DK155322B - Fremgangsmaade til fremstilling af 14-hydroxymorphinan-derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmaaden - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 14-hydroxymorphinan-derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK155322B DK155322B DK123877AA DK123877A DK155322B DK 155322 B DK155322 B DK 155322B DK 123877A A DK123877A A DK 123877AA DK 123877 A DK123877 A DK 123877A DK 155322 B DK155322 B DK 155322B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- acid
- formula
- boron
- borane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- BLUMEJOOWLSPSE-OWCLPIDISA-N (1S,9R,10S)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2,4,6-trien-10-ol Chemical class C1CCC[C@@]2(O)[C@]3([H])NCC[C@@]21C1=CC=CC=C1C3 BLUMEJOOWLSPSE-OWCLPIDISA-N 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 11
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N oxolane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.C1CCOC1 CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- -1 N-substituted-14-hydroxy-3-substituted-morphinans Chemical class 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTVODKGBEXBXFW-BHIFYINESA-N (-)-3-methoxy butorphanol Chemical compound C([C@@]12C3=CC(OC)=CC=C3C[C@@]3([C@@]1(CCCC2)O)[H])CN3CC1CCC1 DTVODKGBEXBXFW-BHIFYINESA-N 0.000 description 7
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N peroxyacetic acid Substances CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 5
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OOXMFCUTPBVMQD-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1h-isoquinolin-2-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1C(CCCC2)=C2CCN1C(=O)C1CCC1 OOXMFCUTPBVMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- LQNHRNOPWKZUSN-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanamine Chemical compound NCC1CCC1 LQNHRNOPWKZUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYUXDXWXTPSAEL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C1COCCO1 JYUXDXWXTPSAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPEVCJZMQGZNET-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1C(CCCC2)=C2CCN1 NPEVCJZMQGZNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012067 demethylated product Substances 0.000 description 1
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- MPAYEWNVIPXRDP-UHFFFAOYSA-N ethanimine Chemical compound CC=N MPAYEWNVIPXRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003810 morphinanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DLUQGORFFANYBS-QHAWAJNXSA-N n-cyclopropylmethyl-3-methoxy-14-hydroxymorphinan Chemical compound C([C@@]12C3=CC(OC)=CC=C3C[C@@]3([C@@]1(CCCC2)O)[H])CN3CC1CC1 DLUQGORFFANYBS-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/28—Morphinans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
DK 155322 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til syntese af N-substituerede-14-hydroxy-3-substituerede-morphinaner med den almene formel:
'· U
2 hvori R betegner H eller (Cj-Cg)alkyl, og R betegner cyclobutyl eller cyclopropyl. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's 15 kendetegnende del angivne.
Stofmisbrug foretaget af spændingssøgende ungdom eller af mennesker, som er ude efter en flugt fra hverdagslivets realiteter, er blevet mere og mere almindeligt i vore dages samfund. En kategori af stoffer med udbredt misbrug er de narkotiske analgetica såsom kodein, 20 morphin, meperidin, etc. Det er på grund af disse midlers stærke evne til at udvikle afhængighed, at der af medicinindustrien og myndighederne bruges megen tid og mange penge på forsøg på opdagelse og udvikling af nye ikke-vanedannende analgetica og/eller narkotikaantagonister.
Den foreliggende opfindelse har som formål at tilvejebringe en 25 fremgangsmåde til syntese af de ovenfor beskrevne forbindelser med den almene formel L, som ikke vil være afhængig af opiumalkaloider som udgangsmaterialer og dog vil være kommercielt mulig.
Fra USA patentskrift nr. 3.775.414 og 3.819.635 kendes allerede fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser af den ovenfor omhandle-30 de art med samme formål. Imidlertid omfatter fremgangsmåden ifølge førstnævnte patentskrift mindst 9 trin, og fremgangsmåden ifølge sidstnævnte patentskrift omfatter mindst 12 trin.
Den foreliggende opfindelse opfylder ovennævnte formål og gør det desuden muligt at fremstille forbindelserne med formel L ud fra let til -35 gængelige 2-(p-alkoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinolin-ud-gangsmateri al er, såsom 2-(methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroi so-quinolin, ved en fuldstændig syntese omfattende 4 - 6 trin.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har morphinangrund-
DK 155322 B
2 kernen, som er nummereret og vist ved den efterfølgende planformel: 1 6 1 10 Hl7 5 2 I r J»1* 10 Skønt der er tre asymmetriske carbonatomer (stjerner) i morphinan-molekylet, er kun to diastereoisomere (racemiske) former mulige, fordi iminoethan-systemet, som er tilknyttet stilling 9 og 13, er tvunget geometrisk til en cis-(l,3-diaksial)-sammensmeltning. Disse racemater kan derfor kun afvige ved tilknytningen af ringene B og C, med andre ord ved 15 carbonatom 14 konfigurationen. Den eneste variabel vil være cis- og trans-forholdet mellem 5 (13) og 8 (14)-bindingerne (Analgetics, Ed.
