NL8901727A

NL8901727A - Geneesmiddelen.

Info

Publication number: NL8901727A
Application number: NL8901727A
Authority: NL
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1988-07-07
Filing date: 1989-07-06
Publication date: 1990-02-01
Also published as: GB8915499D0; CH679553A5; IT8948163A0; IT1232155B; GB8816187D0; FR2633831B1; BE1002295A5; SE8902458D0; ZA895142B; SE8902458L; AU633496B2; CA1330306C; JPH0276815A; GB2220352B; US4983621A; FR2633831A1; AU3790489A; GB2220352A; DK336489D0; DK336489A

Description

Titel: Geneesmiddelen

De uitvinding heeft betrekking op verbeteringen in de behandeling van maag-darm ziekten. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op het gebruik van een verbinding met antagonistische werking bij ^HT3 receptoren, in samenwerking met een cyclo-oxygenase inhibitor in de behandeling van emesis, alsmede op pharmaceutische preparaten die de twee verbindingen bevatten.

In de Britse octrooi publikatie 2.153.821A worden onder andere l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[I2-methyl-imida-zol-l-yl)methyl3-4H-carbazol-4-een met formule (I) beschreven en fysologisch aanvaardbare zaken, sulfaten en fysolo-gisch aanvaardbare equivalenten daarvan beschreven.

In de genoemde publikatie worden de verbindingen beschreven als sterke en selectieve antagonisten van 5-hydroxytryptamine (5HT) aan 'neuronale' 5HT receptoren van het type dat op de eindpunten van primaire aanvoerende zenuwen is gelegen, en die ook aanwezig zijn in het centrale zenuwstelsel. Receptoren van dit type worden nu aangeduid als 5HT3 receptoren. De verbindingen worden beschreven als bruikbaar voor de behandeling van een mens of dier dat lijdt aan een toestand die door een verstoring van de neuronale 5HT functie wordt veroorzaakt, bijvoorbeeld in de behandeling van migrainepijn of psychotische ziekten zoals schizofrenie. De verbindingen kunnen ook bruikbaar zijn voor de behandelingen van toestanden zoals angsten, zwaarlijvigheid en manisch.

Zoals beschreven is in de gepubliceerde Europese octrooipublicatie 226266, is gevonden dat de in de Britse octrooipublikatie 215382IA beschreven verbindingen bovendien het legen van de maag bevorderen, en daarom bruikbaar zijn in de behandeling van toestanden waarin door het bevorderen van het legen van de maag verlichting kan worden gebracht. Dergelijke toestanden omvatten stasis van de maag en symptonen van slecht functioneren van het maag-darm systeem zoals dyspepsie, reflux oesophagitis, maagzweren en flatulentie.

Volgens de Europese octrooipublicatie 226.266 is ook gevonden dat de verbindingen anti-braakmiddelen zijn, en gebruikt kunnen worden voor^behandelen of verhinderen van misselijkheid en braken. Het gebruik van deze verbindingen voor het behandelen van braaktoestanden wordt ook beschreven in de Europese octrooipublicatie 201.165, waarin verder gewezen wordt op het gebruik van de verbindingen voor de behandeling van huidprikkelbare darm-syndroom.

Proeven met dieren hebben aangetoond dat de braak-middeleigenschappen van de verbinding met (I) in significante mate verbeterd kunnen worden door de verbinding samen met een cyclo-oxygenase inhibitor toe te dienen.

Een dergelijke gezamenlijke toediening is bijzonder bruikbaar voor de behandeling van braaktoestanden die het gevolg zijn van chemotherapie, in het bijzonder chemotherapie van kanker waarbij bijvoorbeeld cisplatine wordt gebruikt. De onderhavige uitvinding verschaft derhalve een werkwijze voor het behandelen en/of verhinderen van misselijkheid en braken, waarbij aan een mens of dier de verbinding met (I) of'een fysologisch aanvaardbaar zout of sulfaat daarvan, alsmede een cyclo-oxygenase innibitor wordt toegediend.

