JPS5936617A - 抗潰瘍医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の分野） この発明は、新規な抗潰瘍医薬組成物及びその製造方法
に関する。さらに詳しくは、この発明は、胃腸管潰瘍に
対して有効であシ、そして所望たより抗炎症剤として使
用される２種類又はそれより多くの活性成分を含有する
医薬組成物に関する。

（従来技術） Ｈ２−受容器拮抗物質（Ｎａｔｕｒａ　２３６　、３８
５（１９６２年）〕が記載されて以来、この新規な群の
抗潰瘍剤が広く実験的及び臨床的に研究されてきた。数
年の間に、シメチジン（６１ｍｅｔｉｄｌｎ・）［Ｎ“
−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ−［２−１（５−メチル−
１−Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル）−チオ）
−エチル〕グアニジン」が市場に現われ、そして、先例
を見ない商業的成功をおさめた。過去数年の間に多数の
Ｈ２−受容器拮抗物質が製造され、そして研究された。

シメチジンが世界的に導入されて以来過去数年の間に、
この物質に関し１５００を超える報告が公表された。例
えば、Ｐ、デル・ソルダ）　（ＤｅｌＳｏｌｄａｔｏ）
等（Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｅ、　６７　ｅ　３３
（１９７９年）〕によシ、ラットに関する実験において
、シメチジンによシ、インドメサチン（ｉｎｄｏｍｅｔ
ｈａｃｉｎ　）　ｒ　１−　（ｐ−りｏａベンゾイル）
−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル酢酸
」によシ誘導される腸潰瘍を予防することができないこ
とが示された。最近、同様の観察がｗ、ｓ、ミッチェル
（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ　）等［Ｂｒ１ｔ。

Ｍａｄ、Ｊ、２８４，７３１（１９８２年）〕によシ、
ヒトの臨床において報告された。若干の患者の症例にお
いてシメチジンとインドメサチンの同時投与により潰瘍
の穿孔が生ずることが報告されたＯ 文明社会に特有の典型的な疾患である胃腸潰瘍によシ多
くの人々が苦しめられていることはよく知られている。

潰瘍患者の中には炎症疾患又は退化運動疾患にも罹患し
ている者が多い。このような条件下で深刻な副作用を伴
わないで効果的に使うな症例においては、医療は実際上
解決することができない状況に直面する。抗潰瘍剤と非
ステロイド性抗炎症剤の同時投与によυ潰瘍の穿孔が加
速される可能性が非常に強い。

この発明は、上記のよう力欠点が無く、シかも抗潰瘍活
性成分の活性が増強されている医薬組成物を提供するこ
とを目的とする。

非ステロイド性抗炎症剤が共通に有する不所望の副作用
は、その潰瘍形成作用である。多くの報告によれば、イ
ンドメサチン、フェニルブタシン（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔ
ａｚｏｎｅ　）　ｒ　４−ブチル−１，２−ジフェニル
ピラゾリジン−３，５−ジオン」、ナゾロキセン（ｎａ
ｐｒｏｘ＠ｎ　）　ｒ　ｄ　−２−（６−メドキシー２
−ナフチル）プロピオン酸」、ニフルミン酸（ｎｉｆｌ
ｕｍｉｃ　ａｃｉｄ　）　ｒ　３−　（３−）リフルオ
ロメチルアニリノ）ニコチン酸」、及びアセチルサリチ
ル酸が潰瘍形成副作用を示す。抗炎症剤が有する上記の
不所望の副作用を緩和するための若干の方法が存在する
。発明者等自身の実験によれば、ある種のサリチル酸化
合物（英国特許明細書第１．４８３，１６５号）により
副作用をある程度減少せしめることが可能であるが、こ
れらの薬剤を抗潰瘍活性成分と組合わせることを示唆す
る文献は存在しない。これとは逆に、サリチル酸化合物
は胃腸管状態に不所望の作用を有することが一般に指摘
されている（例えば、ム５ｐ１ｒｌｎ　ａｎｄＲｅｌａ
ｔｓｄ　Ｄｒｕｇｓ　：　Ｔｈｅｌｒ　Ａｃｔｉｏｎｓ
　ａｎｄ　ＹＩＩｓｓ。

Ｋ、Ｄ、　Ｖイ：／７オにド（Ｒａ１ｎｆｏｒｄ　）　
ｔ　Ｋ−２ルーメ（Ｂｒｕｍｅ　）　、　Ｍ、Ｗ＊ホウ
イトホース（Ｗｈｌｔｅｈｏｕ＋ｓｅ　）　、　Ｂｌｒ
ｋｈａｕｓｅｒ　Ｖｅｒｌｍｇ　。

Ｂａ５ａｌ　ｕｎｄ　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　、　１９７
７年）。最近性われた種々の薬理学的研究によシ、サリ
チル酸ナトリウムが胃腸管細胞保護作用を有することが
明確に示された〔例えば、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ　Ｐｈａｒ
ｍａｃ。

２８．６５５（１９７６年）　：Ｐｒｏｓｔａｇｌａｕ
ｄｉｎｓ２１．５ｕｐｐ１．１３９　、　（１９８１年
）〕が、サリチル酸す）　ＩＪウムの胃腸管細胞保護作
用は胃酸の分泌と関係がないととも報告された［　Ａｄ
ｖ。

Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｓｃ１．　、　Ｖｏｌ、　２９　、
Ｇａ５ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＤｅｆ＠ｎｓｅ　　
Ｍｅｅｈａｎｌｍｍｓ　　、Ｐｅｒｇａｍｏｎ　　Ｐｒ
ｅｓｓ　　。

Ａｋａｄａｍｌａｉ　Ｋｉａｄｏ　、ブダペスト、７１
ンガリー。

（１９８１年）〕。

発明者等は、種々の抗炎症剤、特にインドメサチンとシ
メチジンの同時使用において、ある濃度範囲のシメチジ
ンは抗炎症剤の腸内潰瘍形成作用を阻害せず、むしろ不
所望の作用を助長することを見出した。従って、追加の
成分としである量のサリチル酸又はサリチル酸塩の投与
により不所望の副作用が抑制されることは予想し得ない
ことであった。

この発明は、公知の抗潰瘍剤をサリチル酸ナトリウムと
組合わせた場合、シメチジン単独よりもよシ有意な、す
なわち相乗的な抗潰瘍効果が得られ、同時に、３種類の
活性成分を組合わせて使用することによシ非ステロイド
性