George de Stevens, Academic Press, New York, p. 137 (1965)). Når 5 (13) og 8 (14)-bindingerne er i cis-position til hinanden, betegnes forbindelserne almindeligvis som "morphinanerBrugen af en grafisk frem-20 stilling af en "morphinan" har til hensigt at indbefatte den racemiske dl-blånding og de opløste d- og 1-isomere deraf.
De ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede "morphinan"-forbindelser, som er kendetegnet ved formlen L, kan hver især eksistere som to optiske isomere, den venstredrejende og den højredrejende isomer.
25 De optiske isomere kan illustreres grafisk som:
MORPHINANER
------R20
Den foreliggende opfindelse omfatter fremstillingen af alle morphinan-isomerene, inklusive de optiske isomere i deres opløste form.
De optiske isomere kan adskilles og isoleres ved fraktioneret 35
DK 155322 B
3 krystallisation af di astereo i somere salte dannet med f.eks. d- eller 1_-vinsyre eller D-(+)-a-bromkamfersulfonsyre. De venstredrejende isomere af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er de mest foretrukne udformninger.
5 Udtrykket (Cj-Cg)alkyl betegner f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl og sec-butyl. Betegnelsen "farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt" defineres således, at den indbefatter alle sådanne uorganiske og organiske syresalte af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, som er almindeligt anvendt til frembringelse 10 af ikke-toksiske salte af lægemidler indeholdende aminfunktioner. Illustrerende eksempler ville være sådanne salte, som dannes ved blanding af forbindelsen med formel (L) med saltsyre, svovlsyre, salpetersyre, phos-phorsyre, phosphorsyrling, hydrogenbromidsyre, maleinsyre, æblesyre, ascorbinsyre, citron- eller vinsyre, pamoinsyre, laurinsyre, stearin-15 syre, palmi ti nsyre, oleinsyre, myristinsyre, laurylsulfatsyre, naphtha-lensulfonsyre, li nol- eller linolensyre.
Morphinanforbindelserne LV (hvori R betegner cyclopropyl eller cyc- 2 lobutyl, og R betegner (Cj-Cg)al kyl), og LX (hvori R betegner cyclopropyl eller cyclobutyl) fremstilles ifølge opfindelsen ved en fuldstændig 20 syntese omfattende 4 - 6 trin. Syntesen er effektiv og forekommer kommercielt anvendelig. Skema I illustrerer dels fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af N-cyclobutylmethyl-14-hydroxy-3-methoxy-morphinan (LVa) og N-cyclobutylmethyl-3,14-dihydroxymorphinan (LXa) dels fremstillingen af de anvendte udgangsforbindelser.
25 35 (LV) (LX)
— 4 DK 155322 B
O
Eksempel > rgyTf^ ch30 CH3° la y Ha
Eksempel 2 y yt o / _ — f^rOf'·*Π * j6j?I ^ <pS ch3o [V ]
ch3° |^J
IIIa ^Eksempel 3 IVa
CHoO , 'l I CH3° Η0**| I
3 HO" I J II
Va i Eksempel 4 V*a Λ I (Ή < Eksempel 5> /X/ ^T1 ch3° '
CH3° HO'^IJ
Vila LVa
Eksempel 12 /\
HO^^T I
DK 155322 B
5
Ved åbning af 9,10-epoxidgruppen i forbindelser såsom IIla og IVa i overensstemmelse med fremgangsmåden i Eksempel 3 opnås der 9,10-diolforbi ndel ser, som kan eksistere i konformationer som illustreret ved de efterfølgende planformler (og de fire optiske isomere deraf), hvori R
o 5 betegner cyclobutyl eller cyclopropyl, og R betegner (Cj-Cg)alkyl. oh 2? ΦΓΤ^Ί 0
-L
10 ho/ __ HCV' i-V
v,. XoX
(trans-diol) (cis-diol)
15 OH
cf> Ct> ττΛ ^ H0 ' 20 HO ' * _ <S'/^)_OR2 V γΟ)—OR2 25 (cis-diol) (trans-diol) I overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse menes det, at produktet, som fås ved åbningen af 9,10-epoxidgruppen i forbindelse Illa og IVa, så godt som fuldstændigt er i besiddelse af trans-9j8,10o!-diolforholdet for forbindelse Va (og dens til -30 svarende spejlbillede) med kun spor af den mindre ønskelige trans-diol Via.
