BE897058A

BE897058A - Utilisation d'un derive du spiro-succinimide dans le traitement de la demence du type alzheimer

Info

Publication number: BE897058A
Application number: BE1/10813A
Authority: BE
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1982-06-25
Filing date: 1983-06-16
Publication date: 1983-12-16
Also published as: AU563362B2; JPS5910585A; IT8348560A0; IT1172273B; AU1619583A; US4481206A

Description


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  Utilisation d'un dérive du spiro-succinimide dans le traitement de la démence du type Alzheimer Invention de : René Spiegel et   Hans Weidrr. ann   Revendication de la priorité de la demande de brevet déposée en Grande-Bretagne le 25 juin 1982 sous le n  8218424 au nom de   SANDOZ   S. A. 

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    Utilisation d'un dérivé du spiro-succinimide dans le traitement de la démence du type Alzheimer La présente invention a pour objet un nouveau médicament pour le traitement de la démence présénie et sénile, aussi connue sous le nom de maladie d'Alzheimer (MA) et de démence sénile du type Alzheimer (DSTA). 



  La maladie d'Alzheimer (MA) et la DSTA sont une des causes les plus courantes de la détérioration mentale chez les personnes âgées. Ces maladies mentales qui sont très similaires d'un point de vue pathologique et clinique, provoquent une détérioration progressive des fonctions cognitives, de la réactivité émotionnelle et du comportement, et aboutissent au syndrome clinique de la démence. 



  De nombreux symptômes de la MA et de la DSTA, en particulier les troubles cognitifs, ont été imputés à une diminution de la neurotransmission centrale de l'acétylcholine. De nombreuses tentatives ont été faites pour traiter les symptômes de la MA et de la DSTA à l'aide de substances qui agissent sur la neurotransmission de l'acétylcholine, tels que les bloquants de l'acétylcholine - estérase, par exemple la physostigmine et les précurseurs de l'acétylcholine, par exemple la   

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 choline. Cependant, ces recherches sont toutes restées vaines. Une autre approche proposée consiste à traiter les patients avec un agent muscarinique et cholinomimétique central.

   Les. essais cliniques qui ont été publiés jusqu'ici n'ont pas montré un quelconque effet significatif sur la MA ou sur la DSTA et la substance est souvent mal tolérée. 
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  Le spiro- succinimid est une sub------------------------------ stance parasympathicomimétique présentant chez l'animal des propriétés cholinomimétiques, analgésiques et sédatives. Seul un essai clinique isolé avec le composé a été publié. W. Ph. Bubb et M. L.   Hefti   dans Praxis 55 (40) 1144-1146 (1966) ont rendu compte des résultats d'une observation pilote portant sur 129 patients ayant des troubles gastriques fonctionnels. 



   Cependant, son utilisation dans le traitement de la MA et de la DSTA   na   pas été suggéré auparavant. 



  Effectivement, on ne savait pas alors que le composé était un agoniste muscarinique central. 



   Conformément à la présente invention, on a trouvé maintenant de façon surprenante que le composé est utilisable pour le traitement de la MA et de la DSTA. 



   La sûreté du composé et son efficacité dans le traitement de la MA et de la DSTA ont été établies par divers essais cliniques sur des volontaires en bonne santé et des patients souffrant de MA et de DSTA diagnostiquées cl iniquement. 



   La réaction des patients souffrant de MA et de DSTA aux tests de cognition et de vigilance a été comparée   a   celle de groupes témoins. Après 

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 administration d'une seule dose de 1, 0 mg par voie orale ou sous-cutanée, on a constaté une tendance à l'amélioration de la reconnaissance des mots et des images. Après une administration orale répétée jusqu'à 4 mg/jour pendant environ 10 semaines, on a pu arriver à des améliorations significatives des fonctions cognitives, telles que l'orientation et la mémoire. 



   D'une façon générale, le composé était bien toléré par les patients et les volontaires en bonne santé. Des doses orales de 1,5 à 2,0 mg n'ont pas ou n'ont provoqué que de très légers effets secondaires. Des doses de 2,0 à 3, 0 mg étaient dans certains cas associées avec des effets périphériques qualitativement et quantitativement tolérables, typiques des composés cholinomimétiques, tels que l'hypersalivation, les bouffées vasomotrices, la transpiration et la nausée. 



  Des troubles gastro-intestinaux sont apparus chez un seul patient, après administration d'une dose de 4,0 mg. 



   La présente invention a donc pour objet l'utilisation du composé ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutique acceptable de ce composé, pour le traitement de la démence du type Alzheimer. 



   Pour cette utilisation, la dose dépendra naturellement du mode d'administration utilisé et du traitement désiré. Toutefois, des résultats satisfaisants sont en général obtenus en administrant le composé à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,5 et environ 10 mg. Les doses unitaires appropriées pour l'administration orale contiennent entre environ 0,1 mg et environ 10 mg du composé mélangé à un véhicule ou un diluant solide ou liquide acceptable d'un point de vue pharmaceutique. 

