DK160987B - 9,10-dihydroxy-perhydroisoquinolinderivater til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 14-hydroxy-morphinanderivater - Google Patents
9,10-dihydroxy-perhydroisoquinolinderivater til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 14-hydroxy-morphinanderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK160987B DK160987B DK597188A DK597188A DK160987B DK 160987 B DK160987 B DK 160987B DK 597188 A DK597188 A DK 597188A DK 597188 A DK597188 A DK 597188A DK 160987 B DK160987 B DK 160987B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- hydroxy
- derivatives
- compounds
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/28—Morphinans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
DK 160987 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 9,1O-dihydroxy-perhydroisoquinolinderivater med den almene formel , ΜζΡ'
R O II
10 2' hvori R betegner cyclopropyl eller cyclobutyl, og R betegner (Cj-Cg)alkyl, til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af N-substituerede-14-hydroxy-3-substituerede-morphinaner med den almene formel : 15 (dmj.: “ A O ' 2 hvori R betegner H eller (Cj-Cg) al kyl, og R betegner cyclobutyl eller 25 cyclopropyl, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Stofmisbrug foretaget af spændingssøgende ungdom eller af mennesker, som er ude efter en flugt fra hverdagslivets realiteter, er blevet mere og mere almindeligt i vore dages samfund. En kategori af stoffer med udbredt misbrug er de narkotiske analgetica såsom kodein, morphin, 30 meperidin, etc. Det er på grund af disse midlers stærke evne til at udvikle afhængighed, at der af medicinindustrien og myndighederne bruges megen tid og mange penge på forsøg på opdagelse og udvikling af nye ik-ke-vanedannende analgetica og/eller narkotika-antagonister.
De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen anvendes som mel-35 lemprodukter i den særlige fremgangsmåde til fremstilling af de ovenfor beskrevne forbindelser med den almene formel (L), som er genstand for dansk patent nr. 155.322. Ved denne fremgangsmåde, som ikke er afhængig af brug af opiumalkaloider som udgangsmateriale, fremstilles forbinde!-
DK 160987 B
2 serne med formel (L) ved en fuldstændig syntese, som omfatter væsentlig færre trin end de kendte fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser af den omhandlede art.
De ud fra forbindelserne ifølge opfindelsen fremstillede forbindel -5 ser har morphinangrundkernen, som er nummereret og vist ved den efterfølgende planformel: 1 6 1 , 10 2 f i * - ε 15
Skønt der er tre asymmetriske carbonatomer (stjerner) i morphinan-molekylet, er kun to di astereoi somere (racemiske) former mulige, fordi iminoethan-systemet, som er tilknyttet stilling 9 og 13, er tvunget geometrisk til en cis-(l,3-diaksial)-sammensmeltning. Disse racemater kan 20 derfor kun afvige ved tilknytningen af ringene B og C, med andre ord ved carbonatom 14 konfigurationen. Den eneste variabel vil være cis- og trans-forholdet mellem 5 (13)- og 8 (14)-bindingerne (Analgetics, Ed.
George de Stevens, Academic Press, New York, p. 137 (1965)). Når 5 (13-og 8 (14)-bindingerne er i cis-position til hinanden, betegnes forbind-25 eiserne almindeligvis som "morphinaner". Brugen af en grafisk fremstilling af en "morphinan" har til hensigt at indbefatte den racemiske di-blånding og de opløste d- og 1-isomere deraf.
"Morphinan"-forbindelserne, som er kendetegnet ved formlen (L), kan hver især eksistere som to optiske isomere, den venstredrejende og den 30 højredrejende isomer. De optiske isomere kan illustreres grafisk som:
MORPHINANER
r2o . I J
09 ^ 3
DK 160987 B
Den særlige fremgangsmåde omfatter fremstillingen af alle morphi-nan-isomerene, inklusive de optiske isomere i deres opløste form.