Volgens een ander aspect voorziet de uitvinding in het gebruik van een verbinding met (I) of een fysologisch aanvaardbaar zout of sulfaat daarvan voor de bereiding van een geneesmiddel voor toediening samen met een cyclo-oxygenase inhibitor voor de behandeling en/of het verhinderen van misselijkheid en braken.

De verbinding met formule (I) of een fysologisch aanvaardbaar zout of sulfaat daarvan, alsmede de cyclo-oxygenase inhibitor kunnen worden toegediend als een enkele farmaceutische samenstelling die effectieve hoeveelheden van de twee actieve ingrediënten omvat. Anderzijds kunnen de twee actieve ingrediënten tezamen worden toegediend in de vorm van twee afzonderlijke farmaceutische samenstellingen voor gelijktijdig of opvolgend gebruik.

Geschikte fysologisch aanvaardbare zouten van het carbazolon met formule (X) voor gebruik volgens de uitvinding omvatten zuur additie zouten die gevormd worden met organische of anorganische zuren, bijv. hydrochloriden, hydrobromiden, sulfaten, fosfaten, citraten, fumaraten en malèaten. De sulfaten kunnen bijv. hydraten zijn.

Hun voorkeursuitgangsvorm van de verbinding met formule {I) voor gebruik volgens de uitvinding is het hydrochloride, in het bijzonder in gehydrateerde vorm, bijv. het dihydraat.

Geschikte cyclo-oxygenase inhibitors die in de uitvinding kunnen worden gebruikt, omvatten systemische niet-sterodiale anti-inflammatoire werkende geneesmiddelen zoals bijv. aspirine, indomethacine, ibuprofen, piroxicam, fenoprofen, ketoprofen, naproxen, mefenamine-zuur, diflunisal, benorylaat, azapropazone, diclofenac, fenbufen, feprazone, fenclofenac, flufenaminezuur, flurbiprofen, oxyphenbutazone, phenylbutazone, sulindac en tolmetine.

Indomethacine en meer in het bijzonder piroxicam vertegenwoordigen geprefereerde cyclo-oxygenase inhibitors voor gebruik volgens de uitvinding.

De dosis waarin het carbazolon volgens formule (I) en de cyclose-oxygenase inhibitor kunnen worden toegediend aan de mens (voor een mens met een lichaamsgewicht van ong. 70 kg.) zal afhangen van de toedienings-route, het lichaamsgewicht van de patient, en de behandelde toestand en de ernst daarvan.

Een voorgestelde dosering van de verbinding volgens formule (I) voor gebruik volgens de uitvinding is 0,05 tot 25 mg, bij voorkeur 0,05 tot 20 mg., en liefst 0,1 tot 10 mg. per doseringseenheid, uitgedrukt als gewicht van de vrije base. De doseringseenheid kan bijv. 1 tot 4 keer per dag worden toegediend.

De cyclo-oxygenase inhibitor kan geschikt worden toe- gediend is doses die liggen binnen het normale doserings-gebied waarin de verbinding therapeutisch werkzaam is, bijv. 200 mg. tot 800 mg. van mefenamine zuur, 50 mg tot 1 gr aspirine, 10 tot 100 mg. indomethacine en 5 tot 50 mg. piroxicam per doseringseenheid, welke een of meerdere keren per dag wordt ingenomen overeenkomstig het normale doseringsrecept voor het geneesmiddel in kwestie.

Wanneer de twee actieve ingrediënten als afzonderlijke preparaten worden toegediend kunnen ze bijv. oraal, parenteraal (bijv. intermusculair of meer in het bijzonder intrafeneus) of rectaal (bijv. door zetpillen) worden toegediend, waarbij de cyclo-oxygenase inhibitor bij voorkeur langs orale weg wordt toegediend.

Het vermogen van cyclo-oxygenase inhibitors om de anti-braak eigenschappen van het carbazolon met formule (I) te verbeteren is aangetoond in gutten waaraan cis-platine was toegediend, waarbij de geneesmiddelen intra-peritoniaal werden toegediend en het aantal braakepisoden (braken/kokhalzen) en/of de tijd in welde braken werd tegengegaan werden geobserveerd.