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   Le composé est administré de préférence à une dose quotidienne allant de 1,5 à 4 mg. 



   Le composé peut être administré sous forme de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, par exemple sous forme de chlorhydrate. De tels sels ont le même ordre d'activité que la base libre, et peuvent être préparés de 
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 manière classique. 



   . L'invention comprend également un médicament contenant ; comme principe actif, le composé sous forme de base libre ou d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 



   Le composé est avantageusement administré sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant le composé sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable d'un point de vue pharmaceutique, en association avec un véhicule ou un diluant pharmaceutiquement acceptable. 



   Les compositions pharmaceutiques connues sont appropriées et peuvent être préparées selon les techniques habituelles pour être présentées sous forme de capsules, de comprimés, de suppositoires, de poudres dispersibles, de sirops, d'elixirs, de suspensions ou de solutions, telles que celles convenant pour l'administration orale ou parentérale. On utilise de préférence les doses unitaires. 



  Les compositions peuvent contenir des excipients pharmaceutiques habituels, par exemple des diluants ou des véhicules, tels que l'eau, les alcools, des huiles ou des cires naturelles ou durcies, le carbonate de calcium et de sodium, le phosphate de calcium, le kaolin, le talc et le lactose. D'autres excipients pouvant être utilisés comprennent les agents de suspension, les lubrifiants, les agents de désintégration, etc. 



   Les compositions présentées sous forme de 

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 comprimes peuvent être enrobées selon des techniques habituelles afin de retarder la désintégration du comprimé et/ou l'absorption de la matière active dans le tractus gastro-intestinal. On obtient ainsi une action prolongée sur une longue période. 



   Le composé peut aussi être administré sous forme d'une composition pharmaceutique contenant en plus un bloquant cholinergique phériphérique. De tels bloquants sont connus et comprennent la méthylscopolamine, la 
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 méthylatropine et le tropenzilium [Pakrol (R)]. 



  En outre, la présente invention comprend un conditionnement ou un système de conditionnement unitaire contenant composé pour l'utilisation de la DSTA. Le conditionnement ou le système de conditionnement unitaire contiennent par exemple plusieurs doses unitaires qui renferment la substance. Celles7ci peuvent être conditionnées dans une feuille en métal ou en plastique, par exemple en blisters. On peut aussi joindre le mode d'administration du composé au conditionnement ou au système de conditionnement unitaire. 



   Des compositions appropriées pour l'administration du composé pour le traitement de la MA ou de la DSTA sont illustrées ci-après. 

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  1. Capsules 
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<tb> 
<tb> Composition <SEP> Poids <SEP> (mg)
<tb> Bromhydrate <SEP> de <SEP> spiro- <SEP> (N'-rhéthyl- <SEP> 
<tb> pipéridyl-4')-N-éthyl-succinimide* <SEP> 1, <SEP> 385
<tb> Lactose <SEP> (200 <SEP> mailles/pouce) <SEP> 133,165
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mats <SEP> 92
<tb> Silice <SEP> (Aerosil <SEP> 200) <SEP> 1,15
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2,3
<tb> Total <SEP> 230
<tb> 
 * correspond à 1 mg de base
Les ingrédients sont mélangés de manière classique et mis dans une capsule de 62 mg. 



  2. Ampoules 
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<tb> 
<tb> Composition <SEP> Poids/vol. <SEP> (mg/ml)
<tb> Bromhydrate <SEP> de <SEP> spiro- <SEP> (N'-méthyl- <SEP> 
<tb> pipéridyl-4')-N-éthyl-succinimide* <SEP> 13, <SEP> 85
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 8
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> solution <SEP> injectable <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> 
<tb> 
 
 EMI7.3 
 * correspond à 10 mg de base Les ampoules sont remplies 1 ml de la solution, scellées

Claims

REVENDICATIONS 1. - L'utilisation du spiro- (N'-méthyl-pipé- ridyl-4')-N-éthyl-succinimide, ou de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement de la démence du type Alzheimer.
2.-Un médicament pour le traitement de la démence du type Alzheimer, caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, le spiro- (N'-méthyl- pipéridßl-4') -N-éthyl-succinimide sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique.
3.-Une composition pharmaceutique pour le traitement de la démence du type Alzheimer, caracté- risée en ce qu'elle contient le spiro- (N'-méthyl- pipéridyl-4') -N-éthyl-succinimide ou ses sels d'addition d'acides acceptables d'un point de vue pharmaceutique en tant qu'agent actif, en association avec des diluants ou véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.
4.-Une composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle contient en plus un bloquant cholinergique périphérique. EMI8.1
5.-Un conditionnement ou système de conditionnement unitaire contenant le spiro- (N'-méthyl-pipéridyl-4') -N-éthyl-succinimide ou l'un de ses sels d'addition d'acides acceptables d'un point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation dans le traitement de la démence du type Alzheimer.
6.-Produits et procéds en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.