De optiske isomere kan adskilles og isoleres ved fraktioneret krystallisation af diastereoisomere salte dannet med f.eks. d- eller 2-vin-5 syre eller D-(+)-a-bromkamfersulfonsyre. De venstredrejende isomere af forbindelserne ifølge opfindelsen er de mest foretrukne udformninger.
Udtrykket (Cj-Cg)-alkyl betegner f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl og sec-butyl. Betegnelsen "farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt" defineres således, at den indbefatter alle 10 sådanne uorganiske og organiske syresalte af forbindelserne fremstillet ud fra mellemprodukterne ifølge opfindelsen, som er almindeligt anvendt til frembringelse af ikke-toksiske salte af lægemidler indeholdende aminfunktioner. Illustrerende eksempler ville være sådanne salte, som dannes ved blanding af forbindelsen med formel (L) med saltsyre, svovl-15 syre, salpetersyre, phosphorsyre, phosphorsyrling, hydrogenbromidsyre, maleinsyre, æblesyre, ascorbinsyre, citron- eller vinsyre, pamoinsyre, laurinsyre, stearinsyre, palmitinsyre, oleinsyre, myristinsyre, lauryl-sulfatsyre, naphthalensulfonsyre, linol- eller linolensyre.
Morphinanforbindelserne (LV) (hvori R betegner cyclopropyl eller 2' 20 cyclobutyl, og R betegner (Cj-Cg)al kyl), og (LX) (hvori R betegner cyclopropyl eller cyclobutyl) kan fremstilles ved en fuldstændig syntese omfattende 4 - 6 trin. Syntesen er effektiv og forekommer kommercielt anvendelig. Skema I illustrerer dels fremstilligen af 9,10-dihydroxy-perhydroisoqui nol i nderivaterne ifølge opfindelsen, dels deres omdannelse 25 til de ønskede N-substituerede-14-hydroxy-3-substituerede-morphinaner.
Λ A
/ N-CH--R / N-CH--R
r2o TJJ H° ‘ 35 (LV) (LX)
skema i 4 DK 160987B
O
^ /m , , ^ ^ y^^-^y'· y^y Eksempel 1 y'^^y'^'· / / _ ιοΤ/Γ·““ JpfÆ CH3° 'χ I CH3° la / Ha
Eksempel 2 /
CH3° I J
IIIa Eksempel 3 IVa
CHoO , ' Cil3U HO
3 HO" I J II
Va I Eksempel 4 VIa λ fåW° IQjJ / U* Eksempel 5> /^y ch3° 1 ch3° «'’’Μ '^-y
Vila LVa
Eksempel 12 /\ HO i
LXa ^ J
5
DK 160987 B
Ved åbning af 9,10-epoxidgruppen i forbindelser såsom (Ilia) og (IVa) i overensstemmel se med fremgangsmåden i Eksempel 3 opnås der 9,10-diolforbindelser, som kan eksistere i konformationer som illustreret ved de efterfølgende planformler (og de fire optiske isomere deraf), hvori R 5 betegner cyclobutyl eller cyclopropyl, og R betegner (Cj-CgJalkyl.
Ct>. Ct)-L
(trans-diol) 15 (cis-diol) CD * Cf> 2° H0 ; H0 / S^y-OB2' V- Ngy-OH2’ 25 (cis-diol) (trans-diol)
Det menes, at produktet, som fås ved åbningen af 9,10-epoxidgruppen i forbindelse (111a) og (IVa), så godt som fuldstændigt er i besiddelse af trans-9^,lOa-diolforholdet for forbindelse (Va) (og dens tilsvarende 30 spejlbillede) med kun spor af den mindre ønskelige trans-diol (Via). Forbindelserne med formel (VII) ^ / n-ch,-r r2° .
Ho" <vii>
V
6
DK 160987 B
hvori R betegner cyclopropyl eller cyclobutyl, og R betegner (Cj-Cg)alkyl, kan fremstilles ved a) reduktion af en forbindelse med formlen (V): 5 /1 ,? vVn~c-r JOxP'1 2' \ /\ (V)
RO I
10 1,0' 2' hvori R betegner cyclobutyl eller cyclopropyl, og R betegner (Cj-Cg)alkyl, med boran eller en borankilde i et inert organisk opløsningsmiddel til frembringelse af et borkompleks af forbindelsen med 15 formlen (VII), og b) hydrolysering af borkomplekset af forbindelse (VII) med vandig syre til frembringelse af forbindelse (VII).
