CH679553A5 - - Google Patents
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Description
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CH 679 553 A5
Description
Cette invention concerne des améliorations au traitement des affections gastro-intestinales. Elle concerne plus particulièrement l'utilisation d'un composé ayant une activité antagoniste sur les récepteurs 5HT3 en conjonction avec un inhibiteur de cyclo-oxygénase dans le traitement des vomissements et les compositions pharmaceutiques contenant les deux composés.
Dans GB-A 2 153 821 de la titulaire, il est décrit, entre autres, la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-mé-thyl-1 H-imidazol-1 -yl)méthyl]-4H-carbazoi-4-one, que l'on peut représenter par la formule (I)
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et ses sels, solvates physiologiquement acceptables, et ses équivalents physiologiquement acceptables.
Dans le document sus-mentionné, les composés sont décrits comme étant des antagonistes puissants et sélectifs de la 5-hydroxytryptamine (5HT) sur les récepteurs 5HT «neuronaux» qui sont du type situé sur les extrémités des nerfs afférents primaires et qui sont aussi présents dans le système nerveux central. On désigne maintenant les récepteurs de ce type par récepteurs 5HT3. Il est décrit que les composés sont utilisables dans le traitement d'un sujet humain ou animal souffrant d'un trouble causé par une perturbation de la fonction neuronale 5HT, par exemple dans le traitement des douleurs des migraines ou d'un trouble psychotique comme la schizophrénie. Les composés peuvent également être utiles pour traiter des pathologies comme l'anxiété, l'obésité et les manies.
On a découvert comme le décrit le brevet européen n° 226 266 de la titulaire, que les composés décrits dans GB-A 2 153 821 favorisent en outre l'évacuation gastrique et sont ainsi utiles au traitement de pathologies pouvant être soulagées si l'on favorise l'évacuation gastrique. Ces pathologies englobent la stase gastrique et les symptômes de dérèglement gastro-intestinal comme la dyspepsie, le reflux œsophagien, l'ulcère peptique et la flatulence.
Selon le brevet européen publié n° 226 266, on a également constaté que les composés étaient anti-émétiques et pouvaient être utilisés dans le traitement ou la prévention des nausées et des vomissements. L'utilisation de ces composés pour traiter les vomissements est également décrite dans le brevet européen publié n° 201 165, qui concerne aussi l'utilisation des composés pour traiter le syndrome des intestins irritables.
Des essais effectués sur des animaux ont montré que les propriétés anti-émétiques du composé de formule (I) pouvaient être améliorées de façon importante par l'administration du composé en conjonction avec un inhibiteur de cyclooxygénase. Une telle co-administration est particulièrement utile dans le traitement des vomissements résultant de la chimiothérapie, en particulier de la chimiothérapie anticancéreuse mettant en jeu, par exemple, la cisplatine.
Selon un de ses aspects, l'invention a pour objet l'utilisation du composé de formule (!) ou d'un de ses sels ou solvates physiologiquement acceptables pour fabriquer un médicament à administrer conjointement avec un inhibiteur de cyclo-oxygénase, pour traiter et/ou prévenir les nausées et les vomissements.
Le composé de formule (I) ou un de ses sels ou solvates physiologiquement acceptables, et l'inhibiteur de cyclo-oxygénase, peuvent être administrés en une seule composition pharmaceutique comprenant des quantités efficaces des deux ingrédients actifs. En variante, les deux ingrédients actifs peuvent être co-administrés sous forme de deux compositions pharmaceutiques séparées à employer simultanément ou l'une après l'autre.
Les sels physiologiquement acceptables de la carbazolone de formule (I) qui conviennent pour être utilisés selon l'invention englobent les sels d'addition d'acides formés avec des acides organiques ou minéraux, par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les phosphates, les citrates, les fu-marates et les maléates. Les solvates peuvent être, par exemple, des hydrates. Une forme préférée du composé de formule (I) utilisable selon l'invention est le chlorhydrate, en particulier sous forme d'hydrate, par exemple de dihydrate.
