BE1007268A3 - Medicaments pour le traitement d'etats inflammatoires ou pour l'analgesie. - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne l'utilisation (i) de citrate de ranitidine-bismuth et (ii) d'un médicament anti-inflammatoire, non stéroïdien, pour le traitement ou la préventtion d'états inflammatoires ou pour l'analgésie. L'invention concerne aussi les compositions pharmaceutiques qui contiennent à la fois (i) et (ii) ainsi que des procédés de préparation de compositions pharmacuetiques contenant (i) et (ii).
Description
<Desc/Clms Page number 1> Médicaments pour le traitement d'états inflammatoires ou pour l'analgésie La présente invention concerne des perfectionnements au traitement d'états inflammatoires et à l'analgésie. De manière plus particulière, elle concerne l'administration conjointe d'un médicament anti-inflammatoire non stéroldien avec un sel formé entre la ranitidine et un complexe du bismuth avec un acide carboxylique. Des médicaments anti-inflammatoires, non stéroidiens, systémiques, comme l'aspirine, l'indométhacine, l'ibuprofène et le piroxicam, sont connus pour engendrer des effets secondaires indésirables. De manière plus particulière, leur caractère ulcérogène est connu et ils peuvent, par conséquent, provoquer une ulcération gastrique et/ou duodénale lorsqu'on les administre par la voie orale. Cet effet secondaire peut être davantage prononcé en combinaison avec d'autres facteurs, comme le stress et la consommation de tabac. Etant donné qu'au cours de certains traitements, on peut devoir utiliser ces composés pendant une période prolongée, ces effets secondaires peuvent constituer un sérieux désavantage. Dans le mémoire descriptif de notre brevet UK nO 2220937B, nous décrivons et revendiquons des sels formés entre la ranitidine et un complexe du bismuth avec un acide carboxylique, plus particulièrement l'acide tartrique et, plus spécialement encore, l'acide citrique. Un tel sel est le complexe du bismuth (3+) avec le EMI1.1 2-hydroxy-l, 2, 3-propanetricarboxylate de N-/2-/W5- (diméthylamino) méthyl7-2-furannyl7mêthyl7thio7éthyl7-N'-mé- thyl-2-nitro-l, 1-éthènediamine également connu sous l' appellation de citrate de ranitidine-bismuth. Les sels décrits dans le mémoire descriptif du brevet UK n 2220937B possèdent les propriétés antisé- <Desc/Clms Page number 2> crétrices H2-antagonistes associées à la ranitidine, alliées à l'activité antibactérienne contre Helicobacter pylori (antérieurement Campylobacter pylori). En outre, ces sels possèdent des propriétés cytoprotectrices et font preuve d'activité contre les pepsines gastriques humaines avec une inhibition préférentielle de la pepsine 1, une pepsine isozyme associée à l'ulcère peptique. Les sels décrits dans le mémoire descriptif du brevet UK n 2220938B possèdent, par conséquent, une combinaison de propriétés particulièrement avantageuses en vue du traitement de troubles gastro-intestinaux, plus spécialement les maladies à ulcères peptiques (par exemple l'ulcération gastrique et duodénale) et d'autres états gastro-duodénaux, par exemple la gastrite et une dyspepsie non ulcéreuse. Des essais sur l'animal et l'homme ont à présent révélé que des lésions des muqueuses des voies gastrointestinales par des médicaments anti-inflammatoires non stéroidiens étaient notablement réduites par l'administration de citrate de ranitidine-bismuth. Nous avons, en particulier, démontré l'aptitude du citrate de ranitidine-bismuth à empêcher l'ulcération gastrique entrale induite à l'indométhacine chez des rats en utilisant une modification de la méthode de Satoh et coll., Gastroenterology (1981), 81, 719-725. Au cours de cet essai, on a constaté que le citrate de ranitidine-bismuth était nettement plus puissant que le chlorhydrate de ranitidine et le dicitratobismutate tripotassique, à savoir le EMI2.1 TM DeNol. Une étude clinique sur l'homme, récemment pu- bliée N. Hudson et coll., Gut 1992, 33, supplément, s47), a également démontré que le citrate de ranitidinebismuth conférait une protection substantielle contre des lésions de la muqueuse gastrique induites à l'aspirine. Selon l'une de ses caractéristiques, la présente <Desc/Clms Page number 3> invention a par conséquent pour objet l'utilisation (i) de citrate de ranitidine-bismuth et (ii) d'un médicament anti-inflammatoire non stéroidien en vue de la fabrication de médicaments pour l'utilisation simultanée, séparée ou séquentielle en vue du traitement ou de la prévention d'états inflammatoires ou pour parvenir à une analgésie. Selon un autre aspect encore ou selon une alternative, la présente invention concerne aussi l'emploi de citrate de ranitidine-bismuth pour la fabrication de médicaments destinés à empêcher des dommages gastrointestinaux provoqués par des médicaments anti-inflammatoires non stéroidiens. La thérapie de combinaison conforme à la présente invention peut être utilisée pour le traitement d'états inflammatoires, plus particulièrement d'états inflammatoires musculosquelettiques, plus particulièrement aigus et chroniques, comme l'arthrite rhumatoide et l'ostéoarthrite et la spondylite ankylosante, ainsi que pour l'analgésie dans des états comme la dysménorrhée, plus particulièrement dans les cas où l'emploi du médicament anti-inflammatoire est limité par des effets secondaires gastro-intestinaux. Comme on l'a mentionné plus haut, l'administration conjointe de citrate de ranitidinebismuth et d'un médicament anti-inflammatoire, non stéroidien, systémique, pouvait également être employée pour empêcher un dommage gastro-intestinal provoqué par des médicaments anti-inflammatoires, non stéroidiens. Un tel dommage gastro-intestinal comprend une ulcération duodénale et/ou gastrique, des érosions gastriques et des gastrites associées à l'administration de médicaments anti-inflammatoires, non stéroidiens et des dommages causés aux muqueuses de l'intestin grêle, associés à l'administration de médicaments anti-inflammatoires, non stéroidiens. <Desc/Clms Page number 4> Des médicaments anti-inflammatoires, non stérol- diens, systémiques, convenables, que l'on peut utiliser aux fins de la présente invention manifestent généralement aussi une activité analgésique et comprennent, par exemple, l'aspirine, l'indométhacine, l'ibuprofène, le piroxicam, le fénoprofène, le cétoprofène, le naproxène, l'acide méfénamique, le diflunisal, le bénorylate, l'azapropazone, le diclofénac, le fenbufène, la féprazone, le fenclofénac, l'acide flufénamique, le flurbiprofène, l'oxyphénbutazone, la phénylbutazone, le sulindac et la tolmétine. Le citrate de ranitidine-bismuth et le médicament anti-inflammatoire sont de préférence conjointement administrés sous la forme de compositions pharmaceutiques séparées en vue de l'utilisation simultanée et/ou séquentielle. En alternative, on peut aussi administrer le citrate de ranitidine-bismuth et le médicament antiinflammatoire sous forme d'une composition pharmaceutique unique destinée à l'administration par la voie orale, comprenant les proportions efficaces des ingrédients actifs. Par conséquent, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un produit contenant (i) du citrate de ranitidine-bismuth et (ii) un médicament anti-inflammatoire, non stéroidien, sous forme de préparation combinée, en vue de l'utilisation simultanée, séparée ou séquentielle pour le traitement ou la prévention d'états inflammatoires ou pour l'analgésie. Lorsque l'on administre le citrate de ranitidinebismuth et le produit anti-inflammatoire non stéroidien sous forme de préparations séparées, le composé antiinflammatoire peut être présenté sous n'importe quelle composition commode, comme de la manière bien connue des spécialistes et/ou dans le commerce pour le composé concerné. L'administration à la fois du citrate de rani- <Desc/Clms Page number 5> tidine-bismuth et du composé anti-inflammatoire non stéroidien par la voie orale est préférable, bien que, lorsque cela se révèle être approprié, le composé antiinflammatoire puisse également être administré par toute autre voie, par exemple parentérale (e. g. intraveineuse) ou rectale (e. g suppositoire). On peut commodément présenter le citrate de ranitidine-bismuth sous forme de comprimés (y compris des comprimés susceptibles d'être mâchés), de gélules (du type dur ou du type mou), ou sous forme de préparation liquide, comme cela se trouve décrit, par exemple, dans les mémoires descriptifs des brevets UK n 2220937B et 2248185A. Dans l'ensemble, on préfère les comprimés. Comme on l'a décrit précédemment, on peut administrer le citrate de ranitidine-bismuth et le médicament anti-inflammatoire non stéroidien sous forme de composition pharmaceutique unique destinée à l'usage oral. Par conséquent, selon une autre encore de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique destinée à l'administration par la voie orale à l'être humain ou à l'animal, comprenant du citrate de ranitidine-bismuth et un produit anti-inflammatoire non stéroidien, ainsi que, si cela se révèle approprié, un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Des excipients ou véhicules supplémentaires convenables comprennent des liants (par exemple l'amidon de mais prégélatinisé, la polyvinylpyrrolidone ou l'hydroxypropylméthylcellulose), des charges (par exemple le lactose, la cellulose microcristalline ou le phosphate hydrogéné de calcium), des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc ou la silice), des agents de désintégration (par exemple l'amidon ou l'amidon glycolate de sodium), ou des agents mouillants (par exemple le laurylsulfate de sodium). On peut ajouter un <Desc/Clms Page number 6> sel alcalin du type décrit dans le mémoire descriptif du brevet UK n 2248185A en vue d'améliorer la désintégration et/ou la dissolution de la composition. On peut préparer les compositions selon des techniques classiques bien connues des spécialistes de l'industrie pharmaceutique. Ainsi, par exemple, on peut mélanger le citrate de ranitidine-bismuth et le médicament anti-inflammatoire non stéroidien, si on le souhaite, à des véhicules ou excipients convenables. On peut préparer des comprimés, par exemple, par compression directe ou par granulation à l'état humide, d'un tel mélange. On peut préparer des gélules en introduisant le mélange ainsi que des véhicules ou excipients appropriés dans des gélules en gélatine, en se servant d'une machine de remplissage convenable. On peut enrober les comprimés selon des procédés bien connus des pharmaciens. Les préparations peuvent également contenir des agents aromatisants, colorants et/ou édulcorants selon les besoins. Lorsque l'on administre le citrate de ranitidinebismuth et le médicament anti-inflammatoire non stéroi- dien sous forme de composition pharmaceutique unique à l'usage oral, la composition se présente, de préférence, sous la forme d'une gélule ou, plus particulièrement, d'un comprimé. Les compositions à utiliser conformément à la présente invention peuvent, si on le souhaite, être présentées dans un emballage ou un dispositif distributeur, qui peut contenir une ou plusieurs formes de dosages unitaires contenant les ingrédients actifs. L'emballage peut être constitué, par exemple, d'un feuil de métal ou de matière plastique, comme un emballage du type blister. Lorsque le citrate de ranitidine-bismuth et le médicament anti-inflammatoire non stéroidien sont destinés à être administrés sous forme de compositions sépa- <Desc/Clms Page number 7> rées, on peut les présenter sous forme, par exemple, de conditionnement jumelé. Ainsi, conformément à une autre de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet un conditionnement jumelé à utiliser pour le traitement ou la prévention d'états inflammatoires ou pour l'analgésie, l'un des récipients du conditionnement contenant le citrate de ranitidine-bismuth, cependant que l'autre contient le médicament anti-inflammatoire non stéroidien. Les doses auxquelles on peut administrer le citrate de ranitidine-bismuth et le médicament anti-inflammatoire non stéroidien à l'homme (d'un poids corporel d'approximativement 70 g) dépend du mode d'administration du produit anti-inflammatoire et de la nature et de la gravité de l'état à traiter. Il faut également comprendre qu'il peut être nécessaire de faire varier les doses en fonction de l'âge et du poids du patient. Une dose proposée de citrate de ranitidine-bismuth à utiliser conformément à la présente invention varie de 150 mg à 1,5 g, de préférence de 200 à 800 mg, par dose unitaire. On peut administrer une telle dose unitaire, par exemple, de 1 à 4 fois par jour, de préférence 1 ou 2 fois par jour. On peut commodément administrer le médicament antiinflammatoire non stéroidien à des doses qui varient dans la plage normale des doses auxquelles le composé en question est thérapeutiquement efficace, par exemple 50 mg-1 g d'aspirine, 10-100 mg d'indométhacine, 5-50 mg de piroxicam, 100-500 mg d'ibuprofène et 200-800 mg d'acide méfénamique par dose unitaire, prise une ou plusieurs fois par jour selon le régime de dosage normal pour le médicament en question. Selon encore une autre de ses caractéristiques, l'invention a aussi pour objet un procédé de traitement d'états inflammatoires ou pour l'analgésie chez l'être <Desc/Clms Page number 8> humain ou l'animal, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration à cet être humain ou à cet animal de proportions efficaces de citrate de ranitidine-bismuth et d'un médicament anti-inflammatoire non stéroidien. Selon une alternative ou un autre aspect encore de la présente invention, celle-ci a aussi pour objet un procédé de traitement des dommages gastro-intestinaux provoqués par des médicaments anti-inflammatoires, non stéroidiens, chez un être humain ou un animal, caractérisé à ce que l'on administre à cet être humain ou à cet animal une dose efficace de citrate de ranitidine-bismuth. Lorsque l'on se réfère au traitement dans le présent mémoire, on vise aussi bien le traitement prophylactique que le soulagement de symptomes aigus. Les procédés conformes à la présente invention comprennent l'administration d'un médicament anti-inflammatoire non stéroidien et de citrate de ranitidinebismuth, que ce soit concurremment ou non concurrement. Comme on l'utilise dans le présent mémoire, l'expression "administration conjointe"signifie que les agents sont administrés dans les 24 heures l'un par rapport à l'autre, tandis que l'expression"administration non conjointe"signifie que la période qui sépare l'administration des agents est supérieure à 24 heures. Lorsque les agents sont administrés conjointement, il peut être préférable de les administrer en l'espace d'environ 1 heure l'un par rapport à l'autre, ou, de préférence en l'espace d'environ 5 minutes l'un par rapport à l'autre. Pour les procédés conformes à l'invention, la durée d'administration des agents, que cette administration soit conjointe ou non conjointe, variera en fonction de l'état spécifique à traiter. Les exemples qui suivent illustrent des compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par <Desc/Clms Page number 9> la voie orale, qui contiennent du citrate de ranitidinebismuth et un médicament anti-inflammatoire non stérai- dien convenable. Exemple 1 Comprimés mg/comprimé (a) Citrate de ranitidine-bismuth 400,00 Ibuprofène 400,00 Lactose 200,00 Hydroxypropylméthylcellulose 5,00 Amidon-glycolate de sodium 30,00 Stéarate de magnésium 10,00 Poids après compression 1045,00 On tamise le citrate de ranitidine-bismuth et l'ibuprofène à travers un tamis de 250 um et on les mélange au lactose. On granule le mélange avec une solution de l'hydroxypropylméthylcellulose. On sèche les granules, on les tamise et on les mélange à l'amidon-glycolate de sodium et au stéarate de magnésium. On comprime les granules lubrifiés en comprimés en utilisant des poin- çons de 15,0 mm. mg/comprimé (b) Citrate de ranitidine-bismuth 400,00 Indométhacine 50,00 Cellulose microcristalline 114,00 Carbonate de sodium anhydre 30,00 Stéarate de magnésium 6,00 Poids après compression 600,00 On mélange le citrate de ranitidine-bismuth et <Desc/Clms Page number 10> l'indométhacine à la cellulose microcristalline, au carbonate de sodium et au stéarate de magnésium et on le comprime en utilisant des poinçons de 12,5 mm. Exemple 2 Gélules Gélule (a) Citrate de ranitidine-bismuth 200,00 Ibuprofène 400,00 Amidon 1500** 196,00 Stéarate de magnésium 4,00 Poids après remplissage 800,00 ** Une forme d'amidon directement compressible fournie par Colorcon, Ltd, Orpington, Kent, Grande-Bretagne. On tamise le citrate de ranitidine-bismuth à travers un tamis de 250 um et on les mélange à l'amidon 1500 et au stéarate de magnésium. On introduit le mélange ainsi obtenu dans des gélules en gélatine dure n 0 en utilisant une machine de remplissage convenable. mg/gélule (b) Citrate de ranitidine-bismuth 200,00 Indométhacine 50,00 Amidon 1500 48, 50 Stéarate de magnésium 1,50 Poids après remplissage 300,00 On tamise le citrate de ranitidine-bismuth et l'indométhacine à travers un tamis de 250 pm et on les mélange à l'amidon 1500 et au stéarate de magnésium. On <Desc/Clms Page number 11> introduit le mélange ainsi obtenu dans des gélules en gélatine dure n 2 en utilisant une machine de remplissage convenable. Exemple 3 Inhibition de lésions gastriques induites à l'indométhacine chez le rat On a comparé l'aptitude du citrate de ranitidinebismuth à prévenir une ulcération gastrique antrale induite à l'indométhacine en comparaison du chlorhydrate TM de ranitidine et du De-Nol On a administré du citrate de ranitidine-bismuth (1 à 100 mg/kg), du chlorhydrate de ranitidine (10 à 100 EMI11.1 TM mg/kg) ou du De-Nol (3 à 100 mg/kg) par gavage buccal à des rats femelles qui avaient jeûnés pendant 24 heures et qui furent ensuite réalimentés. On a administré le citrate de ranitidine-bismuth sous forme d'une suspension et les autres composés testés sous forme de solutions. Trente minutes après l'administration de la dose du composé testé, les animaux ont reçu de l'indométhacine (60 mg/kg sc) à titre de stimulus ulcérogène et, 6 heures plus tard, on a tué les animaux et on a inspecté la région antrale macroscopiquement pour apprécier le dommage. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau qui suit. Le citrate de ranitidine-bismuth produisit une inhibition proportionnelle à la dose des lésions induites à l'indométhacine et était relativement EMI11.2 puissant, une valeur ED50 de 4, 5 mg/kg p. o. ayant été TM EMI11.3 calculée. Le chorhydrate de ranitidine et le De-NolTM furent nettement moins puissants. <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 Valeurs EDç de l'inhibition de l'ulcération antrale EMI12.2 <tb> <tb> induite <SEP> à <SEP> l'indométhacine <tb> TM <tb> Composé <SEP> Citrate <SEP> de <SEP> rani-Chlohydrate <SEP> De-Nol <tb> tidine-bismuth <SEP> de <SEP> ranitidine <tb> ED50 <tb> MG/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 4,5 <SEP> 23,4 <SEP> 43,2 <tb> Limites <SEP> de <SEP> con-0, <SEP> 5-10,7 <SEP> 16,0-33, <SEP> 0 <SEP> 23,6-93, <SEP> 0 <tb> fiance <SEP> 95% <tb>
Claims (12)
- Revendications 1. Utilisation de (i) citrate de ranitidine-bismuth et de (ii) un médicament anti-inflammatoire, non stérai- dien, pour la fabrication de médicaments destinés à l'usage simultané, séparé ou séquentiel en vue du traitement ou de la prévention d'états inflammatoires ou en vue de l'analgésie.
- 2. Utilisation de citrate de ranitidine-bismuth pour la fabrication de médicaments destinés à prévenir des dommages gastro-intestinaux provoqués par des médicaments anti-inflammatoires, non stéroidiens.
- 3. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que les composés (i) et (ii) sont présentés sous forme de compositions séparées en vue de l'emploi précité.
- 4. Produit contenant les composés (i) et (ii) suivant la revendication 1, sous forme d'une préparation combinée destinée à l'utilisation simultanée, séparée ou séquentielle en vue du traitement ou de la prévention d'états inflammatoires ou en vue de l'analgésie.
- 5. Composition pharmaceutique, destinée à l'administration par la voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend à la fois un composé (i) et un composé (ii) suivant la revendication 1, ainsi qu'un véhicule ou excipient pharmaceutique.
- 6. Utilisation, produit ou composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé EMI13.1 en ce que le médicament anti-inflammatoire non stéraidien est choisi parmi l'aspirine, l'indométhacine, l'i- buprofène, le piroxicam, le fénoprofène, le cétoprofène, le naproxène, l'acide méfénamique, le diflunisal, le bénorylate, l'azopropazone, le diclofénac, le fenbufène, la féprazone, le fenclofénac, l'acide flufénamique, le flurbiprofène, l'oxyphénbutazone, la phénylbutazone, le <Desc/Clms Page number 14> sulindac et la tolmétine.
- 7. Utilisation ou produit suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les composés (i) et (ii) sont présentés sous des formes qui conviennent à l'administration par la voie orale.
- 8. Utilisation ou produit suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé (i) se présente sous forme d'un comprimé.
- 9. Utilisation ou produit suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le comprimé (i) est administré à raison de 200 à 800 mg par dose unitaire.
- 10. Conditionnement double pour l'utilisation en vue du traitement ou de la prévention d'états inflammatoires ou pour l'analgésie, l'un des récipients contenant (i), cependant que l'autre contient (ii), comme défini dans les revendications précédentes.
- 11. Composition suivant la revendication 5 ou la revendication 6, ou conditionnement suivant la revendication 10, en association avec des instructions pour l'utilisation tant de (i) que de (ii) en vue du traitement ou de la prévention d'états inflammatoires ou pour l'analgésie.
- 12. Procédé de préparation d'une composition suivant la revendication 5 ou la revendication 6, caractérisé en ce que l'on mélange (i) et (ii) mutuellement avec, si on le souhaite, des excipients ou véhicules convenables.
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