Forbindelserne med formel (VII) kan omdannes til forbindelser med formel (L): - RO * > 25 u p hvori R betegner H eller (Cj-Cg) al kyl, og R betegner cyclobutyl eller cyclopropyl, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, ved 30 c) behandling af forbindelse VII med en syre i form af phosphorsy- re, orthophosphorsyre, pyrophosphorsyre eller polyphosphorsyre, indtil ringdannelsen er i det væsentlige fuldstændig, til frembringelse af forbindelsen med formlen (LV):
or ^ Λ / N-CH--R
RO
2' 7
DK 160987 B
hvori R betegner cyclobutyl eller cyclopropyl, og R betegner (Cj-CgJalkyl, og, om ønsket, d) spaltning af R^ O-etherfunktionen i forbindelse (LV) ved behandling med NaSC2H5, hydrogenbromidsyre, bor-tribromid eller pyridin,hydro-5 chlorid til frembringelse af forbindelsen med formlen (LX): 10 IJO ^ Ί u hvori R betegner cyclobutyl eller cyclopropyl.
Trin c) kan alternativt udføres i et adskilt trin ved behandling af 15 forbindelse (VII) med boran efterfulgt af en syrekatalysator som beskrevet ovenfor.
Foretrukne udførelsesformer for ovennævnte fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen (L) er sådanne, hvori: (1) trin c) udføres ved en temperatur i området fra 70-90°C; og 20 (2) trin c) udføres med vandfri phosphorsyre ved en temperatur i området fra 80-85°C.
For yderligere detaljer vedrørende fremstilling af forbindelserne med formel (VII) ifølge opfindelsen og deres omdannelse til de ønskede slutprodukter med formel (L) henvises til beskrivelsen til dansk patent 25 nr. 155.322.
I den foreliggende sammenhæng menes med betegnelsen "inert organisk opløsningsmiddel" et organisk opløsningsmiddel, som ikke tager del i omsætningen, således at det fremkommer uændret efter omsætningen. Sådanne opløsningsmidler er methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, tetra-30 chlormethan, benzen, toluen, ether, ethylacetat, xylen, tetrahydrofuran-dioxan, dimethylacetamid og lignende.
Den foreliggende opfindelse beskrives i det efterfølgende nærmere ved eksempler, hvor alle temperaturer er udtrykt i °C, og VPC betyder dampfasekromatografi, IR betyder infrarødt spektrum, og NMR betyder ker-35 nemagnetisk resonansspektrum.
8
DK 160987 B
Fremstilling af udgangsforbindelser Eksempel 1 2-cyclobutylcarbonyl -1-(p-methoxybenzyl )-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroiso-5 guinolin (Ila)
Triethylamin (22,2 g, 0,22 mol) sættes langsomt til l-(p-methoxy-benzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinol in,hydrochloric! Ia (29,4 g, 0,1 mol) opløst i 200 ml methylenchlorid under omrøring og isbadsafkøling. Dernæst sættes cyclobutylcarbonylchlorid (13 g, 0,107 mol) i 30 ml 10 methylenchlorid dråbevis under omrøring til blandingen, idet temperaturen holdes på 0 til 5°C. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 1 time ved stuetemperatur tilsættes 100 ml vand, blandingen gøres sur ved tilsætning af 50 ml 10% svovlsyre, og methylenchloridl åget fraskilles. Om ønsket kan methylenchloridopiøsningen indeholdende Ila anvendes direkte 15 til det næste trin eller koncentreres til frembringelse af en olie, som størkner ved henstand. Omkrystallisation af en prøve af det størknede materiale fra acetone giver det krystallinske produkt Ila, smeltepunkt 89-91°.
