PT88656B - Processo para a preparacao de derivados 4-aminopiridina - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados 4-aminopiridina Download PDF

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Description

presente invento diz respeito a derivados 4-aminopiridina. Os compostos do presente invento inibem acetilcolinesterase do cérebro e são úteis no tratamento da doença de Alzheimer.
Tetrahidroaminoacridina, a qual tem actividade anticolinesterase, tem sido assinalada como produzindo comportamento melhorado em testes fisiológicos em doentes aflitos com a doença de Alzheimer (W.K. Summers et al. , The New England Hournal of Medicine, 315, 1241-1245 (1986)).
A anticolinesterase fisostigmina tem sido também assinaladamente usada no tratamento experimental da doença de Alzheimer (S.P. Brinkman eb al. , Neurobiol. Aging, /, 139-145 (1983 )).
Os compostos descritos nos quatro documentos seguintes são alegados ter actividade anticolinesterase:
A Patente dos Estados Unidos 4652567 refere-se a benzo(C )-l,5-nafpiridinas para o tratamento da doença de Alzheimer.
A Patente dos Estados Unidos 4631286 refere-se a 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina-l-ol e compostos relacionados para o tratamento da doença de Alzheimer.
A Patente dos Estados Unidos 4550113 refere-se a cloreto de 9-lmino-2,3,5,6,7,8-hexahidro-lH-ciclopenta(b)guinolina monohidratado para o tratamento de neurites, doenças do sistema nervoso periférico, doenças neuromusculares hereditárias, e escleroses disseminadas.
A Patente dos Estados Unidos 4578394 refere-se a dihidropiridinas parao tratamento de doenças de Alzheimer.
A Patente dos Estados Unidos 4540564
-4refere-se a dihidropiridinas para administração de drogas ao cérebro.
G.K. Patnaik et al. , J. Med, Chem. , 483-488 (1968), refere-se a 2,3-polimetilenoquinolinas 4-substituidas tendo actividades analgéticas, anestéticas locais , analépticas, e estimulantes respiratórios.
As Especificações das Patentes Britânicas 1186061, 1186062 e 1186063 referem-se a derivados benzonaftiridina.
O presente invento diz respeito a compostos de fórmula
em que A é seleccionado entre o grupo formado por
em que uma das metades CH nas posições a, b, c e d de fórmula 1 podem ser substituídas por um átomo de azoto ou cada uma das metades CH nas posições aed, aecoubed podem ser substituídas por um átomo de azoto;
B é seleccionado entre o grupo formado por
em que cada uma das linhas a tracejado representa uma dupla ligação opcional; R1 é hidrogénio ou C1-Cg alquil; r3 é independentemente seleccionado entre o grupo formado por hidrogénio, C1-Cg alquil, C-^-Cg alcoxi, C-^Cg alcanoil, di(C^-Cg alquilamino)-C^-Cg alquil, C^-Cg alCOXÍ-C^-Cg alquil, halogêneo (e.g. fluoro, cloro, bromo ou iodo), hidroxi, nitro, fenil, fenil substituido, fenil-C-^-Cg alquil, fenil substituido-C^-Cg alquil, dif enil-C-^-Cg alquil em que um ou ambos os grupos fenil podem ser substituidos com um grupo fenil substituido, furil-C.-Cg alquil, tienil-C·,-Cfi alquil, feniloxi,
7 Ί θ feniloxi substituido, NHCOR e NR R , em que as metades fenil nos grupos fenil substituido e fenilalquil substituido são substituídas com um ou mais substituintes (preferivelmente, um ou dois substituintes) seleccionados entre o grupo formado por halogénio (e.g., fluor, cloro, bromo ou iodo), C^-Cg alquil, trif luorometil, C-^-Cg alcoxi-C-^-Cg alquil, hidroxi e nitro, e em que R5, R^ e R? são independentemente seleccionados entre C-^-Cg alquil e C-^-Cg alcanoil; R é independentemente seleccionado entre o grupo formado por 1,4-dihidropiridil-C^-Cg alcanoil, C^-Cg alquil-1,4-dihidropiridil-C^-Cgalcanoil, e as definições possíveis acima apresentadas para R^, excepto que R não pode ser hidroxi, halogénio, C^-Cg alcoxi, feniloxi ou feniloxi substituido; é independentemente seleccionado. entre as definições possíveis acima apresentadas para R^, excepto que não pode ser halogénèo, nitro, NHCORou Nr6r7; n é 1, 2 ou 3; Z1 é NH, 0, S ou NR& em que R é C^-Cg alquil ou C^-Cg alcanoil; Z é 0 ou S; Z° e Z são independentemente seleccionados entre (CH?) , 0, S, S=0 e S0„, com a condição de que pelo menos um de Z e Z é ^CH2^p' Z ® CH2, 0, S, S=0 ou S02; Z6 é 0, S, S=0 ou S02; p é 1, 2 ou 3; q é 1 ou 2; Y1 é CH2, CHOH, 0, C=0, S, S=0 ou S02; Y2 é CH2, CH, 0, S, S=0 ou S02; e Y2 é CHOH, CH2, CH ou C=0, com a condição de que o grupo de férmula 8 pode ter uma dupla ligação
3 sómente quando ambos Y e Y são CH, com a condição de que quando A é um grupo de fórmula 1_ em que R é hidrogénio e não há azoto na posição a, b, c ou d ou A é um grupo de férmula 3 ou £, sómente um de Y e Y pode ser CH2, com a condição de ,
que quando A é um grupo de fórmula 1 em que R é hidrogénio „ , ~ , 3 4 e não ha azoto na porção a, b, c ou d, somente um de Z e Z pode ser íCH2^p» e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
presente invento também diz respeito a uma composição farmacêutica para o tratamento da doença de Alzheimer compreendendo um composto de fórmula I e ao uso de compostos de fórmula I no tratamento de doença de Alzheimes.
presente invento também diz respeito a métodos de preparação de compostos de fórmula I.
Uma execução do presente invento diz 12 respeito a compostos de fórmula I em que R , R , A e B são como definido para a fórmula I, com a condição de que quando
A é um grupo de fórmula 1^ em que não há azoto na posição a, b, c ou d ou A é um grupo de fórmula 3 ou 4, sómente um de 1 2
Y e Y pode ser CH2; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Um aspecto da execução anterior diz respeito a compostos em que Y3 é CH2, e pelo menos um de Z2 e Z4 é CH2; com a condição de que quando A é um grupo de fórmula .1 em que R3 é hidrogénio e não há azoto na posição a, b, c ou d, sómente 3 4 um de Z e Z pode ser (CH?) .
z p
Uma execução preferida do presente invento diz respeito a compostos de fórmula I em que A, B, Zx ,
Z2t /, Ζ4 , Ζ3 , Ζθ e Y3 são como definido em relação á fórmula I; R1, R2 e R4 são hidrogénio; e R3 é hidrogénio ou halogénèo; com a condição de que quando A é um grupo de fórmula / em que não há azoto na posição a, b, c ou d, ou A é um
2 grupo de fórmula 3 ou 4, sómente um de Y e Y pode ser CH?; e 3 , , seus sais farmaceuticamente acdtáveis. Quando R é halogéneo, o halogéneo é preferivelmente fluor.