Les inhibiteurs de cyclo-oxygénase convenables que l'on peut employer dans l'invention englobent les anti-inflammatoires non stéroïdiens systémiques comme, par exemple, l'aspirine, l'indométhacine, Pibupro-fen, le Piroxicam, le fenoprofen, le kétoprofen, le naproxen, l'acide méfénamique, le diflunisal, le béno-rylate, l'azapropazone, le diclofénac, le fenbufen, la féprazone, le fenclofenac, l'acide flufénamique, le flurbirpofen, l'oxyphenbutazone, la phénylbutazone, le sulindac et la tolmétine.
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L'indométhacine et, plus particulièrement, le piroxicam, représentent les inhibiteurs de cyclo-oxygénase préférés pour être utilisés dans la présente invention.
La dose à laquelle la carbazolone de formule (I) et l'inhibiteur de cyclo-oxygénase peuvent être administrés à l'homme (d'environ 70 kg de poids corporel) dépendra du mode d'administration, du poids corporel du patient et de la pathologie à traiter et de sa gravité.
Une posologie proposée pour le composé de formule (I) à utiliser selon l'invention est de 0,05 à 25 mg, de préférence 0,05 à 20 mg, et mieux encore 0,1 à 10 mg, par dose unitaire, exprimée en poids de base libre. La dose unitaire peut être administrée, par exemple, 1 à 4 fois par jour.
L'inhibiteur de cyclo-oxygénase peut avantageusement être administré en doses situées dans les limites posologiques normales entre lesquelles le composé est thérapeutiquement efficace, par exemple 200 mg à 800 mg d'acide méfénamique, 50 mg -1 g d'aspirine, 10-100 mg d'indométhacine et 5-50 mg de piroxicam par unité posologique, en une ou plusieurs prises par jour, selon le régime posologique normal pour le médicament en question.
Lorsque les deux ingrédients actifs sont administrés en préparations séparées, ils peuvent être, par exemple, administrés oralement, par voie parentérale (par exemple intramusculaire ou, plus particulièrement, intraveineuse) ou rectale (par exemple par suppositoire), l'inhibiteur de cyclo-oxygénase étant de préférence administré par voie orale.
On a mis en évidence l'aptitude des inhibiteurs de cyclo-oxygénase à améliorer les propriétés anti-émétiques de la carbazolone de formule (I) chez des furets ayant reçu des doses de cisplatine, en administrant les médicaments par voie intrapéritonéale et en observant le nombre d'épisodes émétiques (vomissements/hauts-le-cœur) et/ou le temps pendant lequel les vomissements sont inhibés.
Selon un autre aspect, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique, utilisable en médecine humaine ou vétérinaire, comprenant le composé de formule (I) ou un de ses sels ou solvates physiologiquement acceptables, et un inhibiteur de cyclo-oxygénase.
Les compositions selon l'invention peuvent être formulées d'une manière classique au moyen d'un ou plusieurs véhicules ou excipients physiologiquement acceptables. Ainsi, les compositions peuvent être, par exemple, formulées pour l'administration orale, buccale, parentérale ou rectale. On préfère les compositions pour administration rectale ou, plus particulièrement, pour administration par voie orale (par exemple sous forme de comprimés ou de gélules).
Les compositions à usage oral, comme les comprimés et les gélules, peuvent être préparées par des procédés classiques avec des excipients pharmaceutiquement acceptables comme des liants (par exemple l'amidon de maïs prégélatinisé, la polyvinylpyrrolidone ou rhydroxypropylméthylcellulose), des charges (par exemple le lactose, la cellulose microcristalline ou l'hydrogénophosphate de calcium), des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc ou la silice), des désintégrants (par exemple la fécule de pomme de terre ou le glycolate d'amidon de sodium), ou des agents mouillants (par exemple le laurylsulfate de sodium). Les comprimés peuvent être enrobés par des procédés bien connus dans le domaine. Les préparations liquides pour administration orale peuvent prendre, par exemple, la forme de solutions, de sirops ou de suspensions, ou peuvent être présentées sous forme d'un produit sec à reconstituer avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant l'emploi. Ces préparations liquides peuvent être préparées par des procédés classiques avec des additifs pharmaceutiquement acceptables comme des agents de mise en suspension (par exemple le sirop de sorbitol, les dérivés de cellulose ou les matières grasses hydrogénées comestibles), les émulsifiants (par exemple la lécithine ou la gomme arabique), les véhicules non aqueux (par exemple l'huile d'amande, les esters huileux, l'alcool éthylique ou les huiles végétales fractionnées), et les conservateurs (par exemple les p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique). Les préparations peuvent également contenir des sels tampons, des agents aromatisants, colorants et édulcorants, le cas échéant.