Forskellige organiske tertiære aminer, som er almindeligt anvendt 20 som protonacceptorer ved acyleringsomsætninger, kan anvendes i stedet for triethylamin ved ovennævnte fremgangsmåde. Sådanne aminer er tri(lavere) al kyl aminer, f.eks. trimethylamin, triethylamin og lignende, pyri-din, dimethyl anil in, N-methylpiperidin og lignende.
25 Eksempel 2 2-cyclobutylcarbonyl-9,10-epoxy-1-(p-methoxybenzyl)perhydroi soqui nol i ner (IIIa og IVa)
Fremgangsmåde A - Pereddikesyre-oxidation 30 Til en opløsning af 2-cyclobutylcarbonyl-l-(p-methoxybenzyl)- 1,2,3,4,5,6,7,8,-octahydroisoquinolin (Ila) (0,1 mol) i 230 ml methylen-chlorid sættes pereddikesyre (40%, 23,8 g, 0,12 mol) med en sådan hastighed, at temperaturen holdes på 30-35°C. Efter omrøring af den opnåede opløsning ved stuetemperatur i 1 time tilsættes 200 ml vand, og over-35 skydende pereddikesyre ødelægges ved tilsætning af 100 ml 10% natriumbi-sulfit-opløsning. Methylenchloridfasen fraskilles og koncentreres under reduceret tryk til frembringelse af en olieagtig remanens, som udgøres af de isomere epoxider trans IIla og cis IVa i forholdet 23:78 ifølge 9
DK 160987 B
daropfasekromatografisk analyse (VPC). De to epoxider kan, om ønsket, adskilles ved søjlekromatografi under anvendelse af en aluminiumoxid- eller siliciumoxidsøjle (eluering med diethyl ether).
Epoxidet i mindst mængde (Illa), smeltepunkt 118°, har "trans-kon-5 figuration", og epoxidet i størst mængde (IVa), smeltepunkt 82-84°, har "cis-konfiguration" med hensyn til steriske forhold af p-methoxybenzyl-gruppen og oxirangruppen.
Fremgangsmåde B - Pertrifluoreddikesyreoxidation 10 Til en opløsning af 2-cyclobutylcarbonyl-l-(p-methoxybenzyl)- 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinolin (Ila) (0,05 mol) i 125 ml methylen-chlorid sættes natriumcarbonat (20 g, 0,19 mol), og blandingen afkøles til 0°. En opløsning af pertrifluoreddikesyre fremstilles ved blanding af trifluoreddikesyreanhydrid (16,6 g, 0,077 mol) og 90% hydrogenperoxid 15 (2,94 g, 0,077 mol) i 35 ml methylenchlorid ved 0°. Persyreopløsningen sættes dråbevis til reaktionsblandingen af Ila med en sådan hastighed, at reaktionstemperaturen holdes på 0 til 5°. Efter afslutning af tilsætningen omrøres reaktionsblandingen i 0,5 time ved 0 til 5°, og overskydende persyre ødelægges dernæst ved tilsætning af 10% natriumbi sulfitop-20 løsning under omrøring, indtil udviklingen af C0g ophører. Methylenchlo-ridfasen vaskes med vand, tørres over vandfri natriumsulfat og koncentreres under reduceret tryk til en olieagtig remanens, som udgøres af de isomere epoxider Illa og IVa i et trans:cis-forhold på 35:65 ifølge VPC.