Outra execução preferida do presente invento diz respeito a compostos de fórmula I em que A é um grupo de fórmula 1^, em que uma das metades CH nas posições a e b de fórmula 1, pode ser substituida por um átomo de azoto, ou τ
Α é um grupo de fórmula £; B, R^ , R2 , R3 , r^, z3, Z^, Z3 , Y3 e q são como definidos em relação à fórmula I; n é 1 ou 2;
g
Z é S; e p é 1 ou 2; com a condição de que:
(a) quando A é um grupo de fórmula 1 em que não há azoto em qualquer posição a ou b, Z3 é 0, S ou CH2; R^ é hidrogénio ou C^ = Οθ alquil; Z^ é (CH2) , em que p é 1 ou 2, ou S; Y^ é CH», C=0, O, ou 2
S, e Y é CH» , O ou S, com a condição de 12 que somente um de Y e Y pode ser CH2;
(b) quando A é um grupo de fórmula 1, em que há um azoto ou na posição a ou posição b, Y1 é O, S ou CH2 e Y2 é CH2;
e (c) quando A é um grupo de fórmula 2, Y1 é O ou S; e Y2 é CH2;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis numa execução mais preferida, R1, R2 e R^ são hidrogénio e R3 é hidrogénio ou halogéneo. Quando R é halogéneo, o halogéneo é preferivelmente fluor.
Outra execução preferida do presente invento diz respeito a compostos de fórmula I, em que B é um grupo de fórmula 7 ou 8 e A, R1, R2, R3 , Z1, Z2, q, Y1, Y2 e Y são como definidos em relação à fórmula I, com a condição de que quando A é um grupo de fórmula 1, em que não há azoto na posição a, b, c, ou d, ou A é um grupo de fórmula 2 °u A' ,12 sómente um de Y e Y pode ser CH?; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis. Numa execução mais preferida, R e R são z 3 z z 3 hidrogénio e R é hidrogénio ou halogéneo. Quando R é halogéneo, o halogéneo é preferivelmente fluor.
Uma execução particularmente preferida do presente invento diz respeito a compostos de fórmula I, em que A é um grupo de fórmula 1, em que uma das metades CH nas posições a e b de fórmula 2 pode ser substituída por um átomo de azoto, ou A é um grupo de fórmula 3; B é um grupo de ' λ-9-
fórmula 7 ou 8; r\ R2 , r^, qz , e γ^ sgo como definidos para a fórmula I; e n é 1 ou 2; com a condição de que (a) quando A é um grupo de fórmula 1 em que não há azoto na posição a ou b, Y1 é CH2, C=0, 0 ou S, e Y2 é CH2, 0 ou S, com a condição de que sómente um de Y1 e Y2 pode ser CH2;
(b) quando A é um grupo de fórmula 1 em que há um azoto na posição a ou b, Y1 é 0, S ou CH2 e Y2 é CH2;
(c) quando A é um grupo de fórmula 3_, Y1 é 0 ou S; e Y2 é CH2;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Numa execução mais preferida, r\ R2 e R^ são hidrogénio e R2 é hidrogénio 3 ou halogéneo. Quando R é halogéneo, o halogéneo é preferivelmente cloro.
Outra execução preferida do presente invento diz respeito a compostos de fórmula I, em que A é um grupo de fórmula 1, em que R é como definido para a fórmula 3 ,
I, com a condição de que R pode sómente estar na posição d 1 2 da fórmula 1^, e R , R e B são como definidos para a fórmula
I, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Numa execu3 ção mais preferida, R é halogéneo, mais preferivelmente, fluor.
Outra execução preferida do presente invento diz respeito a compostos de fórmula I, em que A é um grupo de formula 1^, em que R é seleccionado entre o grupo formado por C,-C, alquil, C,-Cfi alcoxi, halogéneo, hidroxi, θ 6 7 xo nitro, NHCOR , NR R ou trifluorometil; B é um grupo de fórmula LL? Fl em Que r θ 2, 3 ou 4; e R1, R2, R5, R6 e R7 são como definidos para a fórmula I; e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis. Dos compostos anteriores os compostos mais preferidos são aqueles em que R está na posição d da z β fórmula JL ou em que R é halogéneo. Compostos particularmen-10-
te preferidos são aqueles em que R é halogéneo na posição d.
z z
Quando R é halogéneo, o halogéneo é preferivelmente fluor.
Os compostos específicos preferidos do presente invento são os seguintes:
9-amino-4-oxa-l,2,3,4-tetrahidroacridina;
9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-metanoacridina;
9-amino-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l,4-metanoacridina; 9-amino-2-oxa-l,2,3,4-tetrahidroacridina;
9-amino-2-tia-l,2,3,4-tetrahidroacridina;
9-amino-8-fluoro-4-oxa-l,2,3,4-tetrahidroacridina; 9-amino-4-oxa-l,2,3,4,5,6,7,8-ocatahidroacridina;
2.3- dihidrotienol/”3,2-b_7quinolina-9-amina;
9-amino-5-aza-l,2,3, 4-tetrahidroacridina;
2.3- dihidro-8-fluoro-tieno/_3,2-b 7quinolin-9-amina;
9-amino-l,2-dihidroacridina-4(3H)-ona;
1.3- dihidro-8-fluoro-tieno/_3,4-b_7quinolin-9-amina;
9-amino-4-tia-l,2,3,4-tetrahidroacridina;
8- fluoro-9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina; e
9- amino-8-fluoro-2-tia-l,2,3,4-tetrahidroacridina.
Outros compostos do presente invento são os seguintes:
9-amino-4,5-tiaza-l,2,3,4-tetrahidroacridina;
9-amino-4-tia-l,2,3,4,5,6,7, 8-octahidroacridina;
9-amino-2-tia-l,2,3,4,5,6,7,8-octahidroacridina;
9-amino-2-oxa-l,2,3,4,5,6,7,8-octahidroacridina;
9-amino-5,7-diaza-l,2,3,4-tetrahidroacridina;
9-amino-3-metil-7-fenil-4-oxa-l,2,3,4-tetrahidroacridina; 9-amino-6-trifluorometil-1,4-metano-l,2,3,4-tetrahidroacridina; 9-amino-5,8-diaza-l,4-metano-l,2,3,4-tetrahidroacridina; 9-amino-l-tia-l,2,3,4-tetrahidroacridina;
9-amino-3-tia-l,2,3,4-tetrahidroacridina;
4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-lH-imidazõ/_4,5-b 7quinolina; 4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-oxazolo/ 4,5-b 7quinolina;
4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo/”4,5-b_7quinolina;
9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina-4-ol;
9-amino-6-trifluorometil-4-oxa-l,2,3,4-tetrahidroacridina;
9-amino-6-trifluorometil-l-hidroxi-4-oxa-l,2,3,4-tetrahidroacridina; e
9-amino-l-hidroxi-4-oxa-l,2,3,4-tetrahidroacridina.
As composições preferidas do presente invento contêm os compostos preferidos anteriores. As composições mais preferidas do presente invento contêm os compostos mais preferidos anteriores e os compostos especificos preferidos.
Os compostos do presente invento podem ser preparados como descrito a seguir.
