LU85434A1

LU85434A1 - Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments

Info

Publication number: LU85434A1
Application number: LU85434A
Authority: LU
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1983-06-27
Filing date: 1984-06-27
Publication date: 1985-03-26
Also published as: IL72218A0; PT78787A; SE8403376L; PT78787B; GB8416172D0; FI842547A; IT1199148B; HUT36793A; ES533735A0; GR82274B; FI842547A0; ES8601202A1; SE8403376D0; AU2983384A; IT8448458A0; DE3422411A1; DK310184A; WO1985000171A1; GB2142332A; NL8401907A

Description

w * * I? La présente invention a pour objet des spiro- ' succinimides, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.

La présente invention a plus particulièrement pour objet 5 les spirosuccinimides de formule I

10 *5 R3 2 dans laquelle 0 _ A représente H-N<,Ri-N< ou ' R1

Rl représente un groupe alkyle en C1-C5 éventuellement substitué ·- · 15 par 1 a 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 a 35, un groupe alcényle ou alcynyle en C3-C6 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente a l'atome d'azote, un groupe cycloalkyle en C3-C7, un groupe (cycloalkyl en C3-C7)-alkyle en C1-C2 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en 20 C1-C4 ou alcanoyle en C2-C5, un groupe benzyle, un groupe tétra- hydrobenzocycloheptényle ou un reste de formule

-(CH2)r-X

25 dans lequel r signifie 1, 2 ou 3 ou également 0 lorsque A représente Rj-N < ,et ? X représente un groupe hydroxy, mercapto, ami no, alcoxy en (4-C4, phénoxy, benzoxy, alkylthio en C1-C4, phénylthio, benzylthio, , 4 alkylamino en C1-C4, phénylamino, benzylamino, cyano, formyle, 30 carbamoyle éventuellement monosubstitué ou indépendamment di-" substitué par un groupe phényle ou alkyle en C1-C4, sulfamoyle éventuellement monosubstitué ou indépendamment di-substitué par un groupe phényle ou alkyle en (4-C4, guanyle, v 2

V K

-¾ » alcanoyle en C2-C5 éventuellement substitué par 1 à 3 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 a 35 ou par un groupe 2-oxo-pyrrolidinyle, benzoyle, cinnamoyle, nicotinoyle, dihydronicotinoyle, N-(alkyl en C1-C4) dihydronicotinoyle, 5 alcoxycarbonyle en C2-C5, benzoxycarbonyle, (alcoxy en C1-C4)- oxalyle, alcanoyloxy en C1-C4 ou benzoyloxy, R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyleen C1-C6 éventuellement substitué par 1 a 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 a 35, hydroxyalkyle en (4-C4, (alcoxy en C1-C4)-alkyle en 10 C1-C4, mercaptoalkyle en C1-C4, (alkylthio en C1-C4)-alkyle en C1-C4, amino(alkyle en C1-C4), mono- ou indépendamment di-(alkyl en Ci-C4)-aminoalkyle en C1-C4, alcényle ou alcynyle en 1 C3-C6 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente a T atome d'azote, cycloalkyle en C3-C7, (cycloalkyl en C3-C7) -^ · 15 alkyle en C1-C2, phényle ou benzyle, R3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4» benzyle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 35 et le groupe méthoxy, 20 R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en (4-C4,

Xl et X2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'oxygène ou le soufre, m et n signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre 1, 2, 3 ou 25 4, la somme m + n ne devant pas être supérieure à 6,

Xl et X2 ne devant pas signifier tous les deux l'oxygène lorsque c- m et n signifient chacun 2, A signifie H-N C ou Ri-N C où Ri représente un groupe alkyle en Cl-Cß non substitué, chloropropyle, r, * hydroxypropyle, allyle, benzyle, étoxycarbonyle ou benzoylalkyle et 30 R2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-Cß non substitué, allyle, phényle ou benzyle, ou un sel d'addition d'acide de ces composés.

>.

3 - Tout groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contient de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, et signifient en particulier ε un groupe méthyle, méthoxy ou méthylthio. L'halogène est de préférence le fluor ou le chlore. Lorsqu'un groupe porte plusieurs 5 substituants, il porte de préférence au maximum 3 substituants, sauf indication contraire.

* Rl représente par exemple l'hydrogène, un groupe méthyle, halogéno-éthyle, cyclopropyl-méthyle ou cyano. R2 signifie de v préférence un groupe éthyle et m et n signifient de préférence 10 respectivement 2 et 2 ou 3 et 1.

Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels A est tel que défini plus haut, Ri représente un groupe ^ alkyle en C4-C4 éventuellement substitué par 1 a 6 atomes d'halogène

Sx· ayant un nombre atomique de 9 a 35, cyclopropylméthyle, cycloalkyle T ‘ 15 en C3-C7, cyano, cyanométhyle ou formyle, R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par 1 à 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, ou un groupe cycloalkyle en C3-C7, R3, R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, Xi et X2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'oxygène ou 20 le soufre, et m et n signifient chacun 2, avec les conditions que 0 TV / i) lorsque A signifie N Rl ne représente pas p / \ R1 25 un groupe cyano ou formyle, et

ii) Xi et X2 ne signifient pas tous les deux l'oxygène lorsque A

? signifie HN < ou RiN < où Ri représente un groupe alkyle non 1 substitué ou chloropropyle et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe v 1 alkyle non substitué, ou un sel d'addition d'acide de ces composés.

* -· £ 4 ^ La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I ou de leurs sels d'addition d'acides, lequel procédé comprend: a) pour la préparation des composés de formule la 5 X1 X lIa)

R, >-S

10 R5 < 2

dans laquelle Ri à R5, Xi, X2, ni et n sont tels que définis plus ^ haut, l'oxydation d'un composé de formule II

15 V \_ 1 κν/νΑ R5 R3 a2 20 dans laquelle Rja R5, X]_, X2, m et n sont tels que définis plus haut, ou b) pour la préparation des composés de formule Ib 25 R4 X] , —n-r2 « -nC X (Ib) : ,>McVl/y4 R3 2 * 5 B * * ^ dans laquelle R' représente l'hydrogène ou a la même signifi- cation que Ri tel que défini plus haut, et R2à R5, Xi, X2» m ^ n sont tels que définis plus haut, X\ et X2 ne devant pas représenter tous les deux l'oxygène,

5 la substitution d'au moins un groupe oxo par un groupe thio dans un composé de formule III