Den foreliggende opfindelse angår også de hidtil ukendte mellemprodukter med formlen: . Q
r2o V^l
HO-'U
DK 155322 B
6 j o hvori R betegner cyclopropyl eller cyclobutyl, og R betegner (Cj-Cg)alkyl, fortrinsvis methyl.
Foretrukne udførelsesformer af den foreliggende fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen (L) er sådanne, hvori 5 (1) trin a) udføres i tetrahydrofuran, toluen eller benzen; (2) forbindelsen med formel (V) i trin a) reduceres med boran-dimethylsulfid; (3) forbindelsen med formel (V) i trin a) reduceres med boran, som dannes in situ ved omsætning af natriumborhydrid med en forbindelse i 10 form af bortrifluorid, bortrif1uoridtetrahydrofurankompleks eller bortri f1 uori dal kyl etherat; (4) boran under trin a) anvendes i et forhold på ca. 1 mol af forbindelse V til 1,33 til 2,0 mol. boran; (5) boran under trin a) anvendes i et forhold på ca. 1 mol forbin-15 delse V til 1,6 til 1,9 mol boran; (6) boran under trin a) anvendes i et forhold på ca. 1 mol forbindelse V til 1,75 mol boran; (7) trin a) udføres ved hjælp af varme ved en temperatur i området fra ca. 50 til 115°C; 20 (8) trin a) udføres i toluen under reflux; (9) borkomplekset af forbindelse VII under trin b) behandles med en syre i form af phosphorsyre, orthophosphorsyre, pyrophosphorsyre eller polyphosphorsyre; (10) borkomplekset af forbindelse VII under trin b) behandles med 25 vandfri phosphorsyre og phosphorpentoxid; (11) borkomplekset af forbindelse VII under trin b) behandles med et stort overskud af vandfri phosphorsyre og phosphorpentoxid; (12) trin b) udføres ved en temperatur i området fra 50 til 100°C; (13) trin b) udføres ved en temperatur i området fra 70 til 75°C;
30 (14) trin b) udføres ven en temperatur i området fra 70 til 75°C
med vandfri phosphorsyre og phosphorpentoxid; (15) borkomplekset af forbindelse VII efter reduktionstrinnet a) hydrolyseres med vandig syre forud for ringslutningstrinnet b).
Den mest foretrukne udførelsesform af den foreliggende opfindelse 35 er en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formlen (L'):
DK 155322 B
7 5 \Γλ\ / i (l') KJI / Lph 10 2 hvori R betegner hydrogen eller methyl, og som omfatter, at man i på hinanden følgende trin a) reducerer forbindelsen med formlen (Va): jgj/j> <v*> CH,0 x 1 20 HO'' med boran i et molært forhold på ca. 1,75 mol boran til ca. 1 mol forbindelse Va i toluen ved hjælp af varme ved en temperatur i intervallet fra ca. 50-115°C til frembringelse af et borkompleks af forbindelsen med 25 formlen (Vila): 30 <νΛ (VIIa)
CH3° HO "" M
b) behandler borkomplekset af forbindelsen Vila med et stort 35 overskud af en 6,4:1 blanding af vandfri phosphorsyre:phosphorpentoxid ved hjælp af varme ved en temperatur i intervallet fra ca. 70-75°C, indtil ringdannelsen er i det væsentlige fuldstændig, til frembringelse af forbindelsen med formlen (LVa):
DK 155322 B
s . "
CH30 I
og, om ønsket, 10 c) demethylerer forbindelsen LVa med NaSC2Hg, hydrogenbromidsyre, bortri bromid eller pyridin, hydrochlorid til frembringelse af forbindelsen med formlen (LXa):
15 yJ
JQH&; HO i 20 og, om ønsket, d) omdanner forbindelsen LXa til et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf på i og for sig kendt måde.
25 Forbinde!serne N-cyclopropylmethyl-14£-hydroxy-3-methoxy-morphinan, N-cyclobutylmethyl-14j8-hydroxy-3-methoxymorphinan, N-cyclopropylmethyl -3,140-dihydroxymorphinan og N-cyclobutylmethyl-3,14/J-dihydroxymorphinan er kendte og beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.819.635.
I den foreliggende sammenhæng menes med betegnelsen "inert organisk 30 opløsningsmiddel" et organisk opløsningsmiddel, som ikke tager del i omsætningen, således at det fremkommer uændret efter omsætningen. Sådanne opløsningsmidler er methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, tetra-chlormethan, benzen, toluen, ether, ethyl acetat, xylen, tetrahydrofuran-dioxan, dimethylacetamid og lignende.
35 Den foreliggende opfindelse beskrives i det efterfølgende nærmere ved eksempler, hvor alle temperaturer er udtrykt i °C, og VPC betyder dampfasekromatografi. IR betyder infrarødt spektrum, og NMR betyder kernemagnetisk resonansspektrum.