Volgens een verder aspect verschaft de uitvinding een farmaceutische samenstelling voor gebruik in de mens- of diergeneeskunde, omvattende de verbinding met formule (I) of een fysologisch aanvaardbaar zout of sulfaat daarvan, alsmede een cyclo-oxygenase inhibitor.

Samenstellingen volgens de uitvinding kunnen op gebruikelijke wijze worden gecomponeerd onder toepassing van een of meerdere fysologische aanvaardbare dragers of excipientia. De samenstellingen kunnen bijv. worden gecomponeerd voor orale, buccale, parenterale of rectale toediening. Preparaten voor rectale toediening of meer in het bijzonder voor toediening langs orale weg (bijv. in de vorm van tabletten of capsules) hebben de voorkeur.

Preparaten voor oraal gebruik zoals tabletten of capsules kunnen volgens conventionele middelen worden bereid met farmaceutisch aanvaardbare excipientia zoals bindmiddelen (bijv. voorgegeleerde mais-zetmeel, polyvinylpyrrolidone of hydroxypropyl methylcullulose); vulstoffen (bijv. lactose, microkristallijne cellulose of calcium waterstoffosfaat); smeermiddelen (bijv. magnesium stea-raat, talc of silicium oxyde); desintegratiemiddelen (bijv. aardappelzetmeel of natriumzetmeel glycollaat); of bevochtiginc«middelen (bijv. natrium lauryl sulfaat). Tabletten kunnen volgens op zichzelf bekende methoden worden bekleed. Vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen de vorm hebben van bijv. oplossingen, siropen of suspensies, of kunnen worden aangeboden in de vorm van een droog produkt dat met water of een andere geschikte vloeistof voor het gebruik moet worden aangemaakt. Dergelijke vloeibare preparaten kunnen volgens gebruikelijke middelen worden bereid met farmaceutisch aanvaardbare additieven zoals suspendeermiddelen (bijv. sorbitol-siroop, cellulose derivaten of gehydrogeneerde eetbaren vetten)? emulgeermiddelen (bijv. lecithine of acacia); niet waterige dragers (bijv. amandelolie, olie-achtige esters, ethyl alcohol of gefractioneerde plantaardige olieën); en conserveringsmiddelen (bijv. methyl of propyl-hydroxybenzoaten of sorbinezuur). De preparaten kunnen ook buffer-zouten, smaakstoffen, kleurstoffen en zoetstoffen bevatten, naar wens.

Preparaten voor orale toediening kunnen geschikt zodanig worden samengesteld dat ze een geregelde afgifte van een of van beide actieve ingrediënten geven.

Voor parenterale toediening kunnen de preparaten worden gepresenteerd in een vorm die geschikt is voor bolus injectie of voor een continue infuus. Injectie preparaten kunnen worden aangeboden in de vorm van een doseringseenheid, bijv. in ampullen of in houders met meerdere doses, met een toegevoegd conserveringsmiddel.

De preparaten kunnen de vorm hebben van suspensies, oplossingen of emulsies in olie-achtige of waterige dragers, en kunnen formuleringsmiddelen, zoals suspendeermiddelen, stabilisatoren en/of dispergeermiddelen bevatten. De actieve ingrediënten kunnen ook in poedervorm verkeren om met een geschikte drager, bijv, steriel pyrogeen vrij water voor het gebruik worden aangemaakt.

Voor rectale toediening kunnen de preparaten worden geformuleerd als zetpillen of retentie enemas, bijv. met conventionele zetmiddelbasis zoals cacaoboter of andere glyceriden.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen volgens gebruikelijke, in de farmaceutische industrie bekende technieken worden bereid. De verbindingen met formule (I) of een zout of sulfaat daarvan en de cyclo-oxygenase inhibitor kunnen bijv. desgewenst tezamen . met geschikte excipientia worden gemengd. Tabletten kunnen bijv. worden bereid door een directe compressie van ee dergelijk mengsel. Capsules kunnen worden bereid door het mengsel samen met geschikte excioientia in gelatine capsules in te brengen onder toepassing van een geschikte vulmachine. Preparaatvormen met een vertraagde afgifte, bestemd voor orale of rectale toediening, kunnen op een gebruikelijke wijze verbonden aan geneesmiddelvormen met vertraagde afgifte, worden samengesteld.