A

R 4 0 V^^X/-N-R2 10 R1 , λ X (III) R5 «3 ? dans laquelle R', R2 a R5, m et n sont tels que définis plus 15 haut, ou c) pour la préparation des composés de formule le 20 X (le) *3 dans laquelle R2 à R5, m et n sont tels que définis plus haut, 25 et R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle en

Cl-C6 éventuellement substitué par 1 a 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 a 35, un groupe alcényle ou alcynyle en C3-C6 dans lesquels „ la liaison multiple n'est pas adjacente a l'atome 30 d'azote, un groupe cycloalkyle en C3-C7, (cyclo- ; alkyl en C3-C7)alkyle en C1-C2 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C4 ou alcanoyle en C2-C5, un groupe benzyle, ou un groupe tétrahydrobenzocycloheptênyle, • > te » 6 m et n ne devant pas signifier chacun 2 lorsque Rf signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Οχ-Οβ non substitué, hydroxypropyle, chloropropyle, allyle ou benzyle et R£ signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Cß» allyle, phényle ou 5 benzyle,

la cyclisation du produit obtenu par condensation d'un composé de formule IV

10 a r:i (!V) 5 R3 15 dans laquelle R*, R3 a R5, m et n sont tels que définis plus haut

pour la formule le, et R I et R II signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, des groupes éliminables, avec un composé de formule V

20 R2-NH2 (V) dans laquelle R2 est tel que défini plus haut pour la formule le, d) pour la préparation des composés de formule Id 25 b V(CH2>™V^-^2 :. >£4, - 30 7 V * » * £ dans laquelle R2*a R5, m et n sont tels que définis plus haut et R^ > a la même signification que R]_ tel que défini plus haut, m et n ne devant pas signifier chacun 2 lorsque R^ représente un groupe alkyle en Ci-Cß non 5 substitué, hydroxypropyle, chloropropyle, allyle,

benzyle, éthoxycarbonyle ou benzoylalkyle et R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en (4-C6 non substitué, allyle, phényle ou benzyle, l'introduction du groupe R b dans un composé de formule VI

10 >-2>ΛΑ (vi)

15 J

dans laquelle R2a R5, m et n sont tels que définis plus haut pourla formule Id, et la récupération du composé de formule I ou d'un sel d'addition 20 d'acide de ce composé.

Le procédé a) peut être effectué selon les méthodes habituelles de préparation des N-oxydes en utilisant par exemple des agents oxydants. Comme exemples d'agents oxydants on peut citer l'eau oxygénée ou les peracides organiques tels que l'acide 25 chloroperbenzoïque.

Le procédé b) est effectué avantageusement en utilisant les agents habituels contenant du soufre utilisés dans des réactions -r analogues, par exemple P4S10 ou un 2,4-dithioxocyclo-di-X5-phos- phathiane, par exemple le composé de formule 30 s (voir formule page suivante) * * > 8 5 aussi désigné réactif de Lawesson.

La réaction peut être effectuée dans un solvant inerte, Ä par exemple à des températures comprises entre environ 50 et 150eC.

On peut obtenir des mélanges de composés de formule Ib, par exemple - des composés de formule Ib dans laquelle 10 i) Xi et X2 représentent tous les deux le soufre, ii) Xi représente le soufre et X£ représente l'oxygène, iii) Χχ représente l'oxygène et X2 représente le soufre.

? Les composés peuvent être séparés selon les méthodes habituelles, par exemple par chromatographie.

-- 15 Le procédé c) peut être effectué selon les méthodes habituelles pour des cyclisations analogues. La réaction est effectuée avantageusement par chauffage à température élevée, par exemple a une température comprise entre environ 150 et environ 250°C, si désiré dans un solvant inerte. Si on le désire, la 20 réaction peut être effectuée dans un récipient fermé, par exemple dans un autoclave. Riet R II peuvent par exemple représenter un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C4 ou ami no.

Le procédé d) peut être effectué selon les méthodes habituelles de préparation d'amines tertiaires, par exemple par 25 réaction avec un composé de formule R^-Y où Y représente un groupe éliminable, par exemple un halogène ou le radical d'un acide sulfonique organique.

; Les composés de formule I et leurs sels d'addition ^ * d'acide peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes 30 habituelles. Les composés de formule I peuvent être transformés en leurs sels d'addition d'acides selon les méthodes habituelles et i V' > * 9 2 vice versa. Les acides appropriés pour la formation de sels P comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide maléique et l'acide méthane-sulfonique.

Les produits de départ de formule IV peuvent par exemple 5 être préparés par hydrolyse acide d'un composé de formule VII

V* w/· , 1 ‘ 10 Rs / \ r3 Ry > dans laquelle Ra , R3, R4, R5, m et n sont tels que définis plus ^ haut pour la formule IV, et Rx et Ry représentent chacun, 15 indépendamment l'un de l'autre, un groupe cyano ou alcoxycarbonyle inférieur, décarboxylation et éventuellement réaction avec un alcanol ou une amine ou transformation en un autre composé de formule IV.

Les composés de formule VII dans laquelle R3 a une autre 20 signification que l'hydrogène, peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule VIII

. V^V" Λ 25 Rl >lCH2)/\/ (VIH) *5 \ dans laquelle , R4, R5, Rx, Ry, m et n sont tels que définis plus 30 haut, avec un halogénure de Ri où Ri a la même signification que - R3 exepté l'hydrogène.

Les composés de formule VIII peuvent par exemple être > 9 10

s préparés en traitant un composé ue formule IX

; , Vch2>»\/r* rî-nC ><,. <*> s y 5 par exemple par HCN selon les méthodes habituelles.

«I

Les composés de formule IX peuvent par exemple être préparés par réaction d'un composé de formule X

10 i r?-nC 0 (χ) ^ ^(CH2)n/^ 15 *5

avec un composé de formule XI

20 CH2 (XI) selon les méthodes habituelles.

L'invention concerne également des groupes de composés 25 comprenant: a) les composés de formule Ib tels que définis plus haut ou un sel „ d'addition d'acide de ces composés, r b) les composés de formule la dans laquelle Ri est tel que défini . 5 plus haut et lorsque Ri est un reste (CH)2-X> X signifie un 30 groupe hydroxy, alcoxy, phénoxy, formyle, alcanoyle éventuellement substitué, benzoyle, cinnamoyle, alcoxycarbonyle, benzoxycarbonyle, alcanoyloxy ou benzoyloxy tels que définis plus ·* * e i 11 haut, et R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle " éventuellement substitué par de l'halogène, alcoxyalkyle, " hydroxyalkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkyl- alkyle, phényle ou benzyle tels que définis plus haut, 5 ou un sel d'addition d'acide de ces composés.

Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite dans la présente demande, ceux-ci sont connus ou peuvent * être préparés selon les méthodes habituelles.

On a trouvé maintenant que les composés de formule I dans 10 laquelle A, Rl, R2, R3, R4, R5, Xl, X2» m et n ont les significations données précédemment, A devant avoir une autre signification que CH3-NCT lorsque R2 représente un groupe éthyle, R3, R4 et R5 représentent l'hydrogène, Χχ et X2 représentent chacun l'oxygène et m et n signifient chacun 2, désignés ci-après les composés de l'in-~ 15 vention, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes comme indiqué ci-après.

Parmi ces composés, les composés de formule A

20 -N-R2 }^(CH2)n//-^ R5 r3 X2 25 dans laquelle R3, R4 et R5 ont les significations données précédemment, Xi et X2 représentent chacun l'oxygène, m et n signifient chacun 2, A représente HN C°u Rl-N C où Ri signifie un - groupe alkyle en Ci-Cß non substitué, hydroxypropyle, chloropropyle, ί allyle, benzyle, éthoxycarbonyle ou benzoylalkyle et R2 représente i 30 l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 non substitué, allyle, phényle ou benzyle, sont en général connus.

Les propriétés pharmacologiques de certains des composés de formule A sont décrites dans la littérature à l'exception des , ‘ > 12 s composés de formule A dans laquelle R]_ représente un groupe i hydroxypropyle, chloropropyle ou éthoxycarbonyle pour lesquels aucune activité pharmacologique n'a été décrite jusqu'à présent.

L'utilisation du composé de formule A dans laquelle A 5 représente CH3N R2 représente un groupe éthyle, R3, R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, Xi et X2 représentent chacun l'oxygène et m et n signifient chacun 2, pour le traitement de la démence du type Alzheimer est décrite dans le brevet belge 1 n° 897 058 publié à une date postérieure a la date de priorité 10 revendiquée pour la présente demande de brevet.

L'activité pharmacologique de certains autres composés de formule A, par exemple l'activité cholinergique ou analgésique, v est décrite dans le brevet allemand ηβ 1 211 646 et par E. Jucker et ~ col!., dans Arch. Pharm. (1961), 294, 210-220, et dans Helv. Chem.

^ * 15 Acta (1966), 49, 1135-45.

On a maintenant trouvé que les composés de l'invention et leurs sels d'addition d'acides sont utiles dans le traitement de la démence sénile, de la maladie d'Alzheimer, de la chorée de Huntington, de la diskinésie tardive, de 11hyperkinésie et de la 20 manie.

L'activité des composés de l'invention a été mise en évidence en particulier dans les essais suivants: i) dans l'essai d'observation chez la souris, les composés administrés par voie orale à des doses comprises entre 1 et 25 300 mg/kg provoquent une prolongation de l'état de veille et une augmentation de la réactivité aux Stimuli extérieurs, ^ ii) dans l'essai portant sur le cycle sommeil/veille effectué chez i des rats implantés chroniquement, les composés, administrés par i * voie orale à des doses comprises entre environ 1 et environ 30 100 mg/kg, augmentent la phase de sommeil AMOR, et 13 ψ * ' * 5 iii) dans T essai autoradiographique au deoxyglucose au carbone 14 chez le rat (selon la méthode décrite par L. Solokoff dans Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 1981, 1_, 7-36, par H.E. Savaki et col!., dans Brain Research 1982, 233, 347 et 5 par 0. McCulloch et coll., dans Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, l, 133-136), les composés administrés a des doses comprises entre environ 1 et 300 mg/kg augmentent la fixation du deoxyglucose au carbone 14 dans des zones ’ particulières du cerveau, en particulier dans le système 10 limbique.

Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention sont donc indiqués pour l'utilisation en thérapeutique pour le traitement * de la démence sénile, de la maladie d'Alzheimer, de la chorée de ** Huntington, de la diskinésie tardive, de 1'hyperkinésie et de la 15 manie.

Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention seront administrés a une dose quotidienne comprise entre environ 1 et environ 100 mg, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune 20 par exemple d'environ 0,2 a environ 50 mg de substance active, ou sous une forme a libération retardée.

Le composé de l'exemple 2 est le composé préféré. Les indications préférées sont la démence sénile et la maladie d'Alzheimer.

25 Les doses unitaires appropriées pour une administration par voie orale contiennent par exemple d'environ 0,5 à environ 15 mg - de substance active, par exemple de 1 à 10 mg. Les doses appropriées L pour une administration par voie parentérale contiennent par exemple d'environ 0,2 a environ 30 mg de substance active, par exemple de 30 0,3 a 10 mg.

Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. De tels sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles et ont le même ordre d'activité que 35 les bases libres.

y - * 9 14 » L'invention comprend donc l'utilisation des composés de ^ formule I dans laquelle A, Ri, R2, R3, R4, R5, Xl, X2» ni et n ont les significations données précédemment, A devant avoir une autre signification que CH3-N C lorsque R2 représente un groupe éthyle, 5 R3, R4 et R5 représentent l'hydrogène, Χχ et X2 représentent chacun l'oxygène et m et n signifient chacun 2, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement thérapeutique de la démence sénile, de la maladie d'Alzheimer, de la * chorée de Huntington, de la diskinésie tardive, de 1'hyperkinésie et 10 de la manie.

L'invention comprend également les composés de formule I dans laquelle A, Rl, R2, R3, R4, R5, Xl, X2> m et n ont les signifi-cations données précédemment, Xi et X2 ne devant pas signifier tous *= les deux l'oxygène lorsque m et n signifient chacun 2, A signifie 15 HN < ou R\-H < où Ri représente un groupe alkyle en C1-C6 non substitué, allyle, benzyle ou benzoylalkyle et R2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Οχ-Οβ non substitué, allyle, phényle ou benzyle, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, pour l'utilisation comme médicaments, notamment pour le 20 traitement thérapeutique de la démence sénile, de la maladie d'Alzheimer, de la chorée de Huntington, de la diskinésie tardive, de 1'hyperkinésie et de la manie.

L'invention comprend en outre un médicament contenant, comme principe actif, un composé de formule I dans laquelle A 25 Ri, R2, R3, R4, R5, Xi, X2, m et n ont les significations données précédemment, Xi et X2 ne devant pas signifier tous les deux > l'oxygène lorsque m et n signifient chacun 2, A signifie [ HN C ou Ri-N C où Ri représente un groupe alkyle en 0χ-0β non i * substitué, allyle, benzyle ou benzoylalkyle et R2 signifie 30 l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cg non substitué, allyle, phényle ou benzyle, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés sont avantageusement administrés sous forme d'une composition pharma-35 ceutique comprenant la substance active sous forme de base libre ou 9 15 B sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou un diluant pharmaceutiquement acceptable.

