DK155322B

DK155322B - Fremgangsmaade til fremstilling af 14-hydroxymorphinan-derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmaaden

Info

Publication number: DK155322B
Application number: DK123877AA
Authority: DK
Inventors: Ivo Monkovic; Carol Bachand; Henry Wong; Gary Lim
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1976-03-23
Filing date: 1977-03-21
Publication date: 1989-03-28
Also published as: DK597188D0; JPS52136176A; FI770865A; SE431749B; FI61486C; SE7703236L; CH629783A5; DK597188A; FI61486B; JPS6139938B2; LU77000A1; DK160987C; NL960022I1; CA1086723A; NL189846C; NL189846B; NL7703000A; DK160987B; DK155322C; DK123877A

Description

i

DK 155322 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til syntese af N-substituerede-14-hydroxy-3-substituerede-morphinaner med den almene formel:

'· U

2 hvori R betegner H eller (Cj-Cg)alkyl, og R betegner cyclobutyl eller cyclopropyl. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's 15 kendetegnende del angivne.

Stofmisbrug foretaget af spændingssøgende ungdom eller af mennesker, som er ude efter en flugt fra hverdagslivets realiteter, er blevet mere og mere almindeligt i vore dages samfund. En kategori af stoffer med udbredt misbrug er de narkotiske analgetica såsom kodein, 20 morphin, meperidin, etc. Det er på grund af disse midlers stærke evne til at udvikle afhængighed, at der af medicinindustrien og myndighederne bruges megen tid og mange penge på forsøg på opdagelse og udvikling af nye ikke-vanedannende analgetica og/eller narkotikaantagonister.

Den foreliggende opfindelse har som formål at tilvejebringe en 25 fremgangsmåde til syntese af de ovenfor beskrevne forbindelser med den almene formel L, som ikke vil være afhængig af opiumalkaloider som udgangsmaterialer og dog vil være kommercielt mulig.

Fra USA patentskrift nr. 3.775.414 og 3.819.635 kendes allerede fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser af den ovenfor omhandle-30 de art med samme formål. Imidlertid omfatter fremgangsmåden ifølge førstnævnte patentskrift mindst 9 trin, og fremgangsmåden ifølge sidstnævnte patentskrift omfatter mindst 12 trin.

Den foreliggende opfindelse opfylder ovennævnte formål og gør det desuden muligt at fremstille forbindelserne med formel L ud fra let til -35 gængelige 2-(p-alkoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinolin-ud-gangsmateri al er, såsom 2-(methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroi so-quinolin, ved en fuldstændig syntese omfattende 4 - 6 trin.

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har morphinangrund-

DK 155322 B

2 kernen, som er nummereret og vist ved den efterfølgende planformel: 1 6 1 10 Hl7 5 2 I r J»1* 10 Skønt der er tre asymmetriske carbonatomer (stjerner) i morphinan-molekylet, er kun to diastereoisomere (racemiske) former mulige, fordi iminoethan-systemet, som er tilknyttet stilling 9 og 13, er tvunget geometrisk til en cis-(l,3-diaksial)-sammensmeltning. Disse racemater kan derfor kun afvige ved tilknytningen af ringene B og C, med andre ord ved 15 carbonatom 14 konfigurationen. Den eneste variabel vil være cis- og trans-forholdet mellem 5 (13) og 8 (14)-bindingerne (Analgetics, Ed.

George de Stevens, Academic Press, New York, p. 137 (1965)). Når 5 (13) og 8 (14)-bindingerne er i cis-position til hinanden, betegnes forbindelserne almindeligvis som "morphinanerBrugen af en grafisk frem-20 stilling af en "morphinan" har til hensigt at indbefatte den racemiske dl-blånding og de opløste d- og 1-isomere deraf.

De ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede "morphinan"-forbindelser, som er kendetegnet ved formlen L, kan hver især eksistere som to optiske isomere, den venstredrejende og den højredrejende isomer.

25 De optiske isomere kan illustreres grafisk som:

MORPHINANER

------R20

Den foreliggende opfindelse omfatter fremstillingen af alle morphinan-isomerene, inklusive de optiske isomere i deres opløste form.