De preparaten voor gebruik volgens de uitvinding kunnen desgewenst worden gepresenteerd in een verpakking of afgeefinrichting die een of meerdere doseringseenheid vormen welke de actieve ingrediënten bevatten. De verpakking kan bijv. een metalen- of kunststoffolie omvatten, zoals een blaarverpakking. De verpakking- of afgifte inrichting kan worden vergezeld van instructies voor toediening. Wanneer de verbinding met formule (I) en de cyclo-oxygenase inhibitor bestemd zijn voor toediening als twee afzonderlijke preparaten, kunnen deze in de vorm van bijv. een tweelingverpakking worden aangeboden.

De bereiding van de verbinding met formule (I) wordt in de volgende voorbeelden toegelicht. De temperaturen zijn in graden Celsius uitgedrukt.

Voorbeeld 1: 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3- [(methyl-lH-imidazol-l-yl) methyl]-4H-carbazol-4-on

Een oplossing van 3- (dimethylamino)methyl -1,2,3,9-te-trahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on hydrochloride (l,7g) in water (17 ml) werd behandeld met 1,4 gr. 2-methylimidazol en vervolgens gedurende 20 uur onder ter verkoeling gekookt. Het gekoelde mengsel werd gefiltreerd en het residu gewassen met 3x15 ml water waarbij een prdukt (l,7gr.) met een smeltpunt van 221-221,5°C werd verkregen. Dit materiaal werd uit methanol hercrystalliseerd waarbij l,4gr. van de titelverbindinq met een smeltpunt van 231-232°C werd verkregen.

Voorbeeld 2 1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-lH-imidazol-l-y1) methyl ]-4H-carbazol-4-on hydrochloride dihydraat 1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-lH-imidazol-l-yl) methyl]-4H-carbazol-4-on (18,3g) werd in een heet mengsel van 90 ml. isopropanol en 18,3 ml. water behandeld met 6,25 ml. geconcentreerd zoutzuur. Het hete mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd met 90 ml. isopropanol verdund en 17 uur bij kamertemperatuur geroerd, afgekoeld tot 2°C waarna de vaste stof werd afgefiltreerd (21,6 g).

Een monster van 6 gram werd hercrystalliseerd uit een mengsel van 6ml water en 10ml isopropanol, waarbij de tite1verbinding werd verkregen als een witte kristallijne vaste stof (6g) met een smeltpunt van 178,5-179,5°C.

Analyse gevonden: C,59.45;H,6.45;N,11.5 C18H19n3°·HCl.2h2° vereist C,59.1;H,6.6;N,11.5%

Water bepaling gevonden: 10.23% C18H19N3°-HC1-2H2° vereist 9.85%

De volgende voorbeelden laten farmaceutische preparaten volgens de uitvinding zien, die 1,2,3,9-tetra-hydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyIh4H-carbazol-4-on hydrochloride dihydraat (verbinding A) alsmede piroxicam of mefenaminezuur als actieve ingrediënten bevatten. Preparaten die andere fysiologisch aanvaardbare zouten of de verbinding met formule (I) in de vorm van zijn vrije base, of sulfaten daarvan en/of een andere cyclo-oxygenase inhibitor bevatten, kunnen op soortgelijke wijze worden samengesteld.

Tabletten voor orale toediening

Tabletten kunnen worden vervaardigd volgens de normale methoden zoals directe compressie of natte granulering.

De tabletten kunnen van een filmcoating worden voorzien met behulp van geschikte filmvormende materialen zoals hydroxypropyl methylcellulose, onder toepassing van standaardtechnieken.

Directe Compressie mg/tablet

Verbinding A 5.0*

Piroxicam 20.0

Anhydrisch lactose NF 67.4

Micorkristallijne cellulose NF 25.73

Voorgegeleerde zetmeel NF 6.25

Magnesiumstearaat BP 0.62

Compressiegewicht 125mg * Equivalent aan 4,Omg vrije base.