Les compositions pharmaceutiques peuvent être formulées 5 selon les méthodes habituelles et peuvent contenir la substance active seule ou en association avec un véhicule ou un diluant pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques pour l'administration par voie orale peuvent se présenter par exemple sous forme < de comprimés, de poudres dispersables, de granulés, de capsules, de 10 sirops, de suspensions, de solutions ou d'élixirs. Les formes liquides peuvent contenir par exemple d'environ 0,1 a environ 5 mg/ml de substance active, par exemple de 0,5 a 2 mg/ml. Les v formes destinées a l'administration par voie parentérale peuvent par ^ exemple se présenter sous forme de solutions ou de suspensions, par 15 exemple de solutions aqueuses injectables stériles. Les compositions destinées a une administration par voie rectale peuvent par exemple se présenter sous forme de suppositoires.

Les compositions pharmaceutiques destinées a l'administration par voie orale peuvent contenir des excipients tels que des 20 agents édulcorants, des aromatisants, des colorants et des agents de conservation pour fournir une bonne préparation pharmaceutique agréable au palais. Les comprimés peuvent contenir des excipients pharmaceutiques habituels, comme par exemple des diluants inertes, tels que le carbonate de calcium et le lactose, des agents de 25 dispersion tels que l'amidon ou l'acide alginique, des liants tels que l'amidon, la polyvinylpyrrolidone, la gélatine, des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le talc. r Les comprimés peuvent être enrobés selon les méthodes habituelles pour retarder leur désintégration et leur résorption 30 dans le tractus gastro-intestinal et prolonger ainsi leur activité.

Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir les excipients habituels, par exemple des agents de suspension tels que la méthylcellulose, la gomme adragante et Val-ginate de sodium, des agents mouillants tels que la lécithine, le 35 stéarate de polyoxyéthylène et le mono-oléate de polyoxyéthylène- * 16 y sorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy- benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active mélangée par exemple avec un diluant solide tel que le lactose, l'amidon et un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.

5 Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir jusqu'à 90% en poids de substance active. Les compositions préférées sont sous forme solide, comme par exemple les comprimés ou les capsules. Des formulations représentatives sont les suivantes: * Capsules 10 Composition Poids

Composé de l'invention, par exemple la 2-* éthyl-8-cyclopropylméthyl-2,8-di azaspi ro ^ [4.5]décane-l,3-dione 1 mg 15 Lactose 133,5 mg

Amidon de maïs 92 mg

Silice (par exemple Aerosil 200) 1,2 mg

Stéarate de magnésium 2,3 mg 230 mg 20 Les ingrédients sont mélangés et mis dans des capsules.

Ampoules

Composition Poids 25 Composé de l'invention, par exemple la 2,8-diméthyl-2,8-diazaspiro[4.53décane--= 1,3-dione 10 mg ; Chlorure de sodium 8 mg

Eau pour solution injectable qsp 1 ml 30 Les ampoules sont remplies avec 1 ml de la solution, scellées et stérilisées à 121°C pendant 15 minutes.

s 17 » La présente invention concerne également une composition

-> pharmaceutique comprenant un composé de formule I

dans laquelle A, Rj, R2, R3, R4, R5, Χχ, X2, m et n ont les significations données précédemment, 5 Χχ et X2 ne devant pas signifier tous les deux l'oxygène lorsque m et n signifient chacun 2, A signifie HN C ou Rl-N C où Rl représente un groupe alkyle en Οχ-Οβ non substitué, allyle, benzyle ou benzoylalkyle et R2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Cx-Cß ' non substitué, allyle, phényle ou benzyle, ou un sel d’addition 10 d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé , en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.

Les exemples suivants illustrent la présente invention * sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les ^ températures sont non corrigées et sont indiquées en degrés Celsius.

- * 15 EXEMPLE 1: 2-éthy1-8-cyclopropylméth.yl-2,8-diazaspiro[4.53décane- l,3-dione-8-oxyde (procédé a)

On traite pendant 30 minutes a une température comprise entre 0 et 5° une solution de 15,6 g de 2-éthyl-8-cyclopropylméthyl- 2,8-diazaspiro[4.5]décane-l,3-dione (préparée par exemple selon 20 l'exemple 27) dans 100 ml de chloroforme par 37,8 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 300 ml de chloroforme. On agite la solution jaune pendant 20 heures a la température ambiante, on la traite par 600 ml de chloroforme et on l'agite avec 200 ml d'une solution 5N de carbonate de potassium . On sépare la phase aqueuse et on 25 l'extrait deux fois avec du chloroforme. On lave les phases aqueuses combinées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium , ~ on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre jusqu'à s obtention d'une huile brune. Après chromatographie sur dix fois la 9 18 » quantité de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de ÿ- chlorure de méthylène/10% de méthanol/1% d'ammoniaque, on obtient une huile jaune que l'on transforme en chlorhydrate du composé du titre sous forme cristallisée. F = 179-180° (C2H5OH/éther).

5 En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on prépare les composés suivants: EXEMPLE 2: 2-éthyl-8-méthyl-2«8-diazaspiro[4.5]décane-lt3-dione-8-oxyde F du chlorhydrate = 238-239°.

10 EXEMPLE 3: 2-(2-méthoxyéth,yl)-8-méthyl-2,8-di azaspiro[4.5]décane- l,3-dione-8-oxyde F du chlorhydrate = 204-206°.

- EXEMPLE 4: 2-éthyl-8-méthyl-2,8-di azaspiroC4.5]décane-l,3-di thione, ^ 2-éthyl-8-méthyl-2,8-di azaspiro[4.5]décane-l-thione-3- t " 15 one et 2-éthyl-8-méthyl-2,8-diazaspiro[4.5]décane-l-one- 3-thione (procédé b)

On chauffe pendant 20 heures au reflux 8,7 g de 2-éthyl-8-méthyl-2,8-diazaspiro[4.5]décane-l,3-dione et 12,1 g de réactif de Lawesson (voir plus haut) dans 100 ml de toluène. Après 20 élimination du solvant par évaporation, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec une solution 2N de carbonate de sodium et de l'eau glacée, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre. On chromatographie le résidu jaune sur 100 fois la quantité de gel de silice en 25 utilisant comme éluant du chlorure de méthylène contenant 2% de méthanol et 0,2% d'ammoniaque. On élue les composés du titre selon v Tordre suivant dans un rapport de 2:1:1 et on les caractérise comme r chlorhydrates: 19 .* Chlorhydrate de 2-éthyl-8-méthyl-2,8-diazaspiro[4.5]décane-l,3- ? dithione: F = 257-260°.

Chlorhydrate de 2-éthyl-8-méthyl-2,8-diazaspiro[4.5]décane-l-thione-3-one: F = 307-310°.

5 Chlorhydrate de 2-éthyl-8-méthyl-2,8-diazaspiro[4.5]décane-l-one- 3-thione: F = 214-215°.

EXEMPLE 5: 2-éthyl-2,7-diazaspiro[4.5]décane-l,3-dione (procédé c)

On chauffe à 180° pendant 12 heures dans un autoclave en 10 acier 10 g d'ester éthylique de l'acide [3-éthoxycarbonyl-3-pipéridyl]-acétique et 200 ml d'éthylamine anhydre. On élimine l'amine en excès sous le vide de la trompe a eau a 40°. On chromato-* graphie le résidu sur 25 fois la quantité de gel de silice en a utilisant comme éluant du chlorure de méthylène contenant 5% de u ' 15 méthanol et 1% d'ammoniaque. On cristallise le composé du titre sous forme d'hydrogéno-maléate. F = 177-180°.

Le produit de départ est préparé comme suit: a) Ester diéthylique de l'acide l-éthoxycarbonyl-3-pipéridylidène-malonique 20 A une suspension bien agitée de 3,5 litres de tétrahydro- furanne et de 135 ml de tétrachlorure de titane on ajoute à 0° 100 g de N-éthoxycarbonyl-pipéridine-3-one et ensuite 98,6 g d'ester di éthyli que de l'acide malonique. En l'espace de 30 minutes, on ajoute goutte à goutte a la même température 185 ml de pyridine. On 25 agite vigoureusement le mélange réactionnel pendant 20 heures à la température ambiante.

On élimine le solvant à l'évaporateur rotatif. On traite , le résidu par de l'eau glacée, on le dissout dans de l'éther, et on le lave d'abord avec de l'acide (HCl 2N) et ensuite avec une 30 solution de bicarbonate de sodium a 10%. On sèche la solution kr 20 * éthérée sur sulfate de sodium et on la traite par du charbon actif.

S On élimine l'éther ce qui donne un sirop brun-orange que Ton purifie par chromatographie rapide sur gel de silice en utilisant de l'éther comme éluant. L'huile jaune résultante est utilisée telle 5 quelle dans l'étape suivante.

b) Ester diéthylique de l'acide l-éthoxycarbonyl-3-cyano-3-pi péri d.yl-mal oni que

On dissout 50 g du produit obtenu a l'étape a) dans , 350 ml d'éthanol et on traite ce mélange par 9,6 g d'acide 10 acétique. On ajoute goutte a goutte à la température ambiante une solution de 15,7 g de cyanure de sodium dans 95 ml d'eau, on agite le mélange pendant 90 minutes, on le traite par une solution 2N t d'HCl, et on le concentre à 1'évaporateur rotatif. On extrait le .. résidu avec de l'éther, on lave la phase organique jusqu'à neutra- 15 lité et on la sèche. On élimine l'éther, ce qui donne une huile jaune que l'on utilise telle quelle pour l'étape suivante.

c) Ester éthylique de l'acide (3-éthoxycarbonyl-3-pipéridyl)-acétique

On dissout 50 g du produit obtenu à l'étape b) dans 160 20 ml d'éthanol/eau (1:2) et on chauffe la solution à 60°. On ajoute ensuite goutte à goutte en l'espace de 45 minutes 230 ml d'acide chlorhydrique concentré et on fait bouillir le mélange pendant 20 heures au reflux. Après hydrolyse et décarboxyation, on évapore sous vide à une température du bain de 60". On utilise le résidu tel 25 quel dans l'étape suivante ou on 1'esterifie avec 650 ml d'acide chlorhydrique éthanolique pendant 5 heures au reflux. Après la réaction on élimine le solvant à une température du bain de 60°.

Pour le traitement ultérieur, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène contenant 5% de méthanol, on l'extrait deux fois avec 30 une solution 2N de carbonate de sodium, on le lave à neutralité, on le sèche sur sulfate de sodium, on le filtre et on l'évapore à évaporateur rotatif. On obtient le composé du titre c) sous forme d'une huile orange. L'hydrogéno tartrate fond à 112-115°.

*· * * * 21

De manière analogue a celle décrite à l'exemple 5 on obtient les composés suivants dans lesquels A représente H-N < (désigné H ci-après) ou R]_N < et Xi et X2 représentent tous les deux l'oxygène:

5 Ex I R, ou H 1*2 R3|R4! Rs|H ηΓ°5^ I

__I_;_;_μ_____seJ___ 6 [>CH2- -CH2-CH3 H |h H 2 2 hml 163-165* 7 CH3- -CH2-CH3 H H H 3 1 Ch 273-276* 10 8 CH3" Ό H H H 2 2 hm1 171“173* 9 CH3- O H H H 2 2 hml 162-163*1 15 CH3 10 CH3- -(CH2)3-N^ H H H 2 2 dch 284* \h3 11 Q -CH2-CH3 H H H 2 2 hml 206-207* 20 js.

12 r>-CH2- -CH3 H H H 2 2 hml 187-189* 13 CH*C-CH2- -CH2-CH3 H H H 2 2 b 102-104* " 22 tf. * Λ

Ex. R1 ou H r2 r3 r4 r5 ra n rorme F

5- --------JLel'_ 14 oo -CH2-CH3 H H H 2 2 Ch 268* 5 15 CH3- -CH2-CH2-OCH3 H H H 2 2 ms 201-201* 16 CH3- -CH2-CH2-OH H H H 2 2 hb 281-282* * 17 r^^CH2- -CH2-CH3 H H H 2 2 ch 191-193*

10 IXoH

18 H -CH2-CF3 H H H 2 2 ch 217-220*

N

19 CH3 -CH2-CF3 H H H 2 2 ch 269-272* 15 20 -CH2-CH3 -CH2-CF3 H H H 2 2 Ch 178-181* 21 > CH2- -CH2-CF3 H H H 2 2 ch 202-205* 2Q 22 CF3-CH2- -CH2-CH3 H H H 2 2 ch 191-195* 23 CI-CH2-CH2- -CH2-CH3 H H H 2 2 ch 140-142* 24 CH3- CH3- H H H 3 2 hb 199-202* 25 25 H CH3- H H H 3 2 nds 293-295* 26 O- CH2- -CH2-CF3 H H H 22b 123-126* * b = base ms = mêthanesulfonate 30 ch = chlorhydrate hml = hydrogéno maléate dch = dichlorhydrate nds = naphtalène-1,8-di- hb = bromhydrate sulfonate .5 * » 23 EXEMPLE 27: 2-éthyl-8-cycloprop.ylméthyl-2,8-di azaspi ro[4.5üdécane- ~ 1,3-dione (procédé d) A 80° on agite pendant 2 heures une suspension de 23,3 g de 2-éthyl-2,8-diazaspiro[4.5]décane-l,3-dione, 20,6 g de bromure de 5 cyclopropylméthyle, 27,6 g de carbonate de potassium et 18,3 g d'iodure de potassium dans 500 ml de diméthylformamide. On concentre le mélange et on répartit le résidu entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait deux fois avec du chlorure de méthylène. On lave les phases organiques combinées 10 avec un peu d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre jusqu'à obtention d'une huile orange. Après chromatographie sur 20 fois la quantité de gel de silice avec comme êluant du chlorure de méthylène contenant 2% de méthanol, on obtient le v composé du titre sous forme d'une huile jaune que l'on transforme en 15 hydrogéno-maléate. F = 163-165°.

En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 27, on prépare les composés des exemples 6 à 17, 19 à 24 et 26 ainsi que les composés suivants de formule I dans laquelle A représente R]_-N ^ et Xi et X2 représentent tous les deux l'oxygène: 20 -,-----

Ex. R1 Rg R3 R4 R5 m n ferme p _________S£l___ 28 CH- j 'S-CO-CH,- -CH,-CH, H H H 2 2 hml 155-157° ch3 ά ά 6 25 29 OHC- -CH2-CH3 H H H 2 2 n 142-144° 30 NC- -CH2-CH3 H H H 2 2 n 125-126° s 24 ___ ___

Ex. »I r2 r3 r4 r5 «i " f°df F

----------sel__ 31 NC-CH2- -CH3 H H H 2 2 ch 212-214* 32 C2H5Q-CO-CH2- -CH2-CH3 H H H 2 2 b 79-80* 5 ' 33 [^N-CH2-C0- -CH2-CH3 H H H 2 2 n 194-196* 0 34 0HC- -CH3 H H H 2 2 n 137-138* - 10 ~ 35 Q-CH=CH-CO- -CH2-CH3 H H H 2 2 n 88-92* 36 H2N-C0- -CH2-CH3 H H H 2 2 n 208-209* 15 37 C2H5-O-CO- -CH2-CH3 H H H 2 2 n 84-85* 38 D NH-CO- -CH3 H H H 2 2m 210-211* CH3 39 ^N-502- -CH2-CH3 H H H 2 2 n 155-157* 20 CH3 ^co- 40 Γ jj -CH2-CH3 H H H 2 2 n 122-123* , Sr , ' 25 41 Ijj] -CH2-CH3 H H H 2 2 b 130-137* ΊΓ 30 CH3 * 25 î* T"' r·^-1----1--j--TT" i _ ___ |__.1—1- ] - η n . Λ _ forme

Ex. Rl R2 R3 R4 R5 m n de F

___________Sfi]___

NH

r 42 JC- -CH2-CH3 H H H 2 2 Ch 216-217* 5 / h2n ? 43 HO-CH2-CH2- -CH2-CH3 H H H 2 2 Ch 215-218* 44 C1-CH2-C0- -CH2-CH3 H H H 2 2 n 163-166* 10 w 45 (CH3)3C-O-CO- -CH2-CH3 H H H 2 2 n 101-104* 46 CH3-CO -CH2-CH3 H H H 2 2 n 154-157* 15 47 (CH3)3C-CO- -CH2-CH3 H H H 2 2 n 109-112* 48 CH3O-CO- -CH2-CH3 H H H 2 2 n 117-120* 49 CH3-S-CH2- -CH2-CH3 H H H 2 2 ch 168-171* 20

N

50 f V -CH2-CH3 H H H 2 2 n 210-211* 25 * b = base - n = neutre ch = chlorhydrate hml = hydrogéno maléate

Claims

26 ·%. _ 1. Les spirosuccinimides répondant à la formule I fr" «5 f»3 *2 dans laquelle O » A représente H-N < ,Ri-N < ou Ri 10 Rl représente un groupe alkyle en Ci-Cß éventuellement substitué par 1 a 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, w un groupe alcényle ou alcynyle en C3-C6 dans lesquels la liaison ^ multiple n'est pas adjacente à l'atome d'azote, un groupe cycloalkyle en C3-C7, un groupe (cycloalkyl en C3-C7)-alkyle en 15 C1-C2 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C4 ou alcanoyle en C2-C5, un groupe benzyle, un groupe tétra-hydrobenzocycloheptênyle ou un reste de formule - ( ch2) »—x 20 dans lequel r signifie 1, 2 ou 3 ou également 0 lorsque A représente Ri-N < ,et X représente un groupe hydroxy, mercapto, ami no, alcoxy en C1-C4, phénoxy, benzoxy, alkylthio en C1-C4, phénylthio, benzylthio, 25 alkylamino en C1-C4, phénylamino, benzylamino, cyano, formyle, carbamoyle éventuellement monosubstitué ou indépendamment di-«, substitué par un groupe phényle ou alkyle en C1-C4, sulfamoyle éventuellement monosubstitué ou indépendamment dT-substitué par un groupe phényle ou alkyle en Cj_-C4, guanyle, 27 ^ , alcanoyle en C2-C5 éventuellement substitué par 1 à 3 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 a 35 ou par un groupe 2-oxo-pyrrolidinyle, benzoyle, cinnamoyle, nicotinoyle, dihydronicotinoyle, N-(alkyl en C1-C4) dihydronicotinoyle, 5 alcoxycarbonyle en C2-C5, benzoxycarbonyle, (alcoxy en C1-C4)- oxalyle, alcanoyloxy en C1-C4 ou benzoyloxy, R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cg éventuellement substitué par 1 a 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 a 35, hydroxyalkyle en C1-C4, (alcoxy en Ci-C4)-alkyle en 10 C1-C4, mercaptoalkyle en C1-C4, (alkylthio en C1-C4)-alkyle en C1-C4, amino(alkyle en C1-C4), mono- ou indépendamment di-(alkyl en Cl-C4)-aminoalkyle en C1-C4, alcényle ou alcynyle en * C3-C6 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente à ^ l'atome d'azote, cycloalkyle en C3-C7, (cycloalkyl en C3-C7)- 15 alkyle en (4-C2, phényle ou benzyle, R3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, benzyle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 35 et le groupe méthoxy,

20 R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en (4-C4, Χχ et X2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'oxygène ou le soufre, m et n signifient chacun, indépendamment l'un de T autre,1, 2, 3 ou 25 4, la somme m + n ne devant pas être supérieure à 6, Xl et X2 ne devant pas signifier tous les deux l'oxygène lorsque m et n signifient chacun 2, A signifie H-N C ou Rj-n < où Ri ^ représente un groupe alkyle en Ci-Cß non substitué, chloropropyle, hydroxypropyle, allyle, benzyle, étoxycarbonyle ou benzoylalkyle et 30 R2 signifie l’hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cô non substitué, allyle, phényle ou benzyle, et les sels d'addition d’acides de ces composés. 28
2. Les spirosuccinimides de formule I selon la reven- λ dication 1, caractérisés en ce que A représente ^ où R-j a la signification donnée à la revendication 1.
3. Les spirosuccinimides de formule I selon la reven dication 1, caractérisés en ce que A représente H-N < ou R-p-N ' où R] a la signification donnée à la revendication 1, et l'un des . substituants et X£ signifie le soufre.
4. Les spirosuccinimides ae formule I selon la reven-10 dication 1, caractérisés en ce que A représente H-N C ou R-j-N C où R-j a la signification donnée à la revendication 1, et X-j et X£ ï signifient tous les deux l'oxygène.
5 R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en (4-C4, Xl et X2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'oxygène ou le soufre, m et n signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre 1, 2, 3 ou 10 4, la somme m + n ne devant pas être supérieure a 6, A devant avoir une autre signification que CHq-N C lorsaue ri R2 représente un groupe éthyle, R3, R4 et R5 représentent l'hydrogène, S- X] et X? représentent chacun l'oxygène et m et n signifient chacun 2, v . et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, pour 15 le traitement thérapeutique de la démence sénile, de la maladie d'Alzheimer, de la chorée de Huntington, de la diskinésie tardive, de 1'hyperkinésie et de la manie.

5 R, - - 15 3 dans laquelle R2'a R5, m et n sont tels que définis plus haut pourla formule Id, et la récupération des composés de formule I sous forme de base 20 libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.

5 R3 '- ' 15 dans laquelle R^, R3 a R5, m et n sont tels que définis plus haut pour la formule le, et R 1 et R H signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, des groupes élimi nabi es 9 avec un composé de formule V 20 R2-NH2 (V) dans laquelle R2 est tel que défini plus haut pour la formule le, d) pour la préparation des composés de formule Id 25 : . ’ (Id) 30 3 * ' 1 v k . 32 dans laquelle R?à R5, m et n sont tels que définis plus haut et RJ v, I a la même signification que Ri tel que défini plus haut, m et n ne devant pas signifier chacun 2 lorsque R^ représente un groupe alkyle en Ci-Cß non 5 substitué, hydroxypropyle, chloropropyle, allyle, benzyle, éthoxycarbonyle ou benzoylalkyle et R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en (4-C6 non substitué, allyle, phényle ou benzyle, l'introduction du groupe R & dans un composé de formule VI 10 ><-2>ΛΑ (νι)

5 R3 Λ S 30 dans laquelle R' représente l'hydrogène ou a la même signifi-- cation que Ri tel que défini plus haut, et R2a R5, Χχ, X2» m et n sont tels que définis plus haut, Xi et X2 ne devant pas représenter tous les deux l'oxygène, 5 la substitution d'au moins un groupe oxo par un groupe thio dans un composé de formule III -N-R2 10 »' -»C , X (III) ^v/y-s, r5 dans laquelle R', R2 a R5, m et n sont tels que définis plus * s 15 haut, ou c) pour la préparation des composés de formule le

20 X (IC) )-k0 R3 dans laquelle R2 à R5, m et n sont tels que définis plus haut, 25 et R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 éventuellement substitué par 1 a 6 atomes v d'halogène ayant un nombre atomique de 9 a 35, un t groupe alcényle ou alcynyle en C3-C6 dans lesquels v: la liaison multiple n'est pas adjacente à l'atome 30 d'azote, un groupe cycloalkyle en C3-C7, (cyclo- alkyl en C3-C7)alkyle en C1-C2 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C4 ou alcanoyle en C2-C5, un groupe benzyle, ou un groupe tétr ahydrobenzocycloheptênyle, 31 * ' > ft» m et n ne devant pas signifier chacun 2 lorsque R? signifie H 1 l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Cô non substitué, * hydroxypropyle, chloropropyle, allyle ou benzyle et R£ signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, allyle, phényle ou 5 benzyle, la cyclisation du produit obtenu par condensation d'un composé de formule IV

5. Les spirosuccinimides de formule I selon la reven- * " dication 1, caractérisés en ce que A a la signification donnée à la 15 revendication 1, R-j représente un groupe alkyle en Ci-C4 éventuellement substitué par 1 à δ atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 a 35, cyclopropylméthyle, cycloalkyle en C3-C7, cyano, cyanométhyle ou formyle, R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par 1 a 6 atomes 20 d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, ou un groupe cycloalkyle en C3-C7, R3, R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, Xi et X2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'oxygène ou le soufre, et m et n signifient chacun 2, avec les conditions que 0

25 IV / i) lorsque A signifie N Ri ne représente pas "Γ ^ L un groupe cyano ou formyle, et ii) Xi et X2 ne signifient pas tous les deux l'oxygène lorsque A signifie HN £ ou R^N < où Ri représente un groupe alkyle non 30 substitué ou chloropropyle et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle non substitué, et les sels d'addition d'acides de ces composés. - f · 1 29
6. La 2-éthyl-8-(2,2,2-trifluoroêthyl)-2,8-diazaspiro [4.5]décane-l,3-dione, et les sels d'addition d'acides de ce composé.
7. La 2-éthyl-8-mëthyl-2,8-diazaspiro[4.5]décane-l,3-dione-8-oxyde, et les sels d'addition d'acides de ce composé.
8. La 2-éthyl-8-cyclopropylmëthyl-2,8-diazaspiro[4.5] décane-1,3-dione, et les sels d'addition d'acides de ce composé.
9. Un procédé de préparation des composés de formule I définis à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend a) pour la préparation des composés de formule la 10 ><CV/ >-V , > K5 R 3 2 15 dans laquelle Ri a R5, Xi, X2» m et n sont tels que définis à la revendication 1, l'oxydation d'un composé de formule II 1 20 a /x (10 )—s RS Rj ^ 25 dans laquelle Ri'a R5, Xi, X2, m et n sont tels que définis à la revendication 1, ou b) pour la préparation des composés de formule Ib \ X1

30. V'(CH2)»\/^1-N-fi2 R -nC X (Ib>
10. L'utilisation des spirosuccinimides de formule I V(CH2’"'Nv)-H-"2 3 *3 Z v- dans laquelle !*· A représente H-N < ,Ri-N < ou R1 30 représente un groupe alkyle en C1-C5 éventuellement substitué par 1 a 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, 33 un groupe alcényle ou alcynyle en C3-C5 dans lesquels la liaison ** multiple n'est pas adjacente a l'atome d'azote, un groupe £ cycloalkyle en C3-C7, un groupe (cycloalkyl en C3-C7)-alkyle en C1-C2 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en 5 C1-C4 ou alcanoyle en C2-C5, un groupe benzyle, un groupe tétra- hydrobenzocycloheptényle ou un reste de formule -(CH2)r-X 10 dans lequel r signifie 1, 2 ou 3 ou également 0 lorsque A représente Ri-N < ,et X représente un groupe hydroxy, mercapto, amino, alcoxy en (4-C4, phénoxy, benzoxy, alkylthio en C1-C4, phénylthio, benzylthio, alkylamino en (4-C4, phénylamino, benzylamino, cyano, formyle, k - 15.. carbamoyle éventuellement monosubstitué ou indépendamment di- substitué par un groupe phényle ou alkyle en C1-C4, sulfamoyle éventuellement monosubstitué ou indépendamment di-substitué par un groupe phényle ou alkyle en (4-C4, guanyle, , alcanoyle en C2-C5 éventuellement substitué par 1 à 3 20 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 a 35 ou par un groupe 2-oxo-pyrrolidinyle, benzoyle, cinnamoyle, nicotinoyle, dihydronicotinoyle, N-(alkyl en C1-C4) dihydronicotinoyle, alcoxycarbonyle en C2-C5, benzoxycarbonyle, (alcoxy en C1-C4)-oxalyle, alcanoyloxy en C1-C4 ou benzoyloxy,

25 R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cß éventuellement substitué par 1 a 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de ^ 9a 35, hydroxyalkyle en C1-C4, (alcoxy en Ci-C4)-alkyle en ^ . C1-C4, mercaptoalkyle en C1-C4, (alkylthio en Cl-C4)-alkyle en C1-C4, amino(alkyle en C1-C4), mono- ou indépendamment di-30 (alkyl en Ci-C4)-aminoalkyle en C1-C4, alcényle ou alcynyle en C3-C5 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente a l'atome d'azote, cycloalkyle en C3-C7, (cycloalkyl en C3-C7)-alkyle en C1-C2, phényle ou benzyle, « * * L 34 R3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4. benzyle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les J halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 35 et le groupe méthoxy,
11. Les spirosuccinimides de formule I 20 y—ί-«2 v X (i> Λιαο/ )-L *5 2 <\ dans laquelle °_ ** u ^ 25. représente H-N <,Ri~N< ou t R1 ζ. —, Λ L 35 » V % û Rl représente un groupe alkyle en Ci-Cß éventuellement substitué < par 1 a 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 a 35, un groupe alcényle ou alcynyle en C3-C5 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente à l'atome d'azote, un groupe 5 cycloalkyle en C3-C7, un groupe (cycloalkyl en C3-C7)-alkyle en (4-C2 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C4 ou alcanoyle en C2-C5, un groupe benzyle, un groupe tétra-hydrobenzocycloheptényle ou un reste de formule 10 -(CH2)r-X dans lequel r signifie 1, 2 ou 3 ou également 0 lorsque A représente Rj-N < ,et “ X représente un groupe hydroxy, mercapto, amino, alcoxy en (4-C4, Γ ^ 15 phénoxy, benzoxy, alkylthio en C1-C4, phénylthio, benzylthio, alkylamino en C4-C4, phénylamino, benzylamino, cyano, formyle, carbamoyle éventuellement monosubstitué ou indépendamment di-substitué par un groupe phényle ou alkyle en (4-04, *C0-sulfamoyle éventuellement monosubstitué ou indépendamment di-20 substitué par un groupe phényle ou alkyle en (4-C4, guanyle, » alcanoyle en C2-C5 éventuellement substitué par 1 à 3 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 a 35 ou par un groupe 2-oxo-pyrrolidinyle, benzoyle, cinnamoyle, nicotinoyle, dihydronicotinoyle, N-(alkyl en C1-C4) dihydronicotinoyle, 25 alcoxycarbonyle en C2-C5, benzoxycarbonyle, (alcoxy en C1-C4)- oxalyle, alcanoyloxy en C1-C4 ou benzoyloxy, L R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 éventuellement v substitué par 1 a 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de Ç 9 a 35, hydroxyalkyle en C1-C4, (alcoxy en Ci-C4)-alkyle en

30 C1-C4, mercaptoalkyle en C1-C4, (alkylthio en Ci~C4)-alkyle en C1-C4, amino(alkyle en C1-C4), mono- ou indépendanment di-(alkyl en Ci-C4)-aminoalkyle en C1-C4, alcényle ou alcynyle en C3-C6 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente à % i -* à n 36 , T atome d'azote, cycloalkyle en C3-C7, (cycloalkyl en C3-C7)- alkyle en C1-C2, phényle ou benzyle, -7 R3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, benzyle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les 5 halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 35 et le groupe méthoxy, R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, * Xl et X2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, 10 l'oxygène ou le soufre, m et n signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre 1, 2, 3 ou 4, la somme m + n ne devant pas être supérieure à 6, 1 ->- X1 et x2 ne devant pas signifier toi: les deux l'oxygène lorsque m et n signifient chacun 2, A signifie 15 HN < ou Rj-N < où Ri représente un groupe alkyle en C1-C6 non substitué, allyle, benzyle ou benzoylalkyle et R2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cß non substitué, allyle, phényle ou benzyle, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, pour l'utilisation comme médicaments. 2o
12. Les spîrosuccinimîdes spêcifijs à l'une quelconque des revendications 1 à 8, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, pour l'utilisation comme médicaments.
13. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, un spirosuccinimide tel que spécifié à la 25 revendication 11, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel •d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
" 14. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, un'spirosuccinimide tel que spécifié al'une I . quelconque des revendications 1 à 8, sous forme de base libre ou 30 sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. * " **· i S. ’1 37
15. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce ce | ' qu'elle comprend un spirosuccinimide tel que spécifié a la revendication 11, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un véhicule ou diluant 5 pharmaceutiquement acceptable.
16. Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités. * » * j