DK 155322 B
9
Fremstilling af udgangsforbindelser Eksempel 1 2-Cvclobutvlcarbonvi -1-(p-methoxvbenzvl)-1.2.3.4.5.6.7.8-octahvdroiso-5 Quinolin (Hal
Triethylamin (22,2 g, 0,22 mol) sættes langsomt til l-(p-methoxy-benzyl)-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinolin, hydrochloric! Ia (29,4 g, 0,1 mol) opløst i 200 ml methylenchlorid under omrøring og isbadsafkøling. Dernæst sættes cyclobutylcarbonylchlorid (13 g, 0,107 mol) i 30 10 ml methylenchlorid dråbevis under omrøring til blandingen, idet temperaturen holdes på 0 til 5°C. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 1 time ved stuetemperatur tilsættes 100 ml vand, blandingen gøres sur ved tilsætning af 50 ml 10% svovlsyre, og methylenchloridl åget fraskilles.
Om ønsket kan methylenchloridopiøsningen indeholdende Ila anvendes 15 direkte til det næste trin eller koncentreres til frembringelse af en olie, som størkner ved henstand. Omkrystallisation af en prøve af det størknede materiale fra acetone giver det krystallinske produkt Ila, smeltepunkt 89-9Γ.
Forskellige organiske tertiære aminer, som er almindeligt anvendt 20 som protonacceptorer ved acyleringsomsætninger, kan anvendes i stedet for triethylamin ved ovennævnte fremgangsmåde. Sådanne aminer er tri-(lavere)alkyl aminer, f.eks. trimethylamin, triethylamin og lignende, pyridin, d i methyl anilin, N-methylpiperidin og lignende.
25 Eksempel 2 2-Cvclobutvlcarbonvl-9.10-epoxv-1-(p-methoxvbenzvl)perhvdroi soaui nol i ner fllla oa IVal
Fremgangsmåde A - Pereddikesvre-oxidation 30 Til en opløsning af 2-cyclobutyl carbonyl-l-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8,-octahydroisoquinolin (Ila) (0,1 mol) i 230 ml methylenchlorid sættes pereddikesyre (40%, 23,8 g, 0,12 mol) med en sådan hastighed, at temperaturen holdes på 30-35°C. Efter omrøring af den opnåede opløsning ved stuetemperatur i 1 time tilsættes 200 ml vand, og 35 overskydende pereddikesyre ødelægges ved tilsætning af 100 ml 10% natri-umbisulfit-opløsning. Methylenchloridfasen fraskilles og koncentreres under reduceret tryk til frembringelse af en olieagtig remanens, som udgøres af de isomere epoxider trans IIla og cis IVa i forholdet 23:78
DK 155322 B
10 ifølge dampfasekromatografisk analyse (VPC). De to epoxider kan, om ønsket, adskilles ved søjlekromatografi under anvendelse af en aluminiumoxid- eller siliciumoxidsøjle (eluering med diethyl ether).
Epoxidet i mindst mængde (IIla), smeltepunkt 118eC, har "trans-kon-5 figuration", og epoxidet i størst mængde (IVa), smeltepunkt 82-84°, har "cis-konfiguration" med hensyn til steriske forhold af p-methoxybenzyl-gruppen og oxirangruppen.
Fremgangsmåde B - Pertrifluoreddikesvreoxidati on 10 Til en opløsning af 2-cyclobutylcarbonyl-l-(p-methoxybenzyl)- 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinolin (Ila) (0,05 mol) i 125 ml methylenchlorid sættes natriumcarbonat (20 g, 0,19 mol), og blandingen afkøles til 0°. En opløsning af pertri fluoreddikesyre fremstilles ved blanding af trifluoreddikesyreanhydrid (16,6 g, 0,077 mol) og 90% hydro-15 genperoxid (2,94 g, 0,077 mol) i 35 ml methylenchlorid ved 0°.
Persyreopløsningen sættes dråbevis til reaktionsblandingen af Ila med en sådan hastighed, at reaktionstemperaturen holdes på 0 til 5°. Efter afslutning af tilsætningen omrøres reaktionsblandingen i 0,5 time ved 0 til 5°, og overskydende persyre ødelægges dernæst ved tilsætning af 10% 20 natriumbisulfitopløsning under omrøring, indtil udviklingen af C02 ophører. Methylenchloridfasen vaskes med vand, tørres over vandfri natriumsulfat og koncentreres under reduceret tryk til en olieagtig remanens, som udgøres af de isomere epoxider Illa og IVa i et trans:cis-forhold på 35:65 ifølge VPC.