II
V
Como apresentado no Esquema I, um aminonitrilo de fórmula II, em que A é como acima definido, reagiu com uma cetona de fórmula III em que B é como acima definido para preparar uma cetinina de fórmula IV. A reacção é efectuada num solvente inerte, preferivelmente um solvente aromático (e.g., benzeno ou tolueno), na presença de um ácido, preferivelmente um ácido forte (e.g., ácido p-toluenosulfónico). A temperatura deverá ser pelo menos cerca de 100°C, mas por outro lado não é critica . Geralmente, a reacção é efectuada à temperatura de refluxo da mistura reagente, e.g., refluxando a mistura reagente num-aparelho Dean Stark, preferivelmente durante cerca de 6 a cerca de 16 horas, e removendo periodicamente a água. A pressão da reacção não é crítica. Geralmente, a reacção será efectuada a uma pressão de cerca de 0,5 a cerca de 2 atmosferas, preferivelmente à pressão ambiente (geralmente, a cerca de 1 atmosfera).
A cetimina IV em bruto obtida após a remoção do solvente reagiu a seguir com uma base (e.g., diisopropilamida de lítio) num solvente inerte, preferivelmente um éter anidro (e.g., tetrahidrofurano), a uma temperatura de cerca de 0°C até cerca de 25°C. A pressão da reacção não é critica. Geralmente, a reacção será efectuada a uma pressão de cerca de 0,5 a cerca de 2 atmosferas, preferivelmente 'a pressão ambiente (geralmente, cerca de 1 atmosfera).
O primeiro método trabalha especialmente bem quando se emprega na reacção uma cetona toda carbono. A remoção azeotrópica (80°C, PTSA, 15 horas) da água a partir de uma solução de norcânfora em benzeno (ou uma cetona toda carbono) e antranilonitrilo originou a cetimina correspondente, a qual por tratamento com diisopropilamida de lítio (0°C, 4 horas) em tetrahidrofurano originou o composto do Exemplo 1 com 25% de rendimento. O uso deste processo é também exempli ficado pela proporção dos compostos dos Exemplos 2, 3, 4, 30 e 36.
A limitação na aplicabilidade geral do primeiro método é a dificuldade de formação de cetiminas a partir de compostos carbonil contendo um átomo de azoto ou oxigénio. 0 cloreto de titânio (IV), por causa da sua elevada afinidade para o oxigénio, tem sido usado na preparação de cetiminas. (ver H. Weingarten et al., J. Org. Chem., 32, 3246 (1967). Esta observação foi adaptada para a sintese de derivados de 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina numa só etapa pela condensação dos o-aminonitrilos apropriados com diversos componentes carbonil.
Assim, num segundo método para preparações de compostos do presente invento, um composto de fórmula II em que A é como acima definido reagiu com um composto de fórmula III contendo carbonil em que B é como acima definido. 0 composto contendo carbonil pode ser uma cetona, uma lactona, ou análogos. A reacção é efectuada num solvente inerte na presença de um ácido Lewis (e.g., cloreto de titânio (IV)) e, se necessário, na presença de uma base, preferivelmente uma base amina (e.g. , trietilamina). Solventes apropriados incluem solventes aromáticos (e.g., benzeno ou tolueno) e solventes clorinados (e.g., cloreto de metileno ou 1,2-dicloroetano). A temperatura da reacção deverá ser pelo menos 0°C e é preferivelmente cerca de 25 a cerca de 120°C. A pressão da reacção não é critica geralmente, a reac ção será efectuada a uma pressão de cerca de 0,5 a cerca de 2 atmosferas, preferivelmente à pressão ambiente (geralmente cerca de 1 atmosfera).
Assim, por exemplo, a condensação de deltavalerolactona com antralinonitrilo em cloreto de metileno por cloreto de titânio (IV) a 25°C na presença de trietilamina (2 equivalentes) originou o composto do Exemplo 7 (28%) Este método foi adoptado para a síntese dos compostos dos Exemplos 7-19, 26-29, 31-33, 35 e 37-46. Os compostos dos Exemplos 5 e 6 foram preparados por condensação de antranilonitrilo com as cetonas apropriadas na presença de cloreto de
-τ ϊ
Λ'
zinco anidro a temperatura elevada (140°C).
A monosubstituição do grupo amina nos compostos do presente invento pode ser obtida aquecendo-os z 9 9 z 2 com os halogenetos apropriados de formula R X em que R é R excepto para o hidrogénio e X é um halogêneo tal como cloro, bromo, ou iodo. A reacção pode ser na presença de hidreto de sódio em dimetilformamida. Isto é exemplificado pela síntese dos compostos dos Exemplos 20-25 e 34.
Os compostos de Fórmula I são capazes de formar sais ácidos de adição com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais ácidos de adição podem ser preparados por reacção da forma base do composto apropriado de fórmula I com um ou mais equivalentes, preferivelmente com um excesso, do ácido apropriado num solvente orgânico, por exemplo, éter dietilico ou uma mistura de etanol e éter dietilico. Ácidos apropriados para formar estes sais incluem os ácidos minerais vulgares, e.g. ácido halogenado, sulfúrico õu fósforico; os ácidos orgânicos, e.g., ascórbico,cítrico, láctico, aspártico ou tartárico ou suas soluções aquosas cujo pH foi ajustado a 5,5 ou menos; e ácidos que são escassamente solúveis nos fluidos orgânicos e que comunicam propriedades de libertação lenta aos seus respectivos sais, e.g., ácido pamóico ou tânico ou carboximetil celulose. O sal preferido é o sal cloreto.
Os compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis no tratamento de várias disfunções de memória associadas com função colinérgica diminuída tal como doença de Alzheimer.
Adicionalmente, os compostos conduzem â estimulação da Transmissão neuromuscular, aumentando a excitação em tecidos excitáveis (nervo, e músculo suave e estriado) bem como restauração da conductância em nervos e sinapses neuromusculares no caso da sua danificação. Os compostos deste invento também exibem actividade antidepressivas as
quais são particularmente úteis para doentes que sofrem de Doença de Alzheimer. Os compostos deste invento são, em geral, menos tóxicos e têm uma janela terapêutica mais ampla do que os compostos conhecidos tal como tacrina e fisotigmina, tornando-os terapêuticamente preferidos.
No tratamento da doença de Alzheimer, a dosagem dos compostos do presente invento variará com a forma de administração e o composto particular escolhido. Além disso, variará com o indivíduo particular bem como a idade, peso e condição do indivíduo sob tratamento bem como a natureza e extensão dos sintomas. Geralmente, no entanto, uma dose na gama de cerca de 1 a cerca de 300 mg/dia, tomada em dose única ou dividida, será administrada. A dose preferida está na gama de cerca de 1 a cerca de 150 mg/dia em doses simples ou divididas.
Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens pequenas substancialmente inferiores à dose óptima do composto. A seguir, a dosagem é aumentada em pequenas incrementos até se atingir o efeito óptimo dentro destas circunstâncias .
Os compostos do presente invento são usados sózinhos ou em combinação com suportes farmacológicamente aceitáveis, a proporção dos quais é determinada pela solubilidade e natureza quimica do composto, via de administração escolhida e práticas médicas padrão. Por exemplo, eles são administrados oralmente na forma de cápsulas, pastilhas, suspensões ou soluções ou podem ser injectadas parenteralmente. As cápsulas e pastilhas são o modo preferido de administração. Para administração parenteral, elas podem ser usadas na forma de uma solução estéril contendo outros solutos , por exemplo, solução salina ou glicose suficiente para tornar a solução isotónica.