Les préparations pour administration orale peuvent être avantageusement formulées pour permettre une libération retardée d'un des ingrédients actifs ou des deux.
Pour l'administration parentérale, les compositions peuvent être présentées sous une forme convenable pour une injection par bolus ou par perfusion continue. Les formulations pour injection peuvent être présentées en dose unitaire, par exemple dans des ampoules ou en récipients multidoses, avec addition d'un conservateur. Les compositions peuvent prendre la forme de suspensions, de solutions ou d'émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de formulation comme des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. En variante, les ingrédients actifs peuvent se trouver sous forme de poudre à reconstituer avec un véhicule convenable, par exemple de l'eau stérile apyrogène, avant l'emploi.
Pour l'administration rectale, les compositions peuvent être formulées en suppositoires ou en lavements à garder et contenir, par exemple, des bases classiques pour suppositoires comme le beurre de cacao ou autres glycérides.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées selon des techniques classiques bien connues dans l'industrie pharmaceutique. Ainsi, par exemple, le composé de formule (I) ou un de ses sels ou solvates et l'inhibiteur de cyclo-oxygénase peuvent être mélangés l'un avec l'autre, éventuellement avec des excipients convenables. Les comprimés peuvent être préparés, par exemple, par compression directe d'un tel mélange. Les gélules peuvent être préparées par remplissage de capsules de gélatine à l'aide du mélange et d'excipients convenables, au moyen d'une machine de remplissage con3
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venable. Les formes retard pour administration orale ou rectale peuvent être formulées d'une manière classique associée avec les forme retard.
Les compositions utilisables selon l'invention peuvent être éventuellement présentées dans un emballage ou un dispositif distributeur qui peut contenir une ou plusieurs formes posologiques unitaires contenant les ingrédients actifs. L'emballage peut comprendre, par exemple, une feuille de métal ou de matière plastique, comme un emballage pelliculaire. L'emballage ou le dispositif distributeur peut être accompagné d'une notice de mode d'administration. Lorsque le composé de formule (I) et l'inhibiteur de cyclo-oxygénase sont destinés à être administrés en deux compositions séparées, ils peuvent être présentés, par exemple, sous forme d'un paquet à deux emballages.
Les exemples suivants illustrent la préparation du composé de formule (I). Les températures sont en °C.
Exemple 1
1.2.3.9-Tétrahvdro-9-méthvl-3-iï2-méthvl-1 H-imidazol-1-vi)- méthvn-4-H-carbazol-4-one
On traite une solution de 1,7 g de chlorhydrate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-1,2,3,9-tétrahydro-9-mé-thyl-4H-carbazol-4-one dans 17 ml d'eau avec 1,4 g de 2-méthylimidazole, puis on chauffe au reflux pendant 20 h. On filtre le mélange refroidi et on lave le résidu avec de l'eau (3x15 ml) pour obtenir 1,7 g d'un produit de point de fusion 221-221,5°. On recristallise ce produit dans le méthanol pour obtenir 1,4 g du composé du titre de point de fusion 231-232°C.
Exemple 2
Chlorhydrate de 1.2.3.9-tétrahvdro-9-méthvl-3-iï2-méthvl-1 H-imidazol-1 -vhméthvll-4H-carbazol-4-one dihvdraté
On traite 18,3 g de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-1 -yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one dans un mélange chaud de 90 ml d'isopropanol et 18,3 ml d'eau avec 6,25 ml d'acide chlorhydrique concentré. On filtre le mélange chaud et on dilue le filtrat avec 90 ml d'isopropanol et on l'agite à la température ambiante pendant 17 h, on le refroidit jusqu'à 2° et on sépare le solide par filtration (21,6 g). On recristallise un échantillon de 6 g dans un mélange de 6 ml d'eau et de 10 ml d'isopropanol pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide cristallin blanc (6 g) de point de fusion 178,5-179,5".
Analyse: trouvé C, 59,45; H, 6,45; N, 11,5.
