FI93117B - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-aminotetrahydroakridiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-aminotetrahydroakridiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI93117B
FI93117B FI884553A FI884553A FI93117B FI 93117 B FI93117 B FI 93117B FI 884553 A FI884553 A FI 884553A FI 884553 A FI884553 A FI 884553A FI 93117 B FI93117 B FI 93117B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compounds
preparation
amino
therapeutically useful
Prior art date
Application number
FI884553A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI884553A0 (fi
FI884553A (fi
FI93117C (fi
Inventor
Manoj Chandrasinhji Desai
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI884553A0 publication Critical patent/FI884553A0/fi
Publication of FI884553A publication Critical patent/FI884553A/fi
Publication of FI93117B publication Critical patent/FI93117B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI93117C publication Critical patent/FI93117C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/61—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms being part of imino groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

93117
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-ami-notetrahydroakridiinijohdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee analogiamenetelmää 5 terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-aminotetrahydroakri-diinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
v n
1ST
10 3 R il J J (I) jossa R3 on vety tai halogeeni ja Y1 on O tai S sekä niiden 15 farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Nämä yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia; ne estävät aivojen asetyylikolinesteraasia ja ovat käyttökelpoisia hoidettaessa Alzheimerin tautia.
Tetrahydroaminoakridiinille, jolla on antikolines-20 teraasiaktiivisuutta, on esitetty suurempaa tehokkuutta psykologisissa kokeissa potilailla, joilla on Alzheimerin tauti [W.K. Summers et ai. The New England Journal of Medicine, 315, 1241 - 1245 (1986)]. Antikolinesteraasifyso-stigmiiniä on myös esitetty käytetyn Alzheimerin taudin 25 kokeellisessa hoidossa (S.D. Brinkman et ai., Neurobiol.
: Aging, 4, 139 - 145 (1983)].
Seuraavissa neljässä dokumentissa esitettyjä yhdisteitä on esitetty antikolinergisesti aktiivisiksi: US-patenttijulkaisu 4 652 567 viittaa bentso(C)-30 1,5-naftyridiineihin hoidettaessa Alzheimerin tautia.
US-patenttijulkaisu 4 631 286 viittaa 9-amino- 1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-oliin ja vastaaviin yhdisteisiin Alzheimerin taudin hoidossa.
US-patenttijulkaisu 4 550 113 viittaa 9-amino-35 2,3,5,6,7,8-heksahydro-lH-syklopenta( b )kinoliinimonohyd- 93117 2 raattihydrokloridiin hoidettaessa neuriittista, perifeerisen hermostosysteemin vaurioissa, perinnöllisissä neu-romuskulaarisissa sairauksissa ja laajalle levinneessä skleroosissa.
5 US-patenttijulkaisu 4 578 394 esitetään dihydro- pyridiinejä Alzheimerin taudin hoitoon.
US-patenttijulkaisu 4 540 564 viitataan dihydro-pyridiineihin aivoihin käytettävänä lääkeaineena.
G.K. Patnaik et ai., J. Med. Chem., 9, 483 - 488 10 (1966) viittaa 4-substituoituihin 2,3-polymetyleenikino- liineihin, joilla on analgeettistä, paikallisanesteettis-ta, analeptistä ja hengitystä stimuloivaa aktiivisuutta.
GB-patenttijulkaisut 1 186 061, 1 186 062 ja 1 186 063 viittaavat bentsonaftyridiinijohdannaisiin.
15 Kun R3 esillä olevassa keksinnössä on halogeeni se on esimerkiksi fluori, kloori, bromi tai jodi, edullisesti se on fluori.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat seuraavat: 20 9-amino-4-oksa-l,2,3,4-tetrahydroakridiini; 9-amino-8-fluori-4-oksa-l,2,3,4-tetrahydroakridiini; ja 9-amino-4-tia-l,2,3,4-tetrahydroakridiini.
Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan X mukaisten yhdistei-25 den ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että
a) saatetaan aminonitriili, jolla on kaava II
. - -cc
jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen 35 kanssa, jolla on kaava III
3 9311 7 y (III) 5 jossa Y1 merkitsee samaa kuin edellä, ja
b) syklisoidaan ketimiini, jolla on kaava IV
10 , r^NTCN
--| (IV) jossa R3 ja Y1 merkitsevät samaa kuin edellä, ja 15 haluttaessa saatetaan reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
Tällä menetelmällä tiettyjä 9-amino-l,2,3,4-tetra-hydroakridiinijohdannaisia voidaan valmistaa yhdessä vaiheessa kondensoimalla sopivia o-aminonitriilejä erilai-20 silla karbonyyliaineosilla.
Menetelmässä kaavan II mukainen aminonitriili saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen karbonyylipitoisen yhdisteen kanssa, joka voi olla ketoni, laktoni tai vastaava. Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa Lewis-φ25 hapon läsnäollessa (esim. titaani(IV)kloridi) ja tarvit-taessa läsnä on emäs, edullisesti amiiniemäs (esim. tri-etyyliamiini). Sopivia liuottimia ovat aromaattiset liuottimet (esim. bentseeni tai tolueeni) ja klooratut liuottimet (esim. metyleenikloridi tai 1,2-dikloorietaani). Reak-30 tiolämpötilan tulisi olla vähintään noin 0 °C ja se on edullisesti noin 25 - 120 °C. Reaktiopaine ei ole kriittinen. Tavallisesti reaktio suoritetaan paineessa, joka on 0,5-2 atmosfääriä, edullisesti toimitaan ympäristön paineessa (tavallisesti noin 1 atm).
35 Siten esimerkiksi deltavalerolaktonin kondensointi antranilonitriilin kanssa metyleenikloridissa titaani(IV)- • 4 93117 kloridilla 25 °C:ssa trietyyliamiinin (2 ekvivalenttia) läsnäollessa antoi esimerkin 1 yhdistettä (28 %).
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa happo-additiosuoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen 5 kanssa. Happoadditiosuolat voidaan valmistaa saattamalla sopiva kaavan I mukaisen yhdisteen emäsmuoto reagoimaan yhden tai useamman ekvivalentin kanssa, edullisesti ylimäärän kanssa, sopivaa happoa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi dietyylieetterissä tai etanolidietyylieetteri-10 seoksessa. Sopivia happoja näiden suolojen muodostamista varten ovat tavalliset mineraalihapot, esimerkiksi vetyha-lidit, rikki- ja fosforihappo; orgaaniset hapot, esimerkiksi askorbiini-, sitruuna-, maito-, aspartiini- tai viinihappo tai niiden sellaiset vesiliuokset, joiden pH on 15 säädetty 5,5:ksi tai sitä pienemmäksi; ja hapot, jotka ovat niukkaliukoisia kehon nesteisiin ja jotka siirtävät hitaasti vapautuvia ominaisuuksia vastaaviin suoloihinsa, esimerkiksi pamoiini tai tanniinihappo tai karboksimetyy-liselluloosa. Edullinen suola on vetykloridisuola.
20 Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseutti sesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia erilaisten muistihäiriöiden hoidossa, jotka liittyvät pienentyneeseen kolinergiseen toimintaan, kuten Alzheimerin tauti. Lisäksi mainitut yhdisteet aiheuttavat neuro-25 muskulaarisen siirron stimulointia, jännittyvien kudosten (hermo ja sileät ja juovikkaat lihakset) jännittymisen lisääntymistä, kuten myös hermojen ja neuromuskulaaristen synapsien toiminnan parantumista niiden ollessa vaurioituneita. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös antidepres-30 siivistä aktiivisuutta, joka on erityisen edullista potilailla, jotka kärsivät Alzheimerin taudista. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat yleisesti vähemmän myrkyllisiä ja niillä on laajempi toiminta-alue kuin tunnetuilla yhdisteillä, kuten takriinilla ja physotigmiinilla, joten ne 35 ovat terapeuttisesti edullisia.
5 93117
Esimerkkien 1-4 mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kyky estää aivojen asetyylikolinesteraasia, määritettiin Ellman et ai. spektrofotometrisellä menetelmällä [Biochemical Pharmacology, 7, 88 (1961)]. Kaikkien yhdis-5 teiden IC50 (molaariset) arvot olivat välillä 5-0,1 pmol.
Kun edellä mainitussa kokeessa verrattiin uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuutta eräiden US-patenttijulkaisuista 4 550 113 ja 5 631 286 tunnettujen yhdisteiden aktiivisuuteen, saatiin tulokset, jotka on 10 esitetty seuraavassa taulukossa:
Taulukko
Esimerkki AChE IC^n 1 345 ± 13 2 272 ± 78 15 4 308 ± 73 US-4 550 113 700 nh2 Cöo US-4 631 286 1200 25 0¾ 30
Hoidettaessa Alzheimerin tautia kaavan I mukaisten yhdisteiden annokset vaihtelevat riippuen annostelutavasta ja valitusta yhdisteestä. Lisäksi annos vaihtelee erityisen kohteen mukaisesti, kuten myös iän, painon ja hoidet-35 tavan kohteen tilan mukaisesti ja myös oireiden luonteen ja laajuuden mukaisesti. Tavallisesti annos on kuitenkin alueella noin 1 - 300 mg/päivä, otettuna yksittäisenä tai • 93117 6 jaettuina annoksina- Edullinen annos on alueella noin 1 -noin 150 mg/päivä yhtenä tai jaettuina annoksina.
Tavallisesti hoito aloitetaan pienillä annoksilla, jotka ovat oleellisesti pienempiä kuin yhdisteen optimaa-5 linen annos. Tämän jälkeen annosta kasvatetaan pienissä erissä, kunnes saavutetaan paras vaikutus näissä olosuhteissa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään yksin tai yhdessä farmakologisesti hyväksyttävien kantajien kanssa 10 ja näiden osuus määräytyy liukoisuuden ja yhdisteen kemiallisen luonteen mukaisesti, riippuen annostelutavasta ja standardilääkekäytännöstä. Esimerkiksi niitä annostellaan suun kautta kapseleina, tabletteina, suspensioina tai liuoksina tai ne voidaan injektoida ruoansulatuskanavan 15 ulkopuolisesta.
Kapselit ja tabletit ovat edullinen annostelutapa. Ruoansulatuskanavan ulkopuolista annostelua varten ne voidaan käyttää steriilinä liuoksena, joka sisältää muita aineosia, kuten riittävästi suolaa tai glukoosia, jotta 20 liuos on isotoninen.
Kapseli tai tabletti voi sisältää aktiivista aineosaa seoksena yhden tai useamman farmaseuttisen lisäaineen kanssa, joka sopii kapselien tai tablettien valmistamiseen. Sopivia farmaseuttisia lisäaineita ovat esimer-25 kiksi tärkkelys, maitosokeri tai tietyt savityypit. Tab- » letit voivat olla päällystämättömiä tai ne on voitu päällystää tunnettujen menetelmien mukaisesti siten, että niillä saadaan viivästynyt hajoaminen tai absorptio vat-sasuolialueella ja niillä saadaan viivästynyt vaikutus 30 pitkän ajan aikana.
1' Kaavan I yhdisteiden vesisuspensiot sisältävät ak- tiivistä aineosaa seoksena yhden tai useamman farmaseuttisen lisäaineen kanssa, joka sopii vesisuspensioiden valmistamiseen. Sopivia lisäaineitä ovat esimerkiksi metyyli-35 selluloosa, natriumalginaatti, akasiakumi, lesitiini jne.
93117 7
Vesisuspensiot voivat lisäksi sisältää yhtä tai useampaa säilöntäainetta, yhtä tai useampaa väriainetta, yhtä tai useampaa makuainetta ja yhtä tai useampaa makeutinta.
Ei-vesipitoisia suspensioita voidaan valmistaa sus-5 pendoimalla aktiivinen aineosa kasviöljyyn, esimerkiksi maapähkinäöljyyn, oliiviöljyyn, seesamiöljyyn tai kookos-pähkinäöljyyn tai mineraaliöljyyn, esimerkiksi nestemäiseen paraffiiniin ja suspensio voi sisältää paksunninta, esimerkiksi mehiläisvahaa, kovaa parafiinia tai setyylial-10 koholia. Nämä koostumukset voivat sisältää lisäksi makeutinta, makuainetta ja antioksidanttia.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki sulamispisteet ovat korjaamattomia. Ohutkerroskromatogra-fiässä (TLC) käytettiin silikageeliä.
15 Esimerkki 1 9-amino-4-oksa-l,2,3,4-tetrahydroakridiini Sekoitettuun liuokseen, jossa oli delta-valero-laktonia (1,0 g, 10,0 mmol) metyleenikloridissa (10 ml) -20 °C:ssa, lisättiin liuos, jossa oli IM titaani(IV)klo-20 ridin liuos metyleenikloridissa (20 ml). Reaktioseos tuli väriltään tummankeltaiseksi ja siihen lisättiin seos, jossa oli trietyyliamiinia (2,0 g, 20 mmol) ja antraniloni-triiliä (1,2 g, 10,0 mmol) metyleenikloridissa (30 ml). Reaktioseos tuli välittömästi väriltään tummaksi ja sen , 25 annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan (noin 25 °C) ja sekoitettiin edelleen 15 tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos käsiteltiin 25 % Na0H:n vesiliuoksella (40 ml) ja metyleenikloridilla (100 ml) ja suodatettiin käyttäen 5,08 cm piimaakerrosta [Celite (kauppanimi)] ja tämä pes-30 tiin metyleenikloridilla (50 ml) ja vedellä (100 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kerran vedellä (30 ml) ja kuivattiin (vedetön MgS04). Metyleenikloridi poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka jauhettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste valkoisena kiin-35 teänä aineena, 565 mg, 28 %. 1H-NMR (CDC13, 300 MHz, ö): c
P
93117 8 2H, m, 2,02,- 2,18 ppm; 2H, t, 2,63 ppm (J = 6,0 Hz); 2H, t, 4,36 ppm (J = 6,0 Hz); 2H, s, 4,64 ppm; 1H, t, 7,25 (J = 8,0 Hz); 1H, t, 7,5 (J = 8,0 Hz); 1H, d, 7,72 (J = 8,0 Hz).
5 Esimerkki 2 9-amino-8-f luori-4-oksa-l, 2,3,4-tetrahydroakridiini Seuraamalla esimerkin 1 menetelmää, mutta korvaamalla 2-amino-6-fluoribentsonitriilillä antranilonitrii- li, saatiin otsikon yhdistettä, 8 %, sp. 195 - 196 °C.
10 Esimerkki 3 9-amino-7-kloori-4-oksa-l, 2,3,4-tetrahydroakridiini Seuraamalla esimerkin 1 menetelmää, mutta korvaamalla 2-amino-5-klooribentsonitriilillä antranilonitrii- li, saatiin otsikon yhdistettä, 2 %, sp. 178 - 179 °C.
15 Esimerkki 4 9-amino-4-tia-l,2,3,4-tetrahydroakridiini Seuraamalla esimerkin 1 menetelmää, mutta käyttämällä delta-tiovalerolaktonia delta-valerolaktonin tilalla, saatiin otsikon yhdistettä, 4 %, sp. 190 °C.

Claims (3)

93117
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I "X/· N *3—C jf j' J <n jossa R3 on vety tai halogeeni ja Y1 on 0 tai S, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 15 a) saatetaan aminonitriili, jolla on kaava II HOC NH2 20 jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava lii : 25 oXJ ai1’ jossa Y1 merkitsee samaa kuin edellä, ja b) syklisoidaan ketimiini, jolla on kaava IV 30 <co 35 95117 10 jossa R3 ja Y1 merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatetaan reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 9-amino-8-fluo-ri-4-oksa-l,2,3,4-tetrahydroakridiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9-amino-4-oksa- 10 1,2,3,4-tetrahydroakridiini tai sen farmaseuttisesti hy väksyttävä suola. 11 95117
FI884553A 1987-10-05 1988-10-04 Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-aminotetrahydroakridiinijohdannaisten valmistamiseksi FI93117C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/002546 WO1989002739A1 (en) 1987-10-05 1987-10-05 4-aminopyridine derivatives
US8702546 1987-10-05
US8801070 1988-03-30
PCT/US1988/001070 WO1989002740A1 (en) 1987-10-05 1988-03-30 4-aminopyridine derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI884553A0 FI884553A0 (fi) 1988-10-04
FI884553A FI884553A (fi) 1989-04-06
FI93117B true FI93117B (fi) 1994-11-15
FI93117C FI93117C (fi) 1995-02-27

Family

ID=22202587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI884553A FI93117C (fi) 1987-10-05 1988-10-04 Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-aminotetrahydroakridiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (12)

Country Link
KR (1) KR900007243B1 (fi)
AT (1) ATE123024T1 (fi)
DD (1) DD273633A5 (fi)
EG (1) EG19973A (fi)
FI (1) FI93117C (fi)
MX (1) MX13270A (fi)
MY (1) MY104335A (fi)
PL (1) PL159258B1 (fi)
PT (1) PT88656B (fi)
RU (1) RU1816283C (fi)
WO (2) WO1989002739A1 (fi)
ZA (1) ZA887399B (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4897400A (en) * 1987-02-13 1990-01-30 Hoeschst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds useful for incresing the cholinergic function in a mammal
US5002955A (en) * 1987-04-23 1991-03-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Fused heteroalkylene quinolinamines and use as cholinergic agents
US5037833A (en) * 1988-07-25 1991-08-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene quinolinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal
US5013741A (en) * 1987-09-08 1991-05-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated N-[substituted alkylidene]-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal
US4927820A (en) * 1988-11-25 1990-05-22 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine
CA2029497C (en) * 1989-11-08 2002-06-04 Kunihiro Ninomiya (Deceased) 4-acylaminopyridine derivative
US4994452A (en) * 1989-11-28 1991-02-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds
US5112829A (en) * 1989-11-28 1992-05-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds
US5210087A (en) * 1991-02-13 1993-05-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-aminotetrahydroacridines and related compounds
US5234947A (en) * 1991-11-07 1993-08-10 New York University Potassium channel activating compounds and methods of use thereof
US5466696A (en) * 1992-09-10 1995-11-14 Warner Lambert Company Tacrine and cytochrome P450 oxidase inhibitors and methods of use
US5422350A (en) * 1992-09-10 1995-06-06 Warner-Lambert Company Nitrogen substituted acridine and cytochrome P450 inhibitors and methods of use
US5783584A (en) * 1995-12-11 1998-07-21 Mayo Foundation For Medical Education And Research THA analogs useful as cholinesterase inhibitors
US5929093A (en) * 1996-06-13 1999-07-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Bifunctional acetylcholinesterase reactivators
DE19707655A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Hoechst Ag Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz
DE10111728A1 (de) * 2001-03-09 2002-09-12 Merck Patent Gmbh UV-Filter
JP2008512458A (ja) 2004-09-07 2008-04-24 ワイス ６Ｈ−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］キノリン及びエストロゲン様物質としてのそれらの使用
CN114853672B (zh) * 2022-05-12 2023-06-23 中国人民解放军北部战区总医院 作为CDKs抑制剂的他克林衍生物及其应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3232945A (en) * 1962-08-13 1966-02-01 S E Massengill Company 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines
US3318896A (en) * 1963-12-05 1967-05-09 Squibb & Sons Inc Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines
DE1645957A1 (de) * 1966-03-14 1970-06-04 American Home Prod Verfahren zur Herstellung von Benzonaphthyridinen
US3541066A (en) * 1968-09-16 1970-11-17 American Home Prod 2,3-dihydro-1,4-ethanobenzo(b)(1,5)naphthyridine derivatives
US4180580A (en) * 1976-11-08 1979-12-25 American Home Products Corp. Furo(3,4-b)quinolines
US4550113A (en) * 1982-08-19 1985-10-29 Nauchno-Issledovatelsky Institut Po Biologicheskikm Ispytaniyam Khimicheskikh Soedineny 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta(b)quinoline monohydrate hydrochloride as stimulant of neuro-muscular transmission of smooth muscles
US4680298A (en) * 1983-05-31 1987-07-14 Schering Corporation Tricyclic anti-allergy and use as anti-inflammatory agents
US4680297A (en) * 1983-07-14 1987-07-14 Schering Corporation Tricyclic positive inotropic agents
US4631286A (en) * 1984-10-25 1986-12-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4695573A (en) * 1984-10-25 1987-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4578394A (en) * 1984-12-10 1986-03-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Cholinergic function increasing 3-[N-(pyridyl) carbamoyl]-1,4-dihydropyridines
US4652567A (en) * 1985-03-13 1987-03-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzo(c)-1,5-naphthyridines useful for treating a patient having drug induced memory impairment in need of memory enhancement

Also Published As

Publication number Publication date
MX13270A (es) 1993-06-01
KR890006590A (ko) 1989-06-14
WO1989002739A1 (en) 1989-04-06
PT88656A (pt) 1988-11-01
EG19973A (en) 1996-10-31
ZA887399B (en) 1990-05-30
ATE123024T1 (de) 1995-06-15
PL159258B1 (pl) 1992-12-31
FI884553A0 (fi) 1988-10-04
FI884553A (fi) 1989-04-06
DD273633A5 (de) 1989-11-22
PT88656B (pt) 1992-12-31
MY104335A (en) 1994-03-31
KR900007243B1 (ko) 1990-10-06
PL275056A1 (en) 1989-05-30
WO1989002740A1 (en) 1989-04-06
RU1816283C (ru) 1993-05-15
FI93117C (fi) 1995-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93117B (fi) Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-aminotetrahydroakridiinijohdannaisten valmistamiseksi
EP0311303B1 (en) 4-aminopyridine derivatives
FI91401B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi
US5596002A (en) Method of treating chloroquine-resistant malaria with aminoquinoline derivatives
CZ289787A3 (cs) Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi
IE891240L (en) 1,3-Disubstituted pyrrolidines
FI107532B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten geneseriinijohdannaisten valmistamiseksi
FI97544C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1-(pyrido/3,4-b/-1,4-oksatsin-4-yyli)-1H-indolien valmistamiseksi
WO2001072710A1 (fr) Dérivés et médicaments hétérocycliques
LU85434A1 (fr) Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments
US4496558A (en) Pharmaceutical compositions and methods for producing alpha antagonism
US4778812A (en) 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof
DK168011B1 (da) 4-amino-quinolinderivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse derivater samt deres anvendelse til fremstilling af et laegemiddel
US5013741A (en) N-[substituted alkylidene]-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal
FI90871B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
JPH02247173A (ja) Ｎ‐ピリジニル‐９ｈ‐カルバゾール‐９‐アミン類
US4267185A (en) Antidepressant pyrrolylpiperidines, their pharmaceutical compositions and method of use
FI89801C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat
CS239947B2 (en) Processing of new benzazepin derivatives
AU634004B2 (en) Intermediates for substituted 9-amino-tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments
US5547980A (en) Bicyclic sulfones, processes for their production and pharmaceutical agents containing them
US5232927A (en) N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene and heteroalkylidene quinolinamines
FI81575B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara spiro-imidazolidin-4,3&#39;-azaindolin-2,2&#39;,5 -trionderivat.
NZ226055A (en) N-(substituted alkylidene) fused-bicycloalkylidene and heteroalkylidene quinolinamines, and pharmaceutical compositions thereof

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.