As composições das cápsulas e pastilhas
podem conter o ingrediente activo em mistura com um ou mais excipientes farmacêuticos próprias para o fabrico de cápsulas e pastilhas. Excipientes farmacêuticos apropriados são, por exemplo, amidolactose, e certos tipos de argila. As pastilhas podem ser não revestidas ou elas podem ser revestidas por técnicas conhecidas de modo a atrazarem a desintegração e absorção no aparelho gastrointestinal e forneceram assim uma acção surtida durante um período mais longo.
As suspensões aquosas dos compostos de fórmula I contêm o ingrediente activo em mistura com um ou mais excipientes farmacêuticos para o fabrico de suspensões aquosas. Excipientes apropriados, são por exemplo, metilcelulose, alginato de sódio, goma acácia, lecitina etc. Suspensões aquosas podem também conter um ou mais preservativos, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes fragantes e um ou mais agentes de adoçamento.
Suspensões não aquosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente activo num óleo vegetal por exemplo, óleo de araquis , azeite, óleo de sézamo, ou óleo de coco, ou em óleo mineral, por exemplo parafina liquida e a suspensão pode conter um agente de espessamento, por exemplo cera< das abelhas, parafina dura ou álcool cetilico. Estas composições podem também conter um agente de adoçamento, agente fragante e antioxidante.
Os exemplos seguintes ilustram a preparação e propriedades dos compostos do presente invento. Todos os pontos de fusão são não corrigidos. A cromatografia de camada fina (TLC) foi efectuada sobre silica gel.
EXEMPLO 1
9-Ãmino-l,2,3,4-tetrahidro-l, 4-metanoacridina
Uma solução de antranilonitrilo (3,6 g; 30,0 mmole), norcânfora (3,3 q; 30,0 mmole) e ácido para-toluenosulfónico (50 mg) em benzeno (50 ml) foi aquecido a refluxo usando um aparelho Dean Stark. Após aquecimento durante 18 horas, a mistura reagente foi a seguir arrefecida (25°C) e a água separada, (cerca de 1,5 ml) foi retirada. O excesso de benzeno foi a seguir removido sob vácuo (1 mm Hg, minutos). O resíduo oleoso assim obtido foi dissolvido em tetrahidrofurano (THP, 10 ml) e foi arrefecido a 0°C, e juntamos a seguir diisopropilamida de lítio em THF (IM, 36 ml, 36 mmole). Estamistura reagente foi a seguir agitada a 0°C durante 3 horas. No fim deste período, a mistura reagente foi arrefecida com 40 ml de água e foi extraida com cloreto de metileno (200 ml). A fase orgânica resultante foi lavada com água (2x50 ml) e seca (MgSO4 anidro). O cloreto de metileno foi removido sob vácuo para obtermos um resíduo o qual foi carregado numa coluna de cromatografia de expansão de sílica gel. A eluição com 5% de metanol em cloreto de metileno contendo 1% de trietilamina originou o composto em epigrafe 1,6 g (25%) como um óleo o qual foi solidificado em repouso, m.p. 185-186°C.
EXEMPLO 2
9-Amino-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-l,4-metanoacridina
Seguindo o processo do Exemplo 1, mas substituindo 2-amino-6-fluorobenzonitrilo por antranilonitrilo, originou o composto em epigrafe, 23% m.p. 173°C.
EXEMPLO 3
9-Amino-7-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-metanoacridina
Seguindo o processo do Exemplo 1, mas substituindo 2-amino-5-clorobenzonitrilo por antranilonitrilo, originou o composto em epígrafe, 14%, m.p. 183-184°C.
EXEMPLO 4
9-Amino-l,4-dihidro-l,4-metanoacridina
Seguindo o processo do Exemplo 1, mas substituindo 5-norbornen-2-ona por norcânfora, obtivemos o composto em epigrafe, 26%, m.p. 123°C.
EXEMPLO 5
9-Amino-2-oxa-l,2,3,4-tetrahidroacridina
Dissolvemos antranilonitrilo (25 mmole; 2,95 g), cloreto de zinco (3,1 g; 25 mmole) e tetrahidro-4H-piran-4-ona em tolueno (40 ml) e aquecemos a refluxo durante 2,5 dias, no fim deste período, a mistura reagente foi arrefecida (25°C), foi refrigerada com hidróxido de sódio aquoso (70 ml) e foi extraída comdoreto de metileno (4x60 ml). O conjunto das fases orgânicas foi lavado com água (2x100 ml) e seco (MgSO^ anidro). Os solventes orgânicos foram removidos sob vácuo para obtermos um resíduo amarelo o qual foi carregado numa coluna cromatográfica de expansão de sílica gel. A eluição com 5% de metanol em cloreto de metileno originou o composto em epigrafe como cristais amarelos, 155 mg, 31%, m.p. 195-196°C.
*
EXEMPLO 6
9-Amino-2-tia-l,2,3,4-tetrahidroacridina
Juntamos antranilonitrilo (2,6 g; 21,5 mmole), tetrahidrotiopiran-4-ona (5,0 g; 43 mmole) e cloreto de zinco (2,54 g; 21,5 mmole) e aquecemos a 120°C, durante 20 minutos. A mistura reagente foi arrefecida e o resíduo sólido filtrado usando éter etilico (100 ml). O sólido cor de laranja resultante (5,2 g) foi colocado num frasco contendo uma solução saturada de EDTA (ácido etileno diamino tetracético) em água (125 ml) e o pH foi ajustado a 13 com a ajuda de NaOH a 12%. A fase aquosa foi a seguir extraída com cloreto de metileno (4x50 ml) o qual foi lavado com água (2x70 ml) e seco (MgSO4). A remoção de cloreto de metileno sob vácuo originou uma pasta amarela (2,0 g) a qual foi digerida com áter e filtrada para obtermos umsólido amarelo claro, 1,36 g, 29%, m.p. 205°C dec.
EXEMPLO 7
9-Amino-4-oxa-l,2,3,4-tetrahidroacridina
A uma solução agitada de delta-valerolactona (1,0 g; 10,0 mmole) em cloreto de metileno (10 ml) a -20°C, juntamos uma solução IM de cloreto de titânio (IV) em cloreto de metileno (20 ml). A mistura reagente tornou-se de cor amarelo escuro, e juntamos-lhe uma mistura de trietilamina (2,0 g; 20 mmole) e antranilonitrilo (1,2 g;
10,0 mmole) em cloreto de metileno (30 ml). A mistura reagente tornou-se imediatamente de cor escura e deixou-se aquecer à temperatura ambiente (cerca de 25°C) e agitamos mais 15 horas. No fim deste período, a mistura reagente foi tratada com NaOH aquosa a 25% (40 ml) e cloreto de metileno (100 ml) e foi filtrada através de um tampão de 2 polegadas de terra de diatomáceas (marca comercial celite), o qual foi lavado com cloreto de metileno (50 ml) e água (100 ml). A camada
orgânica foi separada, lavada uma vez com água (30 ml) e seca (MgSO^ anidro). O cloreto de metileno foi removido sob vácuo para obtermos um óleo o qual foi digerido com éter para obtermos o composto em epigrafe como um sólido branco, 565 mg, 28%. 1H-NMR (CDC13, 300 MHz , á ): 2H, m, 2,02-2,18 ppm; 2H, t, 2,63 ppm (J = 6,0 Hz); 2H, t, 4,36 ppm (J = 6,0 Hz); 2H, s, 4,64 ppm; 1H, t, 7,25 (J = 8,0 Hz); 1H, t, 7,5 (J = 8,0 Hz); 1H, d, 7,72 (J = 8,0 Hz).