25
Eksempel 3 2-Cvclobutvlcarbonvi-9.10-dihvdroxv-l-(p-methoxvbenzvlIperhvdroi sooui no-lin fVa oa Vlal
Blandingen af isomere epoxider Illa og IVa fra pereddikesyreoxida-30 tionen i Eksempel 2 opløses i 300 ml acetone og afkøles til 0°. Til denne opløsning sættes først 30 ml vand og dernæst 30 ml koncentreret svovlsyre med en sådan hastighed, at temperaturen holdes under 25°.
Efter omrøring af reaktionsblandingen 1 1/2 time ved 25° tilsættes en vandportion på 150 ml og en toluenportion på 300 ml. Den opnåede to-35 faseblanding gøres basisk med natriumhydroxidopløsning, og toluenlaget fraskilles og koncentreres til en remanensolie. Denne olie giver ved omrøring med 300 ml cyclohexan en suspension af hvidt fast stof, som opsamles på et filter. Det hvide faste stof består i hovedsagen af den
DK 155322 B
n ønskede trans-diol Va forurenet med den isomere trans-diol Via som vist ved VPC. Udbyttet af Va beregnet ud fra udgangsaminen la er 75%. Cyclo-hexanfiltratet behandles igen med svovlsyre og giver yderligere 10% udbytte af trans-diol. Yderligere rensning af det hvide faste stof udføres 5 ved krystallisation fra acetonitril til frembringelse af materiale med et smeltepunkt på 145-147". I stedet for den ovenfor anvendte koncentrerede svovlsyre kan andre syrer såsom salpetersyre, saltsyre, hydro-genbromidsyre eller stærke organiske syrer såsom al kyl sul fonsyre, tri-fluoreddikesyre og lignende anvendes.
10 Hydrolyse af det rene trans-epoxid i mindst mængde IIla i overensstemmelse med ovennævnte fremgangsmåde giver kun den ønskede trans-diol Va, mens hydrolyse af cis-epoxidet i størst mængde IVa giver den ønskede trans-diol Va sammen med noget af den isomere trans-diol Via i et Va:VIa-forhold på 86:14.
15
Fremstil!ino af slutprodukter Eksempel 4 2-Cvclobutvlmethvl-9.10-dihvdroxv-l-fp-methoxvbenzvllperhvdroisoouino1in 20 (Vila)
Til en opløsning af 2-cyclobutylcarbonyl-9,10-dihydroxy-l-(p-methoxybenzyl)perhydroisoquinolin Va (30 g, 0,08 mol) i 300 ml tetra-hydrofuran sættes borandimethylsulfid ren opløsning (14 ml, 0,14 mol) gennem en sprøjtenål under nitrogenatmosfære. Den opnåede blanding op-25 varmes til reflux i 2 timer og koncentreres dernæst under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Det opnåede borkompleks af cyclo-butylmethylaminen Vila kan anvendes direkte til den næste omsætning, eller det kan hydrolyseres med vandig syre, såsom saltsyre til frembringelse af Vila, smeltepunkt 120-122"C. Reduktion af trans-diol Va 30 amidofunktionen med følgende borankilder giver også Vila.
1) Boran-tetrahydrofurankompleks.
2) In situ genereret boran i tetrahydrofuran under anvendelse af natriumborhydrid og bortri fluoridgas eller bortrifluoridtetrahydrofuran- 35 kompleks eller bortrifluoridal kyletherat.
Eksempel 5 N-Cvclobutvlmethvl-14fl-hvdroxv-3-methoxvmorphinan Π-Val
DK 155322 B
12
Fremgangsmåde A - Rinas'!utnina med borkonroleks.
Til borkompleksremanensen fra boranreduktionsreaktionen (0,08 mol) i Eksempel 4 sættes 320 g vandfri phosphorsyre (fremstillet ud fra 85% phosphorsyre og phosphorpentoxid) og 50 g phosphorpentoxid. Blandingen 5 omrøres ved stuetemperatur i 0,5 time, og dernæst ved 70-75° i et tidsrum på 4 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 200 ml vand og hældes dernæst i en blanding af 600 ml koncentreret ammoniumhydroxid og 1 liter knust is. Blandingen ekstraheres med 400 ml heptan, og heptanekstrakten tørres over natriumsulfat. Koncentrering af den tørrede heptanekstrakt 10 giver 23,1 g olie (85% udbytte) af produkt LVa. Denne olie opløses i acetone og behandles med vandfri hydrogenchloridgas til frembringelse af krystallinsk hydrochloridsalt af produkt LVa, smeltepunkt 248-250°.
Eksempel 6 15 Venstredre.iende N-cvclobutvlmethv1-14fl-hvdroxv-3-methoxvmorDhinan fLVaM.
Ved i fremgangsmåde i Eksempel 1 at erstatte racemi sk la med højredrej ende 1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroi soqui nol i n, hydrochlorid og sekventielt at benytte fremgangsmåderne fra Eksempel 2 -20 5 fås det venstredrejende produkt LVa'.