Verbinding A en het piroxicam werden gezeefd door een geschikte zeef en gemengd met het lactose, in micro-krystalline cellulose, de voorgegeleerde zetmeel en het magnesium stearaat. Het verkregen mengsel werd gecomprimeerd tot tabletten onder toepassing van een geschikte tablettenpers, voorzien van 7,0 mm normale concave stempels.

Tabletten van andere sterkten, en/of combinatie van doseringen kunnen door geschikte wijzigingen in de hoeveelheden van de actieve ingrediënten en de excipientia en onder toepassing van geschikte stempels worden vervaardigd.

Natte granulering mg/tablet verbinding A 10.0*

Mefenaminezuur BP 500.0

Lactose BP 206.0

Microkristallijne Cellulose USNF 40.0

Voorgegeleerde zetmeel USNF 40.0

Magnesiumstearaat BP 4.0

Compressiegewicht 80Qmg *Equivalent aan 8.0mg vrije base

Verbinding A en het mefenaminezuur werden gezeefd door een geschikte zeef en gemengd met het lactose, de micrckristallijne cellulose en de voorgegeleerde zet” meel. Het mengsel werd gegranuleerd met gezuiverd water BP en de granules werden gedroogd. De granules werden gezeefd en gemengd met het magnesiumstearaat. De granules werden gecomprimeerd tot tabletten onder toepassing van geschikte stempels.

Tabletten van andere sterkten en/of combinatie van doseringen kunnen door geschikte wijzigingen in de hoeveelheden van de actieve ingrediënten en de excipientia en door gebruik van geschikte stempels worden vervaardigd.

CAPSULES mg/capsule verbinding A 10.00*

Piroxicam 20.0

Voorgegeleerde zetmeel USNF 54.625

Magnesium stearaat BP 0.375

Vulgewicht 85.00 *Equivalent aan 8.0mg vrije base.

Verbinding A en het piroxicam werden gezeefd door een zeef van 250pm en gemengd met de voorgegeleerde zetmeel en het magnesium stearaat. Het verkregen mengsel werd in harde gelatine capsules van maat 3 gebracht onder toepassing van een geschikte vulihrichting.

Capsules van andere sterkten en/of combinatie van doseringen kunnen worden vervaardigd door een geschikte wijziging in de hoeveelheden van de actieve ingrediënten en de excip-ientia onder toepassing van capsules van geschikte afmetingen.

Claims

1. Farmaceutisch preparaat voor gebruik in de mensof diergeneeskunde, omvattende 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-C (2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on of een fysiologisch aanvaardbaar zout of sulfaat daarvan alsmede een cyclo-oxygenase inhibitor.

2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, waarin het 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-IH-imi-dazol-l-yl) methyl]-4H-carbazol-4-on wordt gebruikt in de vorm van een hydrochloride zout.

3. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 2, waarin het 1,2,3,9-tetrahydro^9-methyl-3-[ (2-methyl-lH-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on wordt gebruikt in de vorm van het hydrochloride dihydraat.

4. Farmaceutisch preparaat volgens een van de conclusies 1-3, waarin de cyclo-oxygenase inhibitor een systemisch niet-steroidaal anti-inflammatoir werkend geneesmiddel is.

5. Farmaceutisch preparaat volgens een van de conclusies 1-3 waarin de cyclo-oxygenase inhibitor aspirine, indomethacine, ibuprofen, piroxicam, fenoprofen, keto-profen, naproxen, mefenaminezuur, diflunsial, benorylaat, azapropazone, diclofenac, fenbufen, feprazone, fenclofenac, flufenaminezuur, flurbiprofen, oxyphenbutazone, phenylbutazone, sulindac of tolmetine is.

6. Farmaceutisch preparaat volgens een van de conclusies 1-3, waarin de cyclo-oxygenase inhibitor indomethacine of peroxicam is.

7. Farmaceutisch preparaat volgens een van de conclusies 1-3 in de vorm van een doseringseenheid, die 0.05 tot 25 mg per doseringseenheid bevat van 1,2,3,9-tetrahy-dro-9-methyl-3- [(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl] -4H-car-bazol-4-on uitgedrukt als het gewicht van de vrije base en 10 tot 100 mg indomethacine of 5 tot 50 mg piroxicam

8. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 7, waarin de doseringseenheid van l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[ (2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl ]-4H-carbazol-4-on 0,1 tot 10 mg bedraagt.