EXEMPLO 8
9-Amino-8-fluoro-4-oxa-l,2,3,4-tetrahidroacridina
Seguindo o processo do Exemplo 7, mas substituindo 2-amino-6-fluorobenzonitrilopor antranilonitrilo originou o composto em epigrafe, 8%, m.p. 195-196°C.
EXEMPLO 9
9-Amino-7-cloro-4-oxa-l,2,3,4-tetrahidroacridina
Seguindo o processo do Exemplo 7, mas substituindo 2-amino-5-clorobenzonitrilo por antranilonitrilo obtivemos o composto em epigrafe, 2%, m.p. 278-279°C.
EXEMPLO 10
9-Amino-4-oxa-l,2,3,4,5,6,7,8-octahidroacridina
Seguindo o método do Exemplo 7, mas substituindo 2-amino-l-ciano-l-ciclohexeno por antranilonitrilo, obtivemos o composto em epigrafe, 8%, m.p. 145°C.
EXEMPLO 11
9-Amino-2,3,7,8-tetrahidro-lH-ciclopenta/~e_76H-pirano/ 2131-b 7pixidina
Seguindo o método do Exemplo 7, mas substituindo 2-amino-l-ciano-l-ciclopenteno por antranilonitrilo, obtivemos o composto em epigrafe, 22%, m.p. 164°C.
EXEMPLO 12
2,3-Dihidrotieno/~3,2-b 7guinolin-9-amina
A uma solução agitada de tetrahidrotiofen-3-ona (1,1 g; 11 mmole) em cloreto de metileno (10 ml) a -78°C, juntamos uma solução IM de cloreto de titânio (IV) em cloreto de metileno (11 ml). Juntamos a seguir uma mistura de trietilamina (2,2 g; 22 mmole) e antranilonitrilo (1,2 gms; 10,0 mmole) em cloreto de metileno (30 ml) à mistura reagente durante um período de 5 minutos. A mistura reagente foi a seguir lentamente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Juntamos a seguir tetrahidrotiofen-3-ona (1 ml) e cloreto de titânio (IV) (1,0 ml) à mistura reagente e a mistura foi agitada a 25°C durante 16 horas. A seguir a mistura reagente foi arrefecida com NaOH aquosa a 12% (100 ml) e a mistura reagente foi a seguir vigorosamente agitada com cloreto de metileno adicional (300 ml). A mistura reagente foi a seguir filtrada através de terra de diatomáceas (marca comèrciãl (Celite)) e separou-se a fase orgânica. Os solventes orgânicos foram removidos sob vácuo para obtermos um resíduo o qual foi carregado numa coluna cromatografica de expansão. A eluição com 5% de metanol em cloreto de metileno contendo 1% de trietilamina e originou o composto em epigrafe (1,3 gms, 64%) o qual foi cristalizado a partir de clorofórmio, 560 mg, 32%, m.p. 208-210°C.
EXEMPLO 13
9-Amino-l,2,3,4,5,6,7, 87octahidro-l,4-metanoacridina
A uma solução:-agitada de norcânfora (0,9 g; 8,2 mmole) em cloreto de metileno (8,0 ml) a -20°C, juntamos uma mistura de trietilamina (1,7 g; 16,4 mmole) e 2-amino-1-ciano-l-ciclohexeno (1,0 g; 8,2 mmole) em cloreto de metileno (24 ml), e a mistura resultante foi agitada a 25°C durante 15 horas. A mistura reagente foi a seguir arrefecida com NaOH aquosa a 12% (60 ml) e foi vigorosamente agitada com cloreto de metileno (60 ml). A mistura reagente foi a seguir filtrada através de um tampão de 2 de terra de diatomáceas (marca comercial (Celite)). A fase orgânica foi separada, lavada com água (2x50 ml) e a seguir seca (MgSO4 anidro). O cloreto de metileno foi a seguir removido sob pressão reduzida para obtermos um óleo o qual foi digerido com pentano para obtermos o composto em epigrafe como um sólido quase branco, 225 mg, 13%, m.p. 131-133°C.
EXEMPLO 14
9-Amino-6-aza-l,2,3,4-tetrahidroacridina
Juntamos cloreto de titânio (IV) (1,5 ml) a uma solução agitada de 3-amino-4-ciano-piridina (500 mg;
4,2 mmole) e ciclohexanona (0,5 ml) em 1,2-dicloroetano (15 ml). A mistura reagente foi a seguir mantida a 90°C durante 12 horas. No fim deste período, juntamos ciclohexanona (2,0 ml) e 1,2-dicloroetano (5,0 ml) â mistura reagente e o aquecimento continuou durante mais 12 horas. Juntamos a seguir mais ciclohexanona (2,0 ml) e tetracloreto de titânio (1,2 ml) e a mistura reagente foi mantida a 90°C durante 6 horas.
A mistura reagente foi a seguir arrefecida e borrifada com NaOH aquosa a 5% (250 ml) e foi vigorosamente agitada com cloreto de metileno (200 ml; 25 minutos). A mistura reagente foi a seguir tratada como no Exemplo 8 para obtermos o com23-
posto em epigrafe (170 mg; 95% puro; 20%) após cromatografia de expansão sobre silica gel (eluente: 95:5:1; cloreto de metileno :metanol :hidróxido de amónio. Este material foi de novo purificado por cromatografia para obtermos o composto em epigrafe, 75 mg, m.p. 180-181°C.
EXEMPLO 15
9-Amino-5-aza-l,2,3,4-tetrahidroacridina
Seguindo o método do Exemplo 14, mas substituindo 2-amino-3-ciano-piridina por 3-amino-4-ciano-piridina, obtivemos o composto em epigrafe, 38%, m.p. 225-228°C dec. 1H-NMR (CDC13+CD3OD, 300 MHz, é ): 4H, bs, 1,86 ppm; 2H, bt, 2,5 ppm; 2H, bt, 2,97 ppm; 2H, vbs, 3,0-3,3 ppm; IH, dd, 7,2 ppm (J = 8,0, 4,0 Hz); IH, dd, 8,18 ppm (J = 8,0, 1-2 Hz); IH, dd, 8,77 ppm (J = 4,0, 1-2 Hz).
EXEMPLO 16
9-Ãmino-4,5-oxaza-l,2,3,4-tetrahidroacridina uma solução agitada de 2-amino-3-ciano-piridina (360 mg; 3,0 mmole) e delta-valerolactona (360 mg;
3,6 mmole) em 1,2-dicloroetano (7,0 ml), juntamos cloreto de titânio (IV) (0,9 ml) e a seguir a mistura reagente foi mantida a 90°C durante 18 horas. A mistura reagente foi a seguir arrefecida com NaOH aquosa a 15% (200 ml) e foi vigorosamente agitada com cloreto de metileno (200 ml, 25 minutos).
A mistura reagente foi a seguir processada como no exemplo 15 para obtermos o composto em epígrafe, 8%, m.p. 269-270°C dec.
-24EXEMPLO 17
9-Amino-4,6-oxaza-l,2,3, 4-tetrahidroacridina
Seguindo o método do substituindo 3-amlno-4-ciano-piridina por ridina, obtivemos o composto em epigrafe,
Exemplo 16, mas 2-amino-3-ciano-pi16%, m.p. 237-238°C
EXEMPLO 18
9-Amino-5-aza-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-metanoacridina
Seguindo o método do Exemplo 16, mas substituindo norcânfora por delta-valerolactona obtivemos o composto em epigrafe (29%, m.p. 243-244°C).
EXEMPLO 19
9-Amino-6-aza-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-metanoacridina
Seguindo o método do Exemplo 16, mas substituindo norcânfor por delta-\aLerolactona e 3-amino-4-ciano-piridina por 2-amino-3-ciano-piridina, obtivemos o com posto em epígrafe, 16%, m.p. 236-237°C.
EXEMPLO 20
9-Ciclohexilmetilamino-8-fluoro-4-oxa-l,2,3,4-tetrahiacridina
Uma mistura de hidreto de sódio (60% de óleo; 110 mg; 2,75 mmoles), o composto em epígrafe do Exemplo 6 (600 mg; 2,75 mmole), brometo de ciclohexilmetil (487 mg, 2,75 mmole) e dimetilformamida (3,0 ml) foi aquecida com agitação a 25°C durante 12 horas e a seguir a 65°C durante 12 ho ras. No fim deste período, a mistura reagente foi arrefeci-25-
da deitando-a em água (45 ml) e a mistura resultante foi a seguir extraída com acetato de etil (3x35 ml). A camada orgânica conjunta foi lavada com água (2x40 ml) e seca (MgSO^ anidro). O acetato de etil foi removido sob vácuo para obter mos um resíduo o qual foi carregado numa coluna cromatografica de expansão cheia com silica gel. A eluição com acetato de etil originou um óleo o qual solidificou por repouso. A digestão deste sólido com pentano originou o composto em epigrafe (110 mg; 13%) como um sólido cristalino castanho, m.p. 100°C.
EXEMPLO 21
9-Ciclohexiletilamino-8-fluoro-4-oxa-l,2,3,4-tetrahidro-acridina
Seguindo o método do Exemplo 20, mas substituindo brometo de ciclohexiletil por brometo de ciclohexilmetil, obtivemos o composto em epigrafe (34%). ^H-NMR (CDC13, 300 MHz, ): 2H, m, 0,8-1,02 ppm; 4H, m, 1,02-1,4 ppm; 2H, m, 1,44-1,56 ppm; 5H, bd, 1,56-1,8 ppm; 2H, q, 1,92-2,04 ppm (J = 6,0 Hz); 2H, t, 2,8 ppm (J = 6 Hz); 2H, bt, 3,33 ppm; 2H, t, 4,36 ppm (J = 6 Hz); IH, bd, 5,6 ppm (J = = 20 Hz); IH, dd, 6,38 ppm (J =14,0, 7,5 Hz); IH, dd, 7,24-7,38 ppm; IH, d, 7,48 ppm (J = 8,2 Hz).
EXEMPLO 22
9-Benzilamino-8-fluoro-4-oxa-l,2,3,4-tetrahidroacridina
Seguindo o método do Exemplo 20, mas substituindo brometo de benzil por brometo de ciclohexilmetil, obtivemos o composto em epigrafe, 38%, m.p. 134-135°C.
Τ
EXEMPLO 23
9-Fenetilamino-8-fluoro-4-oxa-l,2,3,4-tetrahidroacridina
Seguindo o processo do Exemplo 20, mas substituindo (2-bromoetil)benzeno por brometo de ciclohexilmetil obtivemos o composto em epígrafe, 20%, m.p. 125-126°C.
EXEMPLO 24
9-Fenpropilamino-8-fluoro-4-oxa-l,2,3,4-tetrahidroacridina
Seguindo o método do Exemplo 20, mas substituindo l-bromo-3-fenilpropano por brometo de ciclohexilmetil, obtivemos o composto em epigrafe (53% de óleo). ^H-NMR (CDC13, 300 MHz, â ): 4H, m, 1,82-2,02 ppm; 4H, m, 2,62-2,78 ppm; 2H, bs, 2,34 ppm; 2H, t, 4,35 ppm (J = 6,0 Hz); IH, bd,
5,7 ppm (J = 20 Hz); IH, dd, 6,86 ppm (J = 14, 7,5 Hz); 6H, m, 7,04-7,4 ppm; IH, d, 7,51 ppm (J = 8,2 Hz).
EXEMPLO 25
9-(3,3-Difenilpropilamino)-8-fluor-4-oxa-l,2,3,4-tetrahidroacridina
Seguindo o método do Exemplo 20, mas substituindo l-bromo-3,3-difenilpropano por brometo de ciclohexilmetil, obtivemos composto em epigrafe, 32%, m.p. 134-135°C.
EXEMPLO 26
9-Amino-4-tia-l,2,3,4-tetrahidroacridina
Seguindo o método do Exemplo 7, mas substituindo delta-tiovalerolactona por delta-valerolactona obtivemos o composto em epigrafe, 4%, m.p. 190°C.
EXEMPLO 27
9-Amino-3-metil-4-oxa-l,2,3,4-tetrahidroacridina
Seguindo o método do Exemplo 7, mas subs tituindo 6-metil-tetrahidropiran-2-ona por delta-valerolactona, obtivemos o composto em epigrafe, 23%, m.p. 202-203°C.
EXEMPLO 28
9-Amino-3-metil-8-fluoro-4-oxa-l,2,3,4-tetrahidroacridina
Seguindo o método do Exemplo 7, mas subs tituindo 6-metil-tetrahidropiran-2-ona por delta-valerolactona e 2-amino-6-fluorobenzonitrilo por antranilonitrilo obtivemos o composto em epigrafe, 13%, m.p. 217-218°C.
EXEMPLO 29
9-Amino-8-fluor-2-tia-l,2,3, 4-tetrahidroacridina
Seguindo o método do Exemplo 7, mas subs tituindo tetrahidrotiopiran-4-ona por delta-valerolactona e 2-amino-6-fluorobenzonitrilo por antranilonitrilo, obtivemos o composto em epigrafe, 19%, m.p. 175-176°C.
-28EXEMPLO 30
9-Amino-l ,2,3, 4-tetrahidro-1, 4-etanoacridina
Seguindo o método do Exemplo 1, mas subs tituindo biciclo/ 2.2.2 7octan-2-ona por norcanfor obtivemos o composto em epigrafe, 20%, m.p. 197-198°C.
EXEMPLO 31
2,3-Dihidrofuro/~2,3-b 7quinolin-4-amina
Seguindo o método do Exemplo 7, mas subs tituindo gama-butirolactona por delta-valerolactona obtivemos o composto em epigrafe, m.p. 300°C dec. ^H-NMR (CDClg,
300 MHz, ): 2H, t, 3,17 ppm (J = 8 Hz); 2H, bs, 4,6 ppm;
2H, t, 4,69 ppm (J = 8 Hz); IH, t, 7,28 ppm (J = 8 Hz); IH, t, 7,53 ppm (J = 8 Hz); IH, d, 7,62 ppm (J = 8 Hz); IH, d, 7,77 ppm (J = 8 Hz).
EXEMPLO 32
6H-/~1 7Benzopirano/~4;3-b 7quinolin-7-amina
Seguindo o método do Exemplo 7, mas subs tituindo 4-cromanona por delta-valerolactona obtivemos o composto em epigrafe 3%, m.p. 275°C dec. ^H-NMR (DMSO, 300 MHz, ): 2H, s, 5,3 ppm; IH, d, 6,97 ppm (J = 8,2 Hz); IH, t, 7,08 ppm (J = 7,0 Hz); 2H, m, 7,15-7,4 ppm; IH, t, 7,57 ppm (J = 7,0 Hz); IH, d, 7,78 ppm (J = 7,0 Hz); IH, d, 8,16 ppm (J = 8,0 OHz); IH, dd, 8,24 ppm (J = 7,0, 2,0 Hz).
EXEMPLO 33
6H-/”l 7Benzotiopirano/-4,3-b 7quinolin-7-amina
Seguindo o método do Exemplo 7, mas substituindo tiocroman-4-ona por delta-valerolactona obtivemos o composto em epigrafe, 13%, m.p. 211-212°C.
EXEMPLO 34
9-Metilamino-8-fluoro-4-oxa-l,2,3,4-tetrahidroacridina
Seguindo o método do Exemplo 20, mas substituindo iodometano por brometo de ciclohexilmetil obtivemos o composto em epigrafe (para o sal de HC1: m.p. 240°) 1H-NMR (DMSO, 300 MHz, ): 2H, m, 2,0 ppm; 2H, t, 2,95 ppm (J = 6,5 Hz); 3H, bd, 3,3 ppm; 2H, t, 4,53 ppm (J = 6,5 Hz); IH, dd, 7,34 ppm (J = 8, 14 Hz); IH, dd, 7,44 ppm (J = 8,0 Hz); IH, m, 7,7-7,8 ppm; IH, bm, 7,94-8,06 ppm.
EXEMPLO 35
2.3- Dihidro-8-fluorotieno/~3,2-b 7quinolin-9-amina (Composto A)
1.3- Dihidro-8-fluoro-tieno/ 3,4-b 7quinolin-9-amina (Composto B)
Seguindo o método do Exemplo 12 mas substituindo 2-amino-6-fluorobenzonitrilo por antranilonitri lo obtivemos uma mistura 1:1 dos dois compostos em epigrafe. Composto A, m.p. 137°C, Composto B (m.p. 198°C dec.): ^H-NMR (CDCl^, 300 MHz, ): 2H, s, 4,09 ppm; 2H, s, 4,38 ppm; 2H, bs, 5,3 ppm; IH, dd, 7,0 ppm (J= 7,3, 14,5 Hz); IH, dd, 7,4 7 ppm (J = 7,3, 10,5 Hz); IH, d, 7,68 ppm (J = 10,5 Hz).
EXEMPLO 36
9-Amino-l,2-dihidroacridina-4(3H)-ona
Seguindo o método do Exemplo 1, mas substituindo 1,2-ciclohexanodiona por norcânfora, obtivemos o composto em epigrafe, 11%, m.p. 240°C dec. ^H-NMR (CDCl^, 300 MHz, 6 : 2H, quin, 2,31 ppm; 4H, mt, 2,8-2,95 ppm; 2H, bs, 4,95 ppm; IH, t, 7,29 ppm (J = 8,5 Hz); IH, d, 7,74 ppm (J = 8,5 Hz); IH, d, 8,2 ppm (J = 8,51 Hz).
EXEMPLO 37
8-Fluoro-9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridina
A uma solução agitada de ciclohexanona (1,0 g; 10,0 mmole) em cloreto de metileno (10 ml) a -20°C, juntamos uma solução IM de cloreto de titânio (IV em cloreto de metileno (20 ml). A mistura reagente tornou-se de cor amarela e a ela juntamos uma mistura de trietilamina (2,0 g); 20 mmole) e 2-amino-6-fluorobenzonitrilo (1,36 g; 10,0 mmole) em cloreto de metileno (30 ml). A mistura reagente tornou -se imediatamente de cor escura e deixou-se aquecer à temperatura ambiente (cerca de 25°C) e voltamos a agitar durante 15 horas. No fim deste período, a mistura reagente foi tratada com NaOH aquosa a 12% (100 ml), e cloreto de metileno (100 ml). A mistura reagente foi a seguir filtrada através de um tampão de terra de diatomáceas, de 2 polegadas (marca comercial (Celite)) o qual foi lavado com cloreto de metileno (50 ml) e água (100 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água (1x30 ml) e seca (MgSO^ anidro). O cloreto de metileno foi removido sob vácuo para obtermos um óleo o qual foi digerido com éter para obtermos o composto em epigrafe como um sólido branco, 218 mg, 10%, m.p. 175°C.
s
EXEMPLO 38
9-Ãmino-8-metil-l,2,3,4-tetrahidroacridina
Seguindo o método do Exemplo 37, mas substituindo 2-amino-6-metilbenzonitrilo por 2-amino-6-fluo robenzonitrilo, obtivemos o composto em epigrafe, 11%, m.p. 143-145°C.
EXEMPLO 39
9-Amino-8-cloro-l,2,3,4-tetrahidroacridina
Seguindo o método do Exemplo 37, mas substituindo 2-amino-6-clorobenzonitrilo por 2-amino-6-fluo robenzonitrilo, obtivemos o composto em epigrafe, 23%, m.p. 144-145°C.
EXEMPLO 40
4-Amino-5-fluoro-2,3-pentametilenoquinolina
Seguindo o método do Exemplo 37, mas substituindo cicloheptanona por ciclohexanona, obtivemos o composto em epigrafe, 22%, m.p. 203oC.
EXEMPLO 41
4-Amino-5-cloro-2,3-pentametilenoquinolina
Seguindo o método do Exemplo 37, mas substituindo cicloheptanona por ciclohexanona e 2-amino-6-clorobenzonitrilo por 2-amino-6-fluorobenzonitrilo, obtive mos o composto em epigrafe, 11%, m.p. 194-195°C.
EXEMPLO 42
4-Amino-5-fluoro-2,3-trimetilenoquinolina
Seguindo o método do Exemplo 37, mas substituindo ciclopentanona por ciclohexanona, obtivemos o composto em epigrafe, 6%, m.p. 179-181°C.
EXEMPLO 43
9-Amino-8-cloro-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidroacridina
Seguindo o método do Exemplo 7, mas substituindo 2-amino-6-clorobenzonitrilo por antranilonitrilo, obtivemos o composto em epigrafe, 15%, m.p. 205°C.
EXEMPLO 44
9-Amino-8-metil-4-oxa-l,2,3,4-tetrahidroacridina
Seguindo o método do Exemplo 7, mas substituindo 2-amino-6-metilbenzonitrilo por antranilonitri lo, obtivemos o composto em epigrafe, 20%, m.p. 177-179°C. 1H-NMR (CDC13, 300 MHz, S ): IH, d, 7,56 ppm (J = 7 Hz); IH, t, 7,31 ppm (J = 7 Hz); IH, d, 6,95 ppm (J = 7 Hz); 2H, bs, 4,93 ppm; 2H, t, 4,29 ppm (J = 6 Hz); 3H, s, 2,89 ppm; 2H, t, 2,52 ppm (J = 6 Hz); 2H, m, 2,08-2,11 ppm.
EXEMPLO 45
9-Amino-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroacrIdina
Seguindo o método do Exemplo 37, mas substituindo 2-amino-6-metoxibenzonitrilo por 2-amino-6-fluo robenzonitrilo, obtivemos o composto em epigrafe, 14%, m.p. 187-188°C.
-33EXEMPLO 46
9-Amino-8-metoxi-4-oxa-l,2,3,4-tetrahidroacridina
Seguindo o método do Exemplo 7, mas substituindo 2-amino-6-metoxibenzonitrilo por antranilonitrilo obtivemos o composto em epigrafe, 11%, m.p. 205-207°C. 1H-NMR (CDC13, 300 MHz, ): 2H, m, 7,33 ppm; IH, dd, 6,57 ppm (J = 3, 6 Hz); 2H, bs, 5,92 ppm; 2H, t, 4,29 ppm (J =2,
Hz); 3H, s, 3,95 ppm; 2H, t, 2,5 ppm (J = 2, 6 Hz); 2H, m,
2,13-2,07 ppm.
EXEMPLO 47
A capacidade dos compostos em epigrafe dos Exemplos 1-16, 18, 26-29, e 35-46 para inibir a acetilcolinesterase do cérebro foi determinada pelo método espectrof otométrico de G.L. Ellman et al (Biochemical Pharmacology, Ί_, 88 (1961)) . Todos os compostos tinham -raLores ΙΟ^θ (molar) entre 5 uM e 0,1 uM.

Claims (2)

REIVINDICAÇÕES lâ. - Um processo para a preparação de um composto de fórmula em que A é em que uma das porções CH nas posições a, b, c e d da fórmula 1. podem ser substituídas por um átomo de azoto ou cada uma das porções CH nas posições aed, aecoubêd pode ser substituída por um átomo de azoto; em que cada linha a tracejado representa uma ligação dupla opcional; R é hidrogénio ou C^Cg alquilo; R é hidrogénio, Cl-Cg alquilo, C-^-Cg alcoxi, C^-Cg alcanoilo, di(C^-Cgalquila minoJ-C^-Cgalquilo, C^-Cg alcoxi-C^-Cg alquilo, halogénio, hidroxi, nitro, fenilo, fenilo substituido, fenil-C^-Cg alquilo, fenil substituido-C-^-Cgalquilo , difenil-C^-Cgalquilo, em que um ou ambos os grupos fenilo pode ser substituido com um grupo fenilo substituido, furil-C^-Cg alquilo, tienil-C^-C6 alquilo, feniloxi, feniloxi substituido, NHCOR5 e NR°R , em que as porções fenilo nos grupos fenilo substituido e fenil substituido-alquilo são substituidos com um ou mais substituintes seleccionados entre halogénio, C^-Cg alquilo, trifluorometilo, C^-C^ alcoxi-C^-Cgalquilo, hidroxi e nitro, e em que R , R° e Rz são independentemente saLeccio2 nados entre C^-Cgalquilo e C^-Cgalcanoilo; R é seleccionado entre 1,4-di-hidropiridil-C^^-Cg alcanoilo, C^-Cgalquil-1,4-di-hidropiridil-C.-Cfi alcanoilo e as definições possíveis dadas anteriormente para R , excepto que R não pode ser hidroxi, halogénio, C^-Cgalcoxi, feniloxi ou feniloxi substituido; é seleccionado entre as definições possíveis ante36- 3 4 riormente apresentadas para R , excepto que R nao pode ser halogéneo, nitro, NHCOR5 ou NR6R?; n é 1, 2 ou 3; Z1 é NH, 8 θ 2 0, S ou NR em que R é C^-Cgalquilo ou C^-Cgalcanoilo; Z z 3 4 Λ» e 0 ou S; Z e Z sao independentemente seleccionados entre (CH2)p, 0, S, S=0 e S09, com a condição de que pelo menos um de Z3 e Z4 é (CH ) ; z p é CH„, 0, S, S=O ou SO, S, Y1 é CH, S=0 ou S0„; pél, 2 ou 3; Z é 1 ou 2; Z 2 , · v CHOH, CH„ , CH ou C=0, com a condição de que o grupo de fórZ , 2 mula 8. pode ter somente uma dupla ligaçãoquando ambos Y e Y são CH, com a condição de que quando A é um grupo de fór3 mula 1_ em que R- é hidrogénio e não há azoto na posição a, b, c ou d ou A é um grupo de fórmula 3 ou 4, sómente um de 12 ~ ~ , Y e Y pode ser CH„, e com a condição de que quando A é um 2 3 grupo de fórmula JL em que R é hidrogénio e não há azoto na posição a, b, c ou d, sómente um de Z e Z^ pode ser (CH„) ; z p e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis , caracterizado por se efectuar a ciclização de uma cetimina de fórmula CHOH, 0, ,3 C=0. S. S=0 ou S0„; Y^ é CH2, CH, 0, S, S=0, ou SC>2; e Y' é GLQ em que A e B são como anteriormente definidos, e, se desejado,, se fazer a reacção com um halogeneto de fórmula R X em 9,2 que R é-R excepto relativamente a hidrogénio, e X é um halogénio, e, se desejado, se fazer a reacção com um ácido farmacêuticamente aceitável. 2ã. -'Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por obedecer à condição de, quando A for um grupo de fórmula lai que não há azoto na posição a, c ou d ou A for um grupo de fórmula 3. ou £, sómente um de Y 2 e Y poder ser CHg. Λ «H 3ã. - Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o referido composto ser seleccionado a partir de um grupo formado por compostos de fórmula I em que A é um grupo de fórmula JL, em que uma das porções CH nas posições a e b de fórmula 1 pode ser substituída por um átomo de azoto ou A é um grupo de fórmula 3^; B, r! , r2 , r R4 , 2j3, 24 z 2^, e q são como definidos na rei vindicação 1; n é 1 ou 2; Z é S; e p é 1 ou 2; com a condição de que (a) quando A é um grupo de fórmula 1_ em que não há azoto em 3 , 4 qualquer das posições a ou b, Z e 0, S ou CH2; R e hi- drógénio ou C,-Cfialquilo; Z4 é (CH„) , em que p é 1 ou 2 1 J- o 2z p ou S; Y é CH„, C=0, 0, ou S, e Y é CH?, 0 ou S, sómen1 Z 2 Z te um de Y e Y pode ser CH2; (b) quando A é um grupo de fórmula / em que não há azoto em
1 , 2 (c) quando A é um grupo de fórmula 3^, Y e 0 ou S; e Y é CH2; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
4§. - Processo, de acordo com a reivindicação 1 a 3, caracterizado por B ser um grupo de fórmula 7 ou 8.·
5ã. - Processo, de acordo com a reivin12 4 dicaçao 4, caracterizado por R , R e R serem hidrogénio e 3
R ser hidrogénio ou halogénèo.
6ã. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser um grupo de fórmula 1, em
3 , 3 que R é como definido para a fórmula I, com a condição de R z 1 2 poder sómente estar na posição C de fórmula 1, e R , R e B serem como definidos na reivindicação 1.
7ã. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser um grupo de fórmula 1, em que R é seleccionado entre o grupo formado por C.-^alquilo,
5 o /
C.^alcoxi, halogéneo, hidroxi, nitro, NHCOR , NR R ou tri5 6 7 fluorometilo, em que R , R e R são como definidos na reivindicação 1; e B ser um grupo de fórmula )r em Gue r ®
1 2 qualquer das posições a ou b, Y é O, S ou CH2 e Y é CH ; e
2, 3 ou 4.
8â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto referido ser 8-fluoro-9-amino-l,2,3,4-tetra-hidroacridina ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
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