25 Eksempel 3 2-cyclobutylcarbonyl-9,10-di hydroxy-1-(p-methoxybenzyl)perhydroi soqui no-1 in (Va og Via)
Blandingen af isomere epoxider Illa og IVa fra pereddikesyreoxida-tionen i Eksempel 2 opløses i 300 ml acetone og afkøles til 0°. Til den-30 ne opløsning sættes først 30 ml vand og dernæst 30 ml koncentreret svovlsyre med en sådan hastighed, at temperaturen holdes under 25°. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 1 1/2 time ved 25° tilsættes en vandportion på 150 ml og en toluenportion på 300 ml. Den opnåede to-fa-seblanding gøres basisk med natriumhydroxidopløsning, og toluenlaget 35 fraskil les og koncentreres til en remanensolie. Denne olie giver ved omrøring med 300 ml cyclohexan en suspension af hvidt fast stof, som opsamles på et filter. Det hvide faste stof består i hovedsagen af den ønskede trans-diol Va forurenet med den isomere trans-diol Via som vist
DK 160987 B
10 skede trans-diol Va forurenet med den isomere trans-diol Via som vist ved VPC. Udbyttet af Va beregnet ud fra udgangsaminen la er 75%. Cyclo-hexanfiltratet behandles igen med svovlsyre og giver yderligere 10% udbytte af trans-diol. Yderligere rensning af det hvide faste stof udføres 5 ved krystallisation fra acetonitril til frembringelse af materiale med et smeltepunkt på 145-147°. I stedet for den ovenfor anvendte koncentrerede svovlsyre kan andre syrer såsom salpetersyre, saltsyre, hydrogen-bromidsyre eller stærke organiske syrer såsom al kyl sul fonsyre, trifluoreddikesyre og lignende anvendes.
10 Hydrolyse af det rene trans-epoxid i mindst mængde Illa i overensstemmelse med ovennævnte fremgangsmåde giver kun den ønskede trans-diol Va, mens hydrolyse af cis-epoxidet i størst mængde IVa giver den ønskede trans-diol Va sammen med noget af den isomere trans-diol Via i et Va:VIa-forhold på 86:14.
15
Fremstilling af forbindelser til anvendelse som mellemprodukt Eksempel 4 2-Cyclobutylmethvl-9,10-di hydroxy-1-(p-methoxybenzylIperhydroi soquinolin 20 (Vila)
Til en opløsning af 2-cyclobutylcarbonyl-9,10-dihydroxy-l-(p-meth-oxybenzyl)perhydroisoquinolin Va (30 g, 0,08 mol) i 300 ml tetrahydrofu-ran sættes borandimethyl sulfid ren opløsning (14 ml, 0,14 mol) gennem en sprøjtenål under nitrogenatmosfære. Den opnåede blanding opvarmes til 25 reflux i 2 timer og koncentreres dernæst under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Det opnåede borkompleks af cyclobutylmethyl-aminen Vila kan anvendes direkte til den næste omsætning, eller det kan hydrolyseres med vandig syre, såsom saltsyre til frembringelse af Vila, smeltepunkt 120-122°C. Reduktion af trans-diol Va amidofunktionen med 30 følgende borankilder giver også Vila.
1) Boran-tetrahydrofurankompleks.
2) In situ genereret boran i tetrahydrofuran under anvendelse af 35 natriumborhydrid og bortri fluoridgas eller bortrifluoridtetra- hydrofurankompleks eller bortri fluoridal kyletherat.
5 11
DK 160987 B
Fremstilling af slutprodukter Eksempel 5 N-Cyclobut.ylmethyl-14^-hydrox,y-3-methox.ymorphinan (LVa)
Fremgangsmåde A - Ringslutning med borkompleks
Til borkompleksremanensen fra boranreduktionsreaktionen (0,08 mol) i Eksempel 4 sættes 320 g vandfri phosphorsyre (fremstillet ud fra 85% phosphorsyre og phosphorpentoxid) og 50 g phosphorpentoxid. Blandingen 10 omrøres ved stuetemperatur i 0,5 time, og dernæst ved 70-75° i et tidsrum på 4 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 200 ml vand og hældes dernæst i en blanding af 600 ml koncentreret ammoniumhydroxid og 1 liter knust is. Blandingen ekstraheres med 400 ml heptan, og heptanekstrakten tørres over natriumsulfat. Koncentrering af den tørrede heptanekstrakt 15 giver 23,1 g olie (85% udbytte) af produkt LVa. Denne olie opløses i acetone og behandles med vandfri hydrogenchloridgas til frembringelse af krystallinsk hydrochloridsalt af produkt LVa, smeltepunkt 248-250°.
Fremgangsmåde B - Ringslutning uden nogen form for borkompleks 20 1,5 g 2-cyclobutylmethyl-9,10-dihydroxy-l-(p-methoxybenzyl)perhy- droisoquinolin Vila og 16,0 g vandfri phosphorsyre omrøres ved 80-85° i 23 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 20 ml vand og hældes i en blanding af is og 35 ml koncentreret ammoniumhydroxid. Blandingen ekstraheres med 40 ml methylenchlorid, og methylenchloridekstrakten koncen-25 treres til frembringelse af 1,15 g olie. Ifølge dampfasekromatografi-massespektrometrisk analyse, indeholdt olien 57% af den ønskede N-cyclo-butylmethyl-14j3-hydroxy-3-methoxymorphinan LVa, 27% af et dehydreret biprodukt og 15% ikke-ringsluttet Vila udgangsmateriale.
30 Eksempel 6
Venstredrejende N-cyclobutylmethyl-14l-hydroxy-3-methoxymorphinan (LVa')
Ved i fremgangsmåden i Eksempel 1 at erstatte racemi sk la med højredrejende 1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro i soqu i nol i n,hy-drochlorid og sekventielt at benytte fremgangsmåderne fra Eksempel 2-5 35 fås det venstredrejende produkt LVa'.
Fremgangsmåderne fra Eksempel 4 og 5 udføres som følger. Til en opløsning af venstredrejende 2-cyclobutyl carbonyl-9,10-dihydroxy-2-(p-methoxybenzyl)perhydroisoquinolin (10 g, 0,0267 mol) i 100 ml toluen 12
DK 160987 B
sættes borandimethylsulfid ren opløsning (6 ml, 0,057 mol) gennem en sprøjtenål under nitrogenatmosfære. Den opnåede opløsning refluxes i 3 timer, koncentreres under reduceret tryk til fjernelse af omkring 40 ml af opløsningsmidlet, og borkomplekset af venstredrejende cyclobutylme-5 thylamin Vila' anvendes direkte ved ringslutningsreaktionen.
Ringslutning af borkomplekset af den venstredrejende cyclobutylme-thylamin Vila' udføres ved portionsvis tilsætning af den ovennævnte ιοί uen-borankompleksbl ånding til 200 g vandfri phosphorsyre og 35 g phos-phorpentoxid under omrøring og under opretholdelse af en temperatur i 10 området fra 0 - 25°C. Efter at tilsætningen er afsluttet, opvarmes blandingen og omrøres i et tidsrum på 5 timer ved 70°C og hældes dernæst i en blanding af 400 ml koncentreret ammoniumhydroxid med en ismængde, som er tilstrækkelig til at holde en temperatur på omkring 25°. Blandingen ekstraheres med toluen, toluenekstrakten vaskes med vand og kon-15 centreres dernæst under reduceret tryk til frembringelse af venstredrejende N-cyclobutylmethyl-14^-hydroxy-3-methoxy-morphinan (LVa') base. Den olieagtige base omdannes til sulfatsaltet ved behandling med svovlsyre til opnåelse af 7,2 g (61% udbytte) venstredrejende N-cyclobutylmethyl-14j3-hydroxy-3-methoxy-morphinansulfatsalt, smeltepunkt 232-237°C (de-20 komp.), [a]D -55,4°C (C = 0,56, CH30H).
Eksempel 7 N-cyclobutylmethyl-3,14-dihydroxymorphinan (LXa)
En blanding af N-cyclobutylmethyl-14/J-hydroxy-3-methoxymorphinan 25 (LVa) (1,0 g, 2,58 mmol) og 10 ml 48% HBr refluxes under nitrogenatmosfære i et tidsrum på 5 minutter. Efter afkøling fortyndes reaktionsblandingen med vand og gøres basisk med vandig ammoniumhydroxid. Den vandige basiske blanding ekstraheres med adskillige portioner chloroform, og de kombinerede chloroformekstrakter tørres overvandfri natrium-30 sulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet optages remanensolien (730 mg) i tør ether, og den opnåede opløsning filtreres gennem diatoméjord-trækul. Filtratet behandles med en mættet opløsning af hydrogenchlorid i tør ether, og det således opnåede hydrochloridsalt opsamles og krystalliseres fra methanol-acetone og giver 565 mg (56,5%) N-cyclobutylmethyl-35 3,14-dihydroxymorphinan, hydrochlorid (LXa), smeltepunkt 272-274° (de-komp.). IR- og NMR-spektrene var overensstemmende med denne struktur.
13
DK 160987 B
Analyse beregnet for Cgj^gNOg.HCl .1/2 CHjOH (procent): C, 67,97; H, 8,49; N, 3,49. fundet (procent): C, 68,10; H, 8,14; N, 3,80.
5
Surgøring af den filtrerede tørre etheropløsning, der henvises til ovenfor, med passende syrer giver forskellige "farmaceutisk acceptable syreadditionssalte" af LXa.
3-methoxy-etherfunktionen på N-cyclobutylmethyl-14/?-hydroxy-3-meth-10 oxymorphinan kan også spaltes ved behandling med etherspaltningsmidler såsom NaSC2Hg, bortribromid eller pyridinhydrochlorid til frembringelse af det ønskede demethylerede produkt LXa.
Claims (2)
- 20. L·0« (VII) ho'O 2' 25 hvori R betegner cyclopropyl eller cyclobutyl, og R betegner (Cj-Cg)-al kyl.
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT R^ betegner methyl. 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/669,795 US4058531A (en) | 1976-03-23 | 1976-03-23 | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
| US66979576 | 1976-03-23 | ||
| US76980877 | 1977-02-17 | ||
| US05/769,808 US4139534A (en) | 1977-02-17 | 1977-02-17 | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK597188D0 DK597188D0 (da) | 1988-10-27 |
| DK597188A DK597188A (da) | 1988-10-27 |
| DK160987B true DK160987B (da) | 1991-05-13 |
| DK160987C DK160987C (da) | 1991-11-11 |
Family
ID=27100195
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK123877A DK155322C (da) | 1976-03-23 | 1977-03-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af 14-hydroxymorphinan-derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmaaden |
| DK597188A DK160987C (da) | 1976-03-23 | 1988-10-27 | 9,10-dihydroxy-perhydroisoquinolinderivater til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 14-hydroxy-morphinanderivater |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK123877A DK155322C (da) | 1976-03-23 | 1977-03-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af 14-hydroxymorphinan-derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmaaden |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52136176A (da) |
| CA (1) | CA1086723A (da) |
| CH (1) | CH629783A5 (da) |
| DK (2) | DK155322C (da) |
| FI (1) | FI61486C (da) |
| LU (1) | LU77000A1 (da) |
| NL (2) | NL189846C (da) |
| SE (1) | SE431749B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0373510U (da) * | 1989-11-15 | 1991-07-24 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3634429A (en) * | 1969-09-30 | 1972-01-11 | Hoffmann La Roche | Morphinan derivatives and preparation thereof |
| CA919668A (en) * | 1970-06-20 | 1973-01-23 | Murakami Masuo | Morphinan derivatives |
| BE788478A (fr) * | 1971-09-08 | 1973-03-06 | Bristol Myers Co | Procede de preparation de composes analgesiques |
| US3775414A (en) * | 1972-05-10 | 1973-11-27 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
-
1977
- 1977-03-17 JP JP2871277A patent/JPS52136176A/ja active Granted
- 1977-03-18 NL NLAANVRAGE7703000,A patent/NL189846C/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1977-03-18 FI FI770865A patent/FI61486C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-18 CA CA274,241A patent/CA1086723A/en not_active Expired
- 1977-03-21 DK DK123877A patent/DK155322C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-21 SE SE7703236A patent/SE431749B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-22 CH CH358077A patent/CH629783A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-23 LU LU77000A patent/LU77000A1/xx unknown
-
1988
- 1988-10-27 DK DK597188A patent/DK160987C/da active
-
1996
- 1996-09-16 NL NL960022C patent/NL960022I1/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6139938B2 (da) | 1986-09-06 |
| SE7703236L (sv) | 1977-09-24 |
| SE431749B (sv) | 1984-02-27 |
| CA1086723A (en) | 1980-09-30 |
| DK597188D0 (da) | 1988-10-27 |
| NL7703000A (nl) | 1977-09-27 |
| DK160987C (da) | 1991-11-11 |
| DK123877A (da) | 1977-09-24 |
| DK155322B (da) | 1989-03-28 |
| CH629783A5 (en) | 1982-05-14 |
| LU77000A1 (da) | 1977-10-03 |
| NL960022I1 (nl) | 1996-12-02 |
| DK597188A (da) | 1988-10-27 |
| DK155322C (da) | 1989-09-11 |
| FI61486C (fi) | 1982-08-10 |
| FI61486B (fi) | 1982-04-30 |
| NL189846C (nl) | 1993-08-16 |
| NL189846B (nl) | 1993-03-16 |
| JPS52136176A (en) | 1977-11-14 |
| FI770865A (da) | 1977-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4187786B2 (ja) | ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン誘導体の製造方法 | |
| EP0147044B1 (en) | Benzofurancarboxamides, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| JPH0737460B2 (ja) | ピラノインドリジン誘導体及びその製造法 | |
| KR840002428B1 (ko) | 모르폴린 유도체의 제조방법 | |
| EP0045171B1 (en) | 9-amino-1-hydroxyoctahydrobenzo(c)quinolines and derivatives thereof | |
| CA1204745A (en) | Hexahydronaphth (1,2-b) -1,4 -oxazines | |
| DE69008542T2 (de) | Chinolinderivate, ihre herstellung und verwendung. | |
| US4139534A (en) | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives | |
| US4058531A (en) | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives | |
| DK160987B (da) | 9,10-dihydroxy-perhydroisoquinolinderivater til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 14-hydroxy-morphinanderivater | |
| DE2722383C2 (da) | ||
| DD219765A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten hexahydropyrrolo (-1,2-a)-chinolin-, hexahydro-1h-pyrido (1,2-a)chinolin-, hexahydrobenzo(e)inden- und octahydrophenanthren-zns-mitteln | |
| PL108610B1 (en) | Method of producing cis-4a-phenylo-2-substituted-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindines | |
| ES2211520T3 (es) | Compuestos de benzolactama sustituidos. | |
| Dey et al. | Synthesis and antimalarial evaluation of 9, 10-dihydrophenanthrene amino alcohols | |
| NZ205030A (en) | Optically pure isomers of trans-1-n-propyl-6oxodecahydroquinoline | |
| Irie et al. | Total synthesis of the alkaloids rhoeadine and alpinigenine | |
| JPS5919096B2 (ja) | ベンゾモルフィナン誘導体の製造法 | |
| IL41562A (en) | History of morphine, their manufacture and the pharmaceutical preparations containing them | |
| EP0035881B1 (en) | 2,3,4,5,6,7-hexahydro-10-hydroxy-2-methyl-8-phenyl-8h-furo(3,2-g)-3-benzazepines, process for their preparation and compositions containing them | |
| EP0077536A2 (en) | 2'-Substituted-spiro(benzofuran-2(3H),1'-cycloalkanes), a process for preparing same, pharmaceutical compositions containing such compounds and their use as medicaments | |
| US3901892A (en) | 1,3-ethanoindeno(2,1-c)-pyridines and 1,3-ethanobenz(g)isoquinolines | |
| EP0238982B1 (en) | Anticholinergic compounds, pharmaceutical compositions and method of treatment | |
| US4052389A (en) | Derivatives of 9,10-dihydroxy-1-(p-alkoxybenzyl)-perhydroisoquinoline oxazine-3-one | |
| US2921080A (en) | Process for making 5-cyano-2-allyl-pyrrolidines and products therefrom |