Ci8Hi9N30,HCl,2H20 nécessite C, 59,1; H, 6,6; N, 11,5%.
Dosage de l'eau: trouvé 10,23%
Ci8HigN30,HCI,2H20 nécessite 9,85%
Les exemples suivants illustrent des compositions pharmaceutiques selon l'invention, contenant du chlorhydrate de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-1 yi)méthyl]-4H-carbazoi-4-one dihydraté (composé A) et du Piroxicam ou de l'acide méfénamique comme ingrédients actifs.
Les compositions contenant d'autres sels physiologiquement acceptables du composé de formule (I) sous forme de sa base libre, ou des solvates de ce composé, et/ou un autre inhibiteur de cyclo-oxygé-nase, peuvent être formulées de manière analogue.
Comprimés pour administration orale
On peut préparer des comprimés par les procédés normaux, tels que compression directe ou granulation par voie humide.
Les comprimés peuvent être enrobés d'un film avec des produits filmogènes convenables, comme l'hy-droxypropylméthylcellulose, au moyen de techniques standards.
Compression directe mg/comprimé
Composé A
5,0*
Piroxicam
20,0
Lactose anhydre NF
67,4
Cellulose microcristalline NF
25,73
Amidon prégélatinisé NF
6,25
Stéarate de magnésium BP
0,62
Poids de compression
125 mg
* équivalent à 4,0 mg de base libre.
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On tamise le composé A et le piroxicam à travers un tamis convenable et on les mélange avec le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon prégélatinisé et le stéarate de magnésium. Le mélange résultant est pressé en comprimés au moyen d'une presse à comprimés convenable équipée de poinçons concaves normaux de 7,0 mm.
On peut préparer des comprimés d'autres concentrations et/ou de combinaisons de doses en modifiant de façon appropriée les quantités des ingrédients actifs et des excipients et en utilisant les poinçons appropriés.
Granulation par voie humide mg/comprimé
Composé A
10,0*
Acide méfénamique BP
500,0
Lactose BP
206,0
Cellulose microcristalline USNF
40,0
Amidon prégélatinisé USNF
40,0
Stéarate de magnésium BP
4,0
Poids de compression
800 mg
* équivalent à 8,0 mg de base libre.
On tamise le composé A et l'acide méfénamique à travers un tamis convenable et on les mélange avec le lactose, la cellulose microcristalline et l'amidon prégélatinisé. Le mélange est granulé avec de l'eau purifiée BP et les granules sont séchés. Les granules sont tamisés et mélangés avec le stéarate de magnésium. Les granules sont pressés en comprimés au moyen de poinçons convenables.
On peut préparer des comprimés d'autres concentrations et/ou de combinaisons de doses en modifiant de façon appropriée les quantités des ingrédients actifs et des excipients et en utilisant les poinçons appropriés.
Gélules mg/gélule
Composé A
10,00*
Piroxicam
20,0
Amidon prégélatinisé USNF
54,625
Stéarate de magnésium BP
0,375
Poids de remplissage
85,00
* équivalent à 8,0 mg de base libre.
On tamise le composé A et le piroxicam à travers un tamis de 250 um et on les mélange avec l'amidon prégélatinisé et le stéarate de magnésium. Le mélange résultant est introduit dans des capsules de gélatine dure de dimension 3 au moyen d'une machine de remplissage convenable.
On peut préparer des gélules d'autres concentrations et/ou de combinaisons de doses en modifiant de façon appropriée les quantités des ingrédients actifs et des excipients et en utilisant des capsules de dimension appropriée.
Claims (28)
1. Composition pharmaceutique utilisable en médecine humaine et vétérinaire, comprenant la 1,2,3,9-té-trahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one ou un de ses sels ou sol-vats physiologiquement acceptables et un inhibiteur de cyclo-oxygénase.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'on utilise la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-1 -yl)méthyl]-4-H-carbazol-4-one sous forme d'un se! chlorhydrate.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'on utilise la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one sous forme du chlorhydrate dihydraté.
4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cyclo-oxygénase est un anti-inflammatoire non stéroïdien systémique.
5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cyclo-oxygénase est l'aspirine, l'indométhacine, l'ibuprofen, le piroxicam, le fénopro-fen, le kétoprofen, le naproxen, l'acide méfénamique, le diflunisal, le bénorylate, l'azapropazone, le diclo-
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fénac, le fenbufen, la féprazone, le fenclofenac, l'acide flufénamique, le flurbirpofen, l'oxyphenbuta-zone, la phénylbutazone, le sulindac ou la tolméiine.
6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cyclo-oxygénase est l'indométhacine ou le piroxicam.
7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 sous forme de dose unitaire, caractérisée en ce qu'elle contient 0,05 à 25 mg par dose unitaire de 1,2,3,9-tétrahydro-9-mé-thyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazoI-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one, exprimé en poids de base libre, et 10 à 100 mg d'indométhacine ou 5 à 50 mg de piroxicam par dose unitaire.
8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que la dose unitaire de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-1 -yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one est de 0,1 à 10 mg.
9. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée à l'administration orale, parentérale ou rectale.
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés destinés à l'administration orale.
11. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un véhicule ou excipient physiologiquement acceptable.
12. Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on mélange une composition selon la revendication 1 avec au moins un véhicule ou excipient physiologiquement acceptable.
13. Utilisation de la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2méthyl-1 H-imidazol-1 -yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one ou d'un de ses sels ou solvats physiologiquement acceptables pour la fabrication d'un médicament destiné à être administré en conjonction avec un inhibiteur de cyclo-oxygénase dans le traitement et/ou la prévention des nausées et des vomissements.
14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que l'on utilise la 1,2,3,9-tétrahydro-9-mé-thy[-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one sous forme d'un sel chlorhydrate.
15. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que l'on utilise la 1,2,3,9-tétrahydro-9-mé-thyl-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-1-yI)méthyl]-4H-carbazol-4-one sous forme du chlorhydrate dihydraté.
16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cyclo-oxygénase est un anti-inflammatoire non stéroïdien systémique.
17. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cyclo-oxygénase est l'aspirine, l'indométhacine, l'ibuprofen, le piroxicam, le fenoprofen, le kétoprofen, le naproxen, l'acide méfénamique, le diflunisal, le bénorylate, l'azapropazone, le diclofénac, le fenbufen, la féprazone, le fenclofenac, l'acide flufénamique, le flurbirpofen, l'oxyphenbutazone, la phénylbutazone, le sulindac ou la tolmétine.
18. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cyclo-oxygénase est l'indométhacine ou le piroxicam.
19. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que le médicament est sous forme de dose unitaire contenant 0,05 à 25 mg par dose unitaire de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one, exprimé en poids de base libre déstinée à être administrée avec de l'indométhacine en une dose unitaire de 10 à 100 mg ou du piroxicam en une dose unitaire de 5 à 50 mg.
20. Utilisation selon la revendication 19, caractérisée en ce que la dose unitaire de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazoi-4-one est de 0,1 à 10 mg.
21. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 20, caractérisée en ce que le médicament est sous une forme adaptée à l'administration orale, parentérale ou rectale.
22. Utilisation selon la revendication 21, caractérisée en ce que le médicament se présente sous forme de comprimés destins à l'administration orale.
23. Utilisation selon l'une quelconque de revendications 13 à 22, caractérisée en ce que le médicament se présente sous une forme destinée à être administrée en conjonction avec un inhibiteur de cyclooxygé-nase, mais séparément.
24. Utilisation selon la revendication 23, caractérisée en ce que la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazoI-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one ou un de ses sels ou solvats physiologiquement acceptées et l'inhibiteur de cyclo-oxygénase se présentent tous les deux sous une forme destinée à l'administration orale, parentérale ou rectale.
25. Utilisation selon la revendication 23 ou 24, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cyclo-oxygénase est sous une forme adaptée à l'administration orale.
26. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 25, caractérisée en ce que le médicament contient au moins un véhicule ou un excipient physiologiquement acceptable.
27. Présentation à deux emballages, comprenant des formes posologiques unitaires séparées de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-1 -yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one ou d'un de ses sels ou solvats physiologiquement acceptables et d'un inhibiteur de cyclo-oxygénase en association pour administration séparée.
28. Présentation à deux emballages selon la revendication 27, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cyclo-oxygénase est l'indométhacine ou le piroxicam.
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