Fremgangsmåderne fra Eksempel 4 og 5 udføres som følger. Til en opløsning af venstredrejende 2-cyclobutylcarbonyl-9,10-dihydroxy-2-(p-methoxybenzyl)perhydroisoquinolin (10 g, 0,0267 mol) i 100 ml toluen sættes borandimethylsulfid ren opløsning (6 ml, 0,057 mol) gennem en 25 sprøjtenål under nitrogenatmosfære. Den opnåede opløsning refluxes i 3 timer, koncentreres under reduceret tryk til fjernelse af omkring 40 ml af opløsningsmidlet, og borkomplekset af venstredrejende cyclobutyl-methylamin Vila' anvendes direkte ved ringslutningsreaktionen.
Ringslutning af borkomplekset af den venstredrejende cyclobutyl-30 methylamin Vila' udføres ved portionsvis tilsætning af den ovennævnte toluen-borankompleksblånding til 200 g vandfri phosphorsyre og 35 g phosphorpentoxid under omrøring og under opretholdelse af en temperatur i området fra 0 - 25°C. Efter at tilsætningen er afsluttet, opvarmes blandingen og omrøres i et tidsrum på 5 timer ved 70eC og hældes dernæst 35 i en blanding af 400 ml koncentreret ammoniumhydroxid med en ismængde, som er tilstrækkelig til at holde en temperatur på omkring 25°C. Blandingen ekstraheres med toluen, toluenekstrakten vaskes med vand og koncentreres dernæst under reduceret tryk til frembringelse af venstre-
DK 155322 B
13 drejende N-cyclobutylmethyl-14/8-hydroxy-3-methoxy-morphinan (LVa') base.
Den olieagtige base omdannes til sulfatsaltet ved behandling med svovlsyre til opnåelse af 7,2 g (61% udbytte) venstredrejende N-cyclo-butylmethyl-14/?-hydroxy-3-methoxy-morphinansulfatsalt, smeltepunkt 232-5 237°C (dekomp.), [a]d-55,4eC. (C = 0,56, CH30H).
Eksempel 7 N-Cvclobutvlmethv1-3.14-dihvdroxvmorphinan (LXa)
En blanding af N-cyclobutylmethyl -14£-hydroxy-3-methoxymorphinan 10 (LVa) (1,0 g, 2,58 mmol) og 10 ml 48% HBr refluxes under nitrogenatmosfære i et tidsrum på 5 minutter. Efter afkøling fortyndes reaktionsblandingen med vand og gøres basisk med vandig ammoniumhydroxid. Den vandige basiske blanding ekstraheres med adskillige portioner chloroform, og de kombinerede chloroformekstrakter tørres over vandfri natriumsulfat.
15 Efter afdampning af opløsningsmidlet optages remanensolien (730 mg) i tør ether, og den opnåede opløsning filtreres gennem diatoméjord-trækul. Filtratet behandles med en mættet opløsning af hydrogenchlorid i tør ether, og det således opnåede hydrochloridsalt opsamles og krystalliseres fra methanol-acetone og giver 565 mg (56,5%) N-cyclobutylmethyl-20 3,14-dihydroxymorphinan, hydrochlorid (LXa), smeltepunkt 272-274° (dekomp.). IR- og NMR-spektrene var overensstemmende med denne struktur.
Analyse beregnet for C21H29N02-HC1*1/2CH30H (procent): 25 C, 67,97; H, 8,49; N, 3,49.
Fundet (procent): C, 68,10; H, 8,14; N, 3,80.
Surgøring af den filtrerede tørre etheropløsning, der henvises til 30 ovenfor, med passende syrer giver forskellige "farmaceutisk acceptable syreadditionssalte" af LXa.
3-Methoxy-etherfunktionen på N-cyclobutylmethyl-14£-hydroxy-3-methoxymorphinan kan også spaltes ved behandling med etherspaltningsmid-ler såsom NaSCgHg, bortri bromid eller pyridinhydrochlorid til frem-35 bringelse af det ønskede demethylerede produkt LXa.
