 10 området fra 0 - 25°C. Efter at tilsætningen er afsluttet, opvarmes blandingen og omrøres i et tidsrum på 5 timer ved 70°C og hældes dernæst i en blanding af 400 ml koncentreret ammoniumhydroxid med en ismængde, som er tilstrækkelig til at holde en temperatur på omkring 25°. Blandingen ekstraheres med toluen, toluenekstrakten vaskes med vand og kon-15 centreres dernæst under reduceret tryk til frembringelse af venstredrejende N-cyclobutylmethyl-14^-hydroxy-3-methoxy-morphinan (LVa') base. Den olieagtige base omdannes til sulfatsaltet ved behandling med svovlsyre til opnåelse af 7,2 g (61% udbytte) venstredrejende N-cyclobutylmethyl-14j3-hydroxy-3-methoxy-morphinansulfatsalt, smeltepunkt 232-237°C (de-20 komp.), [a]D -55,4°C (C = 0,56, CH30H).
Eksempel 7 N-cyclobutylmethyl-3,14-dihydroxymorphinan (LXa)
En blanding af N-cyclobutylmethyl-14/J-hydroxy-3-methoxymorphinan 25 (LVa) (1,0 g, 2,58 mmol) og 10 ml 48% HBr refluxes under nitrogenatmosfære i et tidsrum på 5 minutter. Efter afkøling fortyndes reaktionsblandingen med vand og gøres basisk med vandig ammoniumhydroxid. Den vandige basiske blanding ekstraheres med adskillige portioner chloroform, og de kombinerede chloroformekstrakter tørres overvandfri natrium-30 sulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet optages remanensolien (730 mg) i tør ether, og den opnåede opløsning filtreres gennem diatoméjord-trækul. Filtratet behandles med en mættet opløsning af hydrogenchlorid i tør ether, og det således opnåede hydrochloridsalt opsamles og krystalliseres fra methanol-acetone og giver 565 mg (56,5%) N-cyclobutylmethyl-35 3,14-dihydroxymorphinan, hydrochlorid (LXa), smeltepunkt 272-274° (de-komp.). IR- og NMR-spektrene var overensstemmende med denne struktur.
13
DK 160987 B
Analyse beregnet for Cgj^gNOg.HCl .1/2 CHjOH (procent): C, 67,97; H, 8,49; N, 3,49. fundet (procent): C, 68,10; H, 8,14; N, 3,80.
5
Surgøring af den filtrerede tørre etheropløsning, der henvises til ovenfor, med passende syrer giver forskellige "farmaceutisk acceptable syreadditionssalte" af LXa.
3-methoxy-etherfunktionen på N-cyclobutylmethyl-14/?-hydroxy-3-meth-10 oxymorphinan kan også spaltes ved behandling med etherspaltningsmidler såsom NaSC2Hg, bortribromid eller pyridinhydrochlorid til frembringelse af det ønskede demethylerede produkt LXa.
Claims (2)
- 20. L·0« (VII) ho'O 2' 25 hvori R betegner cyclopropyl eller cyclobutyl, og R betegner (Cj-Cg)-al kyl.
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT R^ betegner methyl. 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66979576 | 1976-03-23 | ||
| US05/669,795 US4058531A (en) | 1976-03-23 | 1976-03-23 | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
| US76980877 | 1977-02-17 | ||
| US05/769,808 US4139534A (en) | 1977-02-17 | 1977-02-17 | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK597188A DK597188A (da) | 1988-10-27 |
| DK597188D0 DK597188D0 (da) | 1988-10-27 |
| DK160987B true DK160987B (da) | 1991-05-13 |
| DK160987C DK160987C (da) | 1991-11-11 |
Family
ID=27100195
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK123877A DK155322C (da) | 1976-03-23 | 1977-03-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af 14-hydroxymorphinan-derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmaaden |
| DK597188A DK160987C (da) | 1976-03-23 | 1988-10-27 | 9,10-dihydroxy-perhydroisoquinolinderivater til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 14-hydroxy-morphinanderivater |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK123877A DK155322C (da) | 1976-03-23 | 1977-03-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af 14-hydroxymorphinan-derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmaaden |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52136176A (da) |
| CA (1) | CA1086723A (da) |
| CH (1) | CH629783A5 (da) |
| DK (2) | DK155322C (da) |
| FI (1) | FI61486C (da) |
| LU (1) | LU77000A1 (da) |
| NL (2) | NL189846C (da) |
| SE (1) | SE431749B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0373510U (da) * | 1989-11-15 | 1991-07-24 | ||
| AU2017242268A1 (en) * | 2016-03-29 | 2018-10-25 | Hikal Limited | An improved process for the preparation of butorphanol tartrate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3634429A (en) * | 1969-09-30 | 1972-01-11 | Hoffmann La Roche | Morphinan derivatives and preparation thereof |
| CA919668A (en) * | 1970-06-20 | 1973-01-23 | Murakami Masuo | Morphinan derivatives |
| BE788478A (fr) * | 1971-09-08 | 1973-03-06 | Bristol Myers Co | Procede de preparation de composes analgesiques |
| US3775414A (en) * | 1972-05-10 | 1973-11-27 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
-
1977
- 1977-03-17 JP JP2871277A patent/JPS52136176A/ja active Granted
- 1977-03-18 CA CA274,241A patent/CA1086723A/en not_active Expired
- 1977-03-18 FI FI770865A patent/FI61486C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-18 NL NLAANVRAGE7703000,A patent/NL189846C/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1977-03-21 DK DK123877A patent/DK155322C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-21 SE SE7703236A patent/SE431749B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-22 CH CH358077A patent/CH629783A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-23 LU LU77000A patent/LU77000A1/xx unknown
-
1988
- 1988-10-27 DK DK597188A patent/DK160987C/da active
-
1996
- 1996-09-16 NL NL960022C patent/NL960022I1/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI770865A7 (da) | 1977-09-24 |
| JPS6139938B2 (da) | 1986-09-06 |
| NL7703000A (nl) | 1977-09-27 |
| FI61486B (fi) | 1982-04-30 |
| LU77000A1 (da) | 1977-10-03 |
| DK597188A (da) | 1988-10-27 |
| DK160987C (da) | 1991-11-11 |
| CA1086723A (en) | 1980-09-30 |
| JPS52136176A (en) | 1977-11-14 |
| SE7703236L (sv) | 1977-09-24 |
| SE431749B (sv) | 1984-02-27 |
| FI61486C (fi) | 1982-08-10 |
| CH629783A5 (en) | 1982-05-14 |
| DK155322C (da) | 1989-09-11 |
| NL189846C (nl) | 1993-08-16 |
| DK597188D0 (da) | 1988-10-27 |
| DK155322B (da) | 1989-03-28 |
| NL189846B (nl) | 1993-03-16 |
| DK123877A (da) | 1977-09-24 |
| NL960022I1 (nl) | 1996-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4187786B2 (ja) | ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン誘導体の製造方法 | |
| EP0147044B1 (en) | Benzofurancarboxamides, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| KR840002428B1 (ko) | 모르폴린 유도체의 제조방법 | |
| JPH0737460B2 (ja) | ピラノインドリジン誘導体及びその製造法 | |
| US4309545A (en) | Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof | |
| CA1204745A (en) | Hexahydronaphth (1,2-b) -1,4 -oxazines | |
| DE69008542T2 (de) | Chinolinderivate, ihre herstellung und verwendung. | |
| DK160987B (da) | 9,10-dihydroxy-perhydroisoquinolinderivater til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 14-hydroxy-morphinanderivater | |
| US4139534A (en) | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives | |
| US4058531A (en) | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives | |
| DE2722383C2 (da) | ||
| Dey et al. | Synthesis and antimalarial evaluation of 9, 10-dihydrophenanthrene amino alcohols | |
| DD219765A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten hexahydropyrrolo (-1,2-a)-chinolin-, hexahydro-1h-pyrido (1,2-a)chinolin-, hexahydrobenzo(e)inden- und octahydrophenanthren-zns-mitteln | |
| US4351833A (en) | 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics | |
| NZ205030A (en) | Optically pure isomers of trans-1-n-propyl-6oxodecahydroquinoline | |
| ES2211520T3 (es) | Compuestos de benzolactama sustituidos. | |
| JPS5919096B2 (ja) | ベンゾモルフィナン誘導体の製造法 | |
| Irie et al. | Total synthesis of the alkaloids rhoeadine and alpinigenine | |
| IL41562A (en) | History of morphine, their manufacture and the pharmaceutical preparations containing them | |
| EP0035881B1 (en) | 2,3,4,5,6,7-hexahydro-10-hydroxy-2-methyl-8-phenyl-8h-furo(3,2-g)-3-benzazepines, process for their preparation and compositions containing them | |
| US4052389A (en) | Derivatives of 9,10-dihydroxy-1-(p-alkoxybenzyl)-perhydroisoquinoline oxazine-3-one | |
| US3901892A (en) | 1,3-ethanoindeno(2,1-c)-pyridines and 1,3-ethanobenz(g)isoquinolines | |
| EP0238982B1 (en) | Anticholinergic compounds, pharmaceutical compositions and method of treatment | |
| US2921080A (en) | Process for making 5-cyano-2-allyl-pyrrolidines and products therefrom | |
| CA1140930A (en) | Heterocyclic spiro-linked amidines, their stereoisomers and optical isomers, processes for their preparation and medicaments containing these compounds |