9. Farmaceutisch preparaat volgens een van de conclusies 1-8 in een vorm die geschikt is voor orale, paren-terale of rectale toediening.

10. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 9 voor orale toediening in de vorm van tabletten.

11. Farmaceutisch preparaat volgens een van de conclusies 1-10, dat ten minste een fysiologisch aanvaarbare drager of excipientia bevat.

12. Werkwijze voor het vervaardigen van een farmaceutisch preparaat volgens een van de conclusies 1-11, omvattende een verwerking van de componenten volgens conventionele technieken onder vorming van een farmaceutisch preparaat.

13. Gebruik van 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on of een fysiologisch aanvaardbaar zout of sulfaat daarvan voor de bereiding van een geneesmiddel voor toediening tezamen met een cyclo-oxygenase inhibitor in de behandeling en/of het verhinderen van misselijkheid en braken.

14. Gebruik volgens conclusie 13, waarin het 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl ] -4H-carbazol-4-on wordt gebruikt in de vorm van een hydrochloride zout.

15. Gebruik volgens de conclusie 14, waarin het 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on wordt gebruikt in de vorm van het hydrochloride dihydraat.

16. Gebruik volgens een van de conclusies 13-15, waarin de cyclo-oxygenase inhibitor een sytstemisch niet-stero-idaal anti-inflammatoir werkend geneesmiddel is.

17. Gebruik volgens een van de conclusies 13-15, waarin de cyclo-oxygenase inhibitor aspirine, indomethacine, ibu-profen, piroxicam, fenoprofen, ketoprofen, naproxen, mefe-naminezuur, diflunsial, benorylaat, azapropazone, diclofenac, fenbufen, feprazone fenclofenac, flufenaminezuur, flurbiprofen oxyphenbutazone, phenylbutazone, sulindac of tolmetine is.

18. Gebruik volgens.een van de conclusies 13-15 waarin de cyclo-oxygenase inhibitor indomethacine of piroxicam is.

19. Gebruik volgens een van de conclusies 13-15, waarin het geneesmiddel in de vorm van een doseringseenheid verkeert die 0,05 tot 25 mg per doseringseenheid bevat van 1,2,3,9-1etrahydro-9-methy1-3- [ (2-methyl-1H-imidazol-l-yl) methyl]-4H-carbazol-4-on, uitgedrukt als het gewicht van de vrije base voor toediening tezamen met indomethacine in een doseringseenheid van 10 tot 100 mg of peroxicam in een doseringseenheid van 5 tot 50 mg.

20. Gebruik volgens conclusie 19, waarin de doseringseenheid van l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl>4H-carbazol-4-on 0,1 tot 10 mg is.

21. Gebruik volgens een van de conclusies 13-20, waarin het geneesmiddel verkeert in een vorm die geschikt is voor orale, parenterale of rectale toediening.

22. Gebruik volgens conclusie 21, waarin het geneesmiddel voor orale toediening in de vorm van tabletten is.

23. Gebruik volgens een van de conclusies 13-22 waarin het geneesmiddel voor toediening tezamen met een cyclooxygenase inhibitor, maar gescheiden daarvan is.

24. Gebruik volgens conclusie 23 waarin de cyclo-oxy-genase inhibitor in een voor orale toediening geschikte vorm verkeert.

25. Gebruik volgens een van de conclusies 13-24 waarin het geneesmiddel tenminste een fysiologisch aanvaardbare drager of excipiciént bevat.

26. Tweelingverpakking welke afzonderlijke doseringseenheid vormen omvat van l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl] -4H-carbazol-4-on over fysiologisch aanvaardbaar zout of sulfaat daarvan, en van een cyclo-oxygenase inhibitor bijeen voor een afzonderlijke toediening.

27. Tweelingverpakking volgens conclusie 26 waarin de cyclo-oxygenase inhibitor indomethacine of piroxicam is.