Claims (11)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 14-hydroxymorphinanderivater med formlen: R20//^VT/^j » O o hvori R betegner cyclobutyl eller cyclopropyl, og R betegner H eller (Cj-Cg)alkyl og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kende-15 tegnet ved, at den omfatter, at man i på hinanden følgende trin a) reducerer forbindelsen med formlen (V): 2° _/^N-c-r JA-'J \ (V) . r2o EO' 25 2 hvori R betegner cyclobutyl eller cyclopropyl, og R betegner (Cj-Cgjalkyl med boran, bordimethylsulfid eller boran-tetrahydrofurankom-pleks i et inert organisk opløsningsmiddel til frembringelse af et bor-30 kompleks af forbindelsen med formlen (VII): 82"r Ok uoh (vid 35 2 /\K\KC • RO * \ \ EO ' . L J 2 DK 155322 B hvori R betegner cyclobutyl eller cyclopropyl, og R betegner (Cj-Cg)alkyl; b) behandler borkomplekset af forbindelse VII med syre til frembringelse af forbindelsen med formlen (LV): 10 u 2 hvori R betegner cyclobutyl eller cyclopropyl, og R betegner (Cj- CK)alkyl; og, om ønsket, 0 2 15 c) spalter R O-etherfunktionen i forbindelse LV ved behandling med NaSC2Hg, hydrogenbromidsyre, bortribromid eller pyridinhydrochlorid til frembringelse af forbindelsen med formlen (LX): 2° r^rO^"CHrR j&iX‘ “ O 25 hvori R betegner cyclobutyl eller cyclopropyl, og, om ønsket, d) omdanner en fremstillet forbindelse med formel (LV) eller (LX) til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen 30 med formel (V) under trin a) reduceres med borandimethylsulfid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formel (V) under trin a) reduceres med boran, som er genereret in situ ved omsætning af natriumborhydrid og bortri fluorid eller natrium-borhydrid og bortrifluoridtetrahydrofurankompleks eller natriumborhydrid 35 og bortrifluoridal kyletherat.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at boran under trin a) anvendes i et forhold på ca. 1 mol forbindelse V til 1,33 til 2,0 mol boran. DK 155322 B
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 - 4 , kendetegnet ved, at trin a) udføres ved hjælp af varme ved en temperatur i området fra ca. 50 til 115®C.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 - 5, ken-5 detegnet ved, at borkomplekset af forbindelse VII under trin b) behandles med en syre i form af phosphorsyre, orthophosphorsyre, pyrophosphor-syre eller polyphosphorsyre.
7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at borkomplekset af forbindelse VII under trin b) behand- 10 les med vandfri phosphorsyre og phosphorpentoxid.
8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 - 7, kendetegnet ved, at trin b) udføres ved en temperatur i området fra 50 til 100eC.
9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 - 8, ken- 15 detegnet ved, at borkomplekset af forbindelse VII efter reduktionstrinnet a) hydrolyseres med vandig syre forud for ringsl-utningstrinnet b).
10. Forbindelse til anvendelse som mellemprodukt ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen:
20. N-C-R RO , Ί hq'' kJ 25 Λ hvori R betegner cyclopropyl eller cyclobutyl, og R betegner (Cj-CJalkyl. ^ O
11. Forbindelse ifølge krav 10, kendetegnet ved, at R betegner methyl. 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66979576 | 1976-03-23 | ||
| US05/669,795 US4058531A (en) | 1976-03-23 | 1976-03-23 | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
| US76980877 | 1977-02-17 | ||
| US05/769,808 US4139534A (en) | 1977-02-17 | 1977-02-17 | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK123877A DK123877A (da) | 1977-09-24 |
| DK155322B true DK155322B (da) | 1989-03-28 |
| DK155322C DK155322C (da) | 1989-09-11 |
Family
ID=27100195
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK123877A DK155322C (da) | 1976-03-23 | 1977-03-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af 14-hydroxymorphinan-derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmaaden |
| DK597188A DK160987C (da) | 1976-03-23 | 1988-10-27 | 9,10-dihydroxy-perhydroisoquinolinderivater til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 14-hydroxy-morphinanderivater |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK597188A DK160987C (da) | 1976-03-23 | 1988-10-27 | 9,10-dihydroxy-perhydroisoquinolinderivater til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 14-hydroxy-morphinanderivater |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52136176A (da) |
| CA (1) | CA1086723A (da) |
| CH (1) | CH629783A5 (da) |
| DK (2) | DK155322C (da) |
| FI (1) | FI61486C (da) |
| LU (1) | LU77000A1 (da) |
| NL (2) | NL189846C (da) |
| SE (1) | SE431749B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0373510U (da) * | 1989-11-15 | 1991-07-24 | ||