De optiske isomere kan adskilles og isoleres ved fraktioneret 35

DK 155322 B

3 krystallisation af di astereo i somere salte dannet med f.eks. d- eller 1_-vinsyre eller D-(+)-a-bromkamfersulfonsyre. De venstredrejende isomere af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er de mest foretrukne udformninger.

5 Udtrykket (Cj-Cg)alkyl betegner f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl og sec-butyl. Betegnelsen "farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt" defineres således, at den indbefatter alle sådanne uorganiske og organiske syresalte af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, som er almindeligt anvendt til frembringelse 10 af ikke-toksiske salte af lægemidler indeholdende aminfunktioner. Illustrerende eksempler ville være sådanne salte, som dannes ved blanding af forbindelsen med formel (L) med saltsyre, svovlsyre, salpetersyre, phos-phorsyre, phosphorsyrling, hydrogenbromidsyre, maleinsyre, æblesyre, ascorbinsyre, citron- eller vinsyre, pamoinsyre, laurinsyre, stearin-15 syre, palmi ti nsyre, oleinsyre, myristinsyre, laurylsulfatsyre, naphtha-lensulfonsyre, li nol- eller linolensyre.

Morphinanforbindelserne LV (hvori R betegner cyclopropyl eller cyc- 2 lobutyl, og R betegner (Cj-Cg)al kyl), og LX (hvori R betegner cyclopropyl eller cyclobutyl) fremstilles ifølge opfindelsen ved en fuldstændig 20 syntese omfattende 4 - 6 trin. Syntesen er effektiv og forekommer kommercielt anvendelig. Skema I illustrerer dels fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af N-cyclobutylmethyl-14-hydroxy-3-methoxy-morphinan (LVa) og N-cyclobutylmethyl-3,14-dihydroxymorphinan (LXa) dels fremstillingen af de anvendte udgangsforbindelser.

25 35 (LV) (LX)

— 4 DK 155322 B

O

Eksempel > rgyTf^ ch30 CH3° la y Ha

Eksempel 2 y yt o / _ — f^rOf'·*Π * j6j?I ^ <pS ch3o [V ]

ch3° |^J

IIIa ^Eksempel 3 IVa

CHoO , 'l I CH3° Η0**| I

3 HO" I J II

Va i Eksempel 4 V*a Λ I (Ή < Eksempel 5> /X/ ^T1 ch3° '

CH3° HO'^IJ

Vila LVa

Eksempel 12 /\

HO^^T I

DK 155322 B

5

Ved åbning af 9,10-epoxidgruppen i forbindelser såsom IIla og IVa i overensstemmelse med fremgangsmåden i Eksempel 3 opnås der 9,10-diolforbi ndel ser, som kan eksistere i konformationer som illustreret ved de efterfølgende planformler (og de fire optiske isomere deraf), hvori R

o 5 betegner cyclobutyl eller cyclopropyl, og R betegner (Cj-Cg)alkyl. oh 2? ΦΓΤ^Ί 0

-L

10 ho/ __ HCV' i-V

v,. XoX

(trans-diol) (cis-diol)

15 OH

cf> Ct> ττΛ ^ H0 ' 20 HO ' * _ <S'/^)_OR2 V γΟ)—OR2 25 (cis-diol) (trans-diol) I overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse menes det, at produktet, som fås ved åbningen af 9,10-epoxidgruppen i forbindelse Illa og IVa, så godt som fuldstændigt er i besiddelse af trans-9j8,10o!-diolforholdet for forbindelse Va (og dens til -30 svarende spejlbillede) med kun spor af den mindre ønskelige trans-diol Via.

Den foreliggende opfindelse angår også de hidtil ukendte mellemprodukter med formlen: . Q

r2o V^l

HO-'U

DK 155322 B

6 j o hvori R betegner cyclopropyl eller cyclobutyl, og R betegner (Cj-Cg)alkyl, fortrinsvis methyl.

Foretrukne udførelsesformer af den foreliggende fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen (L) er sådanne, hvori 5 (1) trin a) udføres i tetrahydrofuran, toluen eller benzen; (2) forbindelsen med formel (V) i trin a) reduceres med boran-dimethylsulfid; (3) forbindelsen med formel (V) i trin a) reduceres med boran, som dannes in situ ved omsætning af natriumborhydrid med en forbindelse i 10 form af bortrifluorid, bortrif1uoridtetrahydrofurankompleks eller bortri f1 uori dal kyl etherat; (4) boran under trin a) anvendes i et forhold på ca. 1 mol af forbindelse V til 1,33 til 2,0 mol. boran; (5) boran under trin a) anvendes i et forhold på ca. 1 mol forbin-15 delse V til 1,6 til 1,9 mol boran; (6) boran under trin a) anvendes i et forhold på ca. 1 mol forbindelse V til 1,75 mol boran; (7) trin a) udføres ved hjælp af varme ved en temperatur i området fra ca. 50 til 115°C; 20 (8) trin a) udføres i toluen under reflux; (9) borkomplekset af forbindelse VII under trin b) behandles med en syre i form af phosphorsyre, orthophosphorsyre, pyrophosphorsyre eller polyphosphorsyre; (10) borkomplekset af forbindelse VII under trin b) behandles med 25 vandfri phosphorsyre og phosphorpentoxid; (11) borkomplekset af forbindelse VII under trin b) behandles med et stort overskud af vandfri phosphorsyre og phosphorpentoxid; (12) trin b) udføres ved en temperatur i området fra 50 til 100°C; (13) trin b) udføres ved en temperatur i området fra 70 til 75°C;

30 (14) trin b) udføres ven en temperatur i området fra 70 til 75°C

med vandfri phosphorsyre og phosphorpentoxid; (15) borkomplekset af forbindelse VII efter reduktionstrinnet a) hydrolyseres med vandig syre forud for ringslutningstrinnet b).

Den mest foretrukne udførelsesform af den foreliggende opfindelse 35 er en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formlen (L'):

DK 155322 B

7 5 \Γλ\ / i (l') KJI / Lph 10 2 hvori R betegner hydrogen eller methyl, og som omfatter, at man i på hinanden følgende trin a) reducerer forbindelsen med formlen (Va): jgj/j> <v*> CH,0 x 1 20 HO'' med boran i et molært forhold på ca. 1,75 mol boran til ca. 1 mol forbindelse Va i toluen ved hjælp af varme ved en temperatur i intervallet fra ca. 50-115°C til frembringelse af et borkompleks af forbindelsen med 25 formlen (Vila): 30 <νΛ (VIIa)

CH3° HO "" M

b) behandler borkomplekset af forbindelsen Vila med et stort 35 overskud af en 6,4:1 blanding af vandfri phosphorsyre:phosphorpentoxid ved hjælp af varme ved en temperatur i intervallet fra ca. 70-75°C, indtil ringdannelsen er i det væsentlige fuldstændig, til frembringelse af forbindelsen med formlen (LVa):

DK 155322 B

s . "

CH30 I

og, om ønsket, 10 c) demethylerer forbindelsen LVa med NaSC2Hg, hydrogenbromidsyre, bortri bromid eller pyridin, hydrochlorid til frembringelse af forbindelsen med formlen (LXa):

15 yJ

JQH&; HO i 20 og, om ønsket, d) omdanner forbindelsen LXa til et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf på i og for sig kendt måde.

25 Forbinde!serne N-cyclopropylmethyl-14£-hydroxy-3-methoxy-morphinan, N-cyclobutylmethyl-14j8-hydroxy-3-methoxymorphinan, N-cyclopropylmethyl -3,140-dihydroxymorphinan og N-cyclobutylmethyl-3,14/J-dihydroxymorphinan er kendte og beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.819.635.

I den foreliggende sammenhæng menes med betegnelsen "inert organisk 30 opløsningsmiddel" et organisk opløsningsmiddel, som ikke tager del i omsætningen, således at det fremkommer uændret efter omsætningen. Sådanne opløsningsmidler er methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, tetra-chlormethan, benzen, toluen, ether, ethyl acetat, xylen, tetrahydrofuran-dioxan, dimethylacetamid og lignende.

35 Den foreliggende opfindelse beskrives i det efterfølgende nærmere ved eksempler, hvor alle temperaturer er udtrykt i °C, og VPC betyder dampfasekromatografi. IR betyder infrarødt spektrum, og NMR betyder kernemagnetisk resonansspektrum.

DK 155322 B

9

Fremstilling af udgangsforbindelser Eksempel 1 2-Cvclobutvlcarbonvi -1-(p-methoxvbenzvl)-1.2.3.4.5.6.7.8-octahvdroiso-5 Quinolin (Hal

Triethylamin (22,2 g, 0,22 mol) sættes langsomt til l-(p-methoxy-benzyl)-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinolin, hydrochloric! Ia (29,4 g, 0,1 mol) opløst i 200 ml methylenchlorid under omrøring og isbadsafkøling. Dernæst sættes cyclobutylcarbonylchlorid (13 g, 0,107 mol) i 30 10 ml methylenchlorid dråbevis under omrøring til blandingen, idet temperaturen holdes på 0 til 5°C. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 1 time ved stuetemperatur tilsættes 100 ml vand, blandingen gøres sur ved tilsætning af 50 ml 10% svovlsyre, og methylenchloridl åget fraskilles.

Om ønsket kan methylenchloridopiøsningen indeholdende Ila anvendes 15 direkte til det næste trin eller koncentreres til frembringelse af en olie, som størkner ved henstand. Omkrystallisation af en prøve af det størknede materiale fra acetone giver det krystallinske produkt Ila, smeltepunkt 89-9Γ.

Forskellige organiske tertiære aminer, som er almindeligt anvendt 20 som protonacceptorer ved acyleringsomsætninger, kan anvendes i stedet for triethylamin ved ovennævnte fremgangsmåde. Sådanne aminer er tri-(lavere)alkyl aminer, f.eks. trimethylamin, triethylamin og lignende, pyridin, d i methyl anilin, N-methylpiperidin og lignende.

25 Eksempel 2 2-Cvclobutvlcarbonvl-9.10-epoxv-1-(p-methoxvbenzvl)perhvdroi soaui nol i ner fllla oa IVal

Fremgangsmåde A - Pereddikesvre-oxidation 30 Til en opløsning af 2-cyclobutyl carbonyl-l-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8,-octahydroisoquinolin (Ila) (0,1 mol) i 230 ml methylenchlorid sættes pereddikesyre (40%, 23,8 g, 0,12 mol) med en sådan hastighed, at temperaturen holdes på 30-35°C. Efter omrøring af den opnåede opløsning ved stuetemperatur i 1 time tilsættes 200 ml vand, og 35 overskydende pereddikesyre ødelægges ved tilsætning af 100 ml 10% natri-umbisulfit-opløsning. Methylenchloridfasen fraskilles og koncentreres under reduceret tryk til frembringelse af en olieagtig remanens, som udgøres af de isomere epoxider trans IIla og cis IVa i forholdet 23:78

DK 155322 B

10 ifølge dampfasekromatografisk analyse (VPC). De to epoxider kan, om ønsket, adskilles ved søjlekromatografi under anvendelse af en aluminiumoxid- eller siliciumoxidsøjle (eluering med diethyl ether).

Epoxidet i mindst mængde (IIla), smeltepunkt 118eC, har "trans-kon-5 figuration", og epoxidet i størst mængde (IVa), smeltepunkt 82-84°, har "cis-konfiguration" med hensyn til steriske forhold af p-methoxybenzyl-gruppen og oxirangruppen.

Fremgangsmåde B - Pertrifluoreddikesvreoxidati on 10 Til en opløsning af 2-cyclobutylcarbonyl-l-(p-methoxybenzyl)- 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinolin (Ila) (0,05 mol) i 125 ml methylenchlorid sættes natriumcarbonat (20 g, 0,19 mol), og blandingen afkøles til 0°. En opløsning af pertri fluoreddikesyre fremstilles ved blanding af trifluoreddikesyreanhydrid (16,6 g, 0,077 mol) og 90% hydro-15 genperoxid (2,94 g, 0,077 mol) i 35 ml methylenchlorid ved 0°.

Persyreopløsningen sættes dråbevis til reaktionsblandingen af Ila med en sådan hastighed, at reaktionstemperaturen holdes på 0 til 5°. Efter afslutning af tilsætningen omrøres reaktionsblandingen i 0,5 time ved 0 til 5°, og overskydende persyre ødelægges dernæst ved tilsætning af 10% 20 natriumbisulfitopløsning under omrøring, indtil udviklingen af C02 ophører. Methylenchloridfasen vaskes med vand, tørres over vandfri natriumsulfat og koncentreres under reduceret tryk til en olieagtig remanens, som udgøres af de isomere epoxider Illa og IVa i et trans:cis-forhold på 35:65 ifølge VPC.

25

Eksempel 3 2-Cvclobutvlcarbonvi-9.10-dihvdroxv-l-(p-methoxvbenzvlIperhvdroi sooui no-lin fVa oa Vlal

Blandingen af isomere epoxider Illa og IVa fra pereddikesyreoxida-30 tionen i Eksempel 2 opløses i 300 ml acetone og afkøles til 0°. Til denne opløsning sættes først 30 ml vand og dernæst 30 ml koncentreret svovlsyre med en sådan hastighed, at temperaturen holdes under 25°.

Efter omrøring af reaktionsblandingen 1 1/2 time ved 25° tilsættes en vandportion på 150 ml og en toluenportion på 300 ml. Den opnåede to-35 faseblanding gøres basisk med natriumhydroxidopløsning, og toluenlaget fraskilles og koncentreres til en remanensolie. Denne olie giver ved omrøring med 300 ml cyclohexan en suspension af hvidt fast stof, som opsamles på et filter. Det hvide faste stof består i hovedsagen af den

DK 155322 B

n ønskede trans-diol Va forurenet med den isomere trans-diol Via som vist ved VPC. Udbyttet af Va beregnet ud fra udgangsaminen la er 75%. Cyclo-hexanfiltratet behandles igen med svovlsyre og giver yderligere 10% udbytte af trans-diol. Yderligere rensning af det hvide faste stof udføres 5 ved krystallisation fra acetonitril til frembringelse af materiale med et smeltepunkt på 145-147". I stedet for den ovenfor anvendte koncentrerede svovlsyre kan andre syrer såsom salpetersyre, saltsyre, hydro-genbromidsyre eller stærke organiske syrer såsom al kyl sul fonsyre, tri-fluoreddikesyre og lignende anvendes.

10 Hydrolyse af det rene trans-epoxid i mindst mængde IIla i overensstemmelse med ovennævnte fremgangsmåde giver kun den ønskede trans-diol Va, mens hydrolyse af cis-epoxidet i størst mængde IVa giver den ønskede trans-diol Va sammen med noget af den isomere trans-diol Via i et Va:VIa-forhold på 86:14.

15

Fremstil!ino af slutprodukter Eksempel 4 2-Cvclobutvlmethvl-9.10-dihvdroxv-l-fp-methoxvbenzvllperhvdroisoouino1in 20 (Vila)

Til en opløsning af 2-cyclobutylcarbonyl-9,10-dihydroxy-l-(p-methoxybenzyl)perhydroisoquinolin Va (30 g, 0,08 mol) i 300 ml tetra-hydrofuran sættes borandimethylsulfid ren opløsning (14 ml, 0,14 mol) gennem en sprøjtenål under nitrogenatmosfære. Den opnåede blanding op-25 varmes til reflux i 2 timer og koncentreres dernæst under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Det opnåede borkompleks af cyclo-butylmethylaminen Vila kan anvendes direkte til den næste omsætning, eller det kan hydrolyseres med vandig syre, såsom saltsyre til frembringelse af Vila, smeltepunkt 120-122"C. Reduktion af trans-diol Va 30 amidofunktionen med følgende borankilder giver også Vila.

1) Boran-tetrahydrofurankompleks.

2) In situ genereret boran i tetrahydrofuran under anvendelse af natriumborhydrid og bortri fluoridgas eller bortrifluoridtetrahydrofuran- 35 kompleks eller bortrifluoridal kyletherat.

Eksempel 5 N-Cvclobutvlmethvl-14fl-hvdroxv-3-methoxvmorphinan Π-Val

DK 155322 B

12

Fremgangsmåde A - Rinas'!utnina med borkonroleks.

Til borkompleksremanensen fra boranreduktionsreaktionen (0,08 mol) i Eksempel 4 sættes 320 g vandfri phosphorsyre (fremstillet ud fra 85% phosphorsyre og phosphorpentoxid) og 50 g phosphorpentoxid. Blandingen 5 omrøres ved stuetemperatur i 0,5 time, og dernæst ved 70-75° i et tidsrum på 4 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 200 ml vand og hældes dernæst i en blanding af 600 ml koncentreret ammoniumhydroxid og 1 liter knust is. Blandingen ekstraheres med 400 ml heptan, og heptanekstrakten tørres over natriumsulfat. Koncentrering af den tørrede heptanekstrakt 10 giver 23,1 g olie (85% udbytte) af produkt LVa. Denne olie opløses i acetone og behandles med vandfri hydrogenchloridgas til frembringelse af krystallinsk hydrochloridsalt af produkt LVa, smeltepunkt 248-250°.

Eksempel 6 15 Venstredre.iende N-cvclobutvlmethv1-14fl-hvdroxv-3-methoxvmorDhinan fLVaM.

Ved i fremgangsmåde i Eksempel 1 at erstatte racemi sk la med højredrej ende 1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroi soqui nol i n, hydrochlorid og sekventielt at benytte fremgangsmåderne fra Eksempel 2 -20 5 fås det venstredrejende produkt LVa'.

Fremgangsmåderne fra Eksempel 4 og 5 udføres som følger. Til en opløsning af venstredrejende 2-cyclobutylcarbonyl-9,10-dihydroxy-2-(p-methoxybenzyl)perhydroisoquinolin (10 g, 0,0267 mol) i 100 ml toluen sættes borandimethylsulfid ren opløsning (6 ml, 0,057 mol) gennem en 25 sprøjtenål under nitrogenatmosfære. Den opnåede opløsning refluxes i 3 timer, koncentreres under reduceret tryk til fjernelse af omkring 40 ml af opløsningsmidlet, og borkomplekset af venstredrejende cyclobutyl-methylamin Vila' anvendes direkte ved ringslutningsreaktionen.

Ringslutning af borkomplekset af den venstredrejende cyclobutyl-30 methylamin Vila' udføres ved portionsvis tilsætning af den ovennævnte toluen-borankompleksblånding til 200 g vandfri phosphorsyre og 35 g phosphorpentoxid under omrøring og under opretholdelse af en temperatur i området fra 0 - 25°C. Efter at tilsætningen er afsluttet, opvarmes blandingen og omrøres i et tidsrum på 5 timer ved 70eC og hældes dernæst 35 i en blanding af 400 ml koncentreret ammoniumhydroxid med en ismængde, som er tilstrækkelig til at holde en temperatur på omkring 25°C. Blandingen ekstraheres med toluen, toluenekstrakten vaskes med vand og koncentreres dernæst under reduceret tryk til frembringelse af venstre-

DK 155322 B

13 drejende N-cyclobutylmethyl-14/8-hydroxy-3-methoxy-morphinan (LVa') base.

Den olieagtige base omdannes til sulfatsaltet ved behandling med svovlsyre til opnåelse af 7,2 g (61% udbytte) venstredrejende N-cyclo-butylmethyl-14/?-hydroxy-3-methoxy-morphinansulfatsalt, smeltepunkt 232-5 237°C (dekomp.), [a]d-55,4eC. (C = 0,56, CH30H).

Eksempel 7 N-Cvclobutvlmethv1-3.14-dihvdroxvmorphinan (LXa)

En blanding af N-cyclobutylmethyl -14£-hydroxy-3-methoxymorphinan 10 (LVa) (1,0 g, 2,58 mmol) og 10 ml 48% HBr refluxes under nitrogenatmosfære i et tidsrum på 5 minutter. Efter afkøling fortyndes reaktionsblandingen med vand og gøres basisk med vandig ammoniumhydroxid. Den vandige basiske blanding ekstraheres med adskillige portioner chloroform, og de kombinerede chloroformekstrakter tørres over vandfri natriumsulfat.

15 Efter afdampning af opløsningsmidlet optages remanensolien (730 mg) i tør ether, og den opnåede opløsning filtreres gennem diatoméjord-trækul. Filtratet behandles med en mættet opløsning af hydrogenchlorid i tør ether, og det således opnåede hydrochloridsalt opsamles og krystalliseres fra methanol-acetone og giver 565 mg (56,5%) N-cyclobutylmethyl-20 3,14-dihydroxymorphinan, hydrochlorid (LXa), smeltepunkt 272-274° (dekomp.). IR- og NMR-spektrene var overensstemmende med denne struktur.

Analyse beregnet for C21H29N02-HC1*1/2CH30H (procent): 25 C, 67,97; H, 8,49; N, 3,49.

Fundet (procent): C, 68,10; H, 8,14; N, 3,80.

Surgøring af den filtrerede tørre etheropløsning, der henvises til 30 ovenfor, med passende syrer giver forskellige "farmaceutisk acceptable syreadditionssalte" af LXa.

3-Methoxy-etherfunktionen på N-cyclobutylmethyl-14£-hydroxy-3-methoxymorphinan kan også spaltes ved behandling med etherspaltningsmid-ler såsom NaSCgHg, bortri bromid eller pyridinhydrochlorid til frem-35 bringelse af det ønskede demethylerede produkt LXa.

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 14-hydroxymorphinanderivater med formlen: R20//^VT/^j » O o hvori R betegner cyclobutyl eller cyclopropyl, og R betegner H eller (Cj-Cg)alkyl og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kende-15 tegnet ved, at den omfatter, at man i på hinanden følgende trin a) reducerer forbindelsen med formlen (V): 2° _/^N-c-r JA-'J \ (V) . r2o EO' 25 2 hvori R betegner cyclobutyl eller cyclopropyl, og R betegner (Cj-Cgjalkyl med boran, bordimethylsulfid eller boran-tetrahydrofurankom-pleks i et inert organisk opløsningsmiddel til frembringelse af et bor-30 kompleks af forbindelsen med formlen (VII): 82"r Ok uoh (vid 35 2 /\K\KC • RO * \ \ EO ' . L J 2 DK 155322 B hvori R betegner cyclobutyl eller cyclopropyl, og R betegner (Cj-Cg)alkyl; b) behandler borkomplekset af forbindelse VII med syre til frembringelse af forbindelsen med formlen (LV): 10 u 2 hvori R betegner cyclobutyl eller cyclopropyl, og R betegner (Cj- CK)alkyl; og, om ønsket, 0 2 15 c) spalter R O-etherfunktionen i forbindelse LV ved behandling med NaSC2Hg, hydrogenbromidsyre, bortribromid eller pyridinhydrochlorid til frembringelse af forbindelsen med formlen (LX): 2° r^rO^"CHrR j&iX‘ “ O 25 hvori R betegner cyclobutyl eller cyclopropyl, og, om ønsket, d) omdanner en fremstillet forbindelse med formel (LV) eller (LX) til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen 30 med formel (V) under trin a) reduceres med borandimethylsulfid.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formel (V) under trin a) reduceres med boran, som er genereret in situ ved omsætning af natriumborhydrid og bortri fluorid eller natrium-borhydrid og bortrifluoridtetrahydrofurankompleks eller natriumborhydrid 35 og bortrifluoridal kyletherat.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at boran under trin a) anvendes i et forhold på ca. 1 mol forbindelse V til 1,33 til 2,0 mol boran. DK 155322 B

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 - 4 , kendetegnet ved, at trin a) udføres ved hjælp af varme ved en temperatur i området fra ca. 50 til 115®C.

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 - 5, ken-5 detegnet ved, at borkomplekset af forbindelse VII under trin b) behandles med en syre i form af phosphorsyre, orthophosphorsyre, pyrophosphor-syre eller polyphosphorsyre.

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at borkomplekset af forbindelse VII under trin b) behand- 10 les med vandfri phosphorsyre og phosphorpentoxid.

8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 - 7, kendetegnet ved, at trin b) udføres ved en temperatur i området fra 50 til 100eC.

9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 - 8, ken- 15 detegnet ved, at borkomplekset af forbindelse VII efter reduktionstrinnet a) hydrolyseres med vandig syre forud for ringsl-utningstrinnet b).

10. Forbindelse til anvendelse som mellemprodukt ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen:

20. N-C-R RO , Ί hq'' kJ 25 Λ hvori R betegner cyclopropyl eller cyclobutyl, og R betegner (Cj-CJalkyl. ^ O

11. Forbindelse ifølge krav 10, kendetegnet ved, at R betegner methyl. 30 35