| AU2017242268A1 (en) * | 2016-03-29 | 2018-10-25 | Hikal Limited | An improved process for the preparation of butorphanol tartrate |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3634429A (en) * | 1969-09-30 | 1972-01-11 | Hoffmann La Roche | Morphinan derivatives and preparation thereof |
| US3775414A (en) * | 1972-05-10 | 1973-11-27 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
| US3786054A (en) * | 1970-06-20 | 1974-01-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 3-methyl-n-methylmorphinans |
| US3819635A (en) * | 1971-09-08 | 1974-06-25 | Bristol Myers Co | 14-hydroxymorphinan derivatives |
-
1977
- 1977-03-17 JP JP2871277A patent/JPS52136176A/ja active Granted
- 1977-03-18 CA CA274,241A patent/CA1086723A/en not_active Expired
- 1977-03-18 FI FI770865A patent/FI61486C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-18 NL NLAANVRAGE7703000,A patent/NL189846C/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1977-03-21 DK DK123877A patent/DK155322C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-21 SE SE7703236A patent/SE431749B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-22 CH CH358077A patent/CH629783A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-23 LU LU77000A patent/LU77000A1/xx unknown
-
1988
- 1988-10-27 DK DK597188A patent/DK160987C/da active
-
1996
- 1996-09-16 NL NL960022C patent/NL960022I1/nl unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3634429A (en) * | 1969-09-30 | 1972-01-11 | Hoffmann La Roche | Morphinan derivatives and preparation thereof |
| US3786054A (en) * | 1970-06-20 | 1974-01-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 3-methyl-n-methylmorphinans |
| US3819635A (en) * | 1971-09-08 | 1974-06-25 | Bristol Myers Co | 14-hydroxymorphinan derivatives |
| US3775414A (en) * | 1972-05-10 | 1973-11-27 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI770865A7 (da) | 1977-09-24 |
| JPS6139938B2 (da) | 1986-09-06 |
| NL7703000A (nl) | 1977-09-27 |
| DK160987B (da) | 1991-05-13 |
| FI61486B (fi) | 1982-04-30 |
| LU77000A1 (da) | 1977-10-03 |
| DK597188A (da) | 1988-10-27 |
| DK160987C (da) | 1991-11-11 |
| CA1086723A (en) | 1980-09-30 |
| JPS52136176A (en) | 1977-11-14 |
| SE7703236L (sv) | 1977-09-24 |
| SE431749B (sv) | 1984-02-27 |
| FI61486C (fi) | 1982-08-10 |
| CH629783A5 (en) | 1982-05-14 |
| DK155322C (da) | 1989-09-11 |
| NL189846C (nl) | 1993-08-16 |
| DK597188D0 (da) | 1988-10-27 |
| NL189846B (nl) | 1993-03-16 |
| DK123877A (da) | 1977-09-24 |
| NL960022I1 (nl) | 1996-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR840002428B1 (ko) | 모르폴린 유도체의 제조방법 | |
| JPH0737460B2 (ja) | ピラノインドリジン誘導体及びその製造法 | |
| EP0045171B1 (en) | 9-amino-1-hydroxyoctahydrobenzo(c)quinolines and derivatives thereof | |
| CA1204745A (en) | Hexahydronaphth (1,2-b) -1,4 -oxazines | |
| PT88656B (pt) | Processo para a preparacao de derivados 4-aminopiridina | |
| Atkinson et al. | Parasympatholytic (anticholinergic) esters of the isomeric 2-tropanols. 1. Glycolates | |
| US3378561A (en) | 1-beta-arylthioethyltetrahydro-isoquinolines | |
| CA1125657A (en) | Derivatives of 1,2,3,3a,8,8a-hexadydropyrrolo ¬2,3-b| indole | |
| KR100241662B1 (ko) | 히드로이소퀴놀린 유도체 | |
| DK155322B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 14-hydroxymorphinan-derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| US4058531A (en) | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives | |
| US4139534A (en) | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives | |
| US3499906A (en) | 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-substituted-6,7-benzomorphans | |
| US3810899A (en) | 2-hydroxy-n-substituted-morphinan derivatives | |
| US4351833A (en) | 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics | |
| ES2211520T3 (es) | Compuestos de benzolactama sustituidos. | |
| CA1137489A (en) | Derivatives of 1,2,3,3a,8,8a-hexadydropyrrolo (2,3-b) indole | |
| NZ205030A (en) | Optically pure isomers of trans-1-n-propyl-6oxodecahydroquinoline | |
| JPS5919096B2 (ja) | ベンゾモルフィナン誘導体の製造法 | |
| US4194044A (en) | Process for preparing 3-phenoxy morphinans | |
| JP2733490B2 (ja) | 置換１，３，４，９‐テトラヒドロピラノ［３，４‐ｂ］インドール‐１‐酢酸 | |
| US3901892A (en) | 1,3-ethanoindeno(2,1-c)-pyridines and 1,3-ethanobenz(g)isoquinolines | |
| US4052389A (en) | Derivatives of 9,10-dihydroxy-1-(p-alkoxybenzyl)-perhydroisoquinoline oxazine-3-one | |
| US3838170A (en) | Isochromanones | |
| US5512577A (en) | Bicyclic hexahydroaporphine and 1-benzyloctahydroisoquinoline therapeutic compositions and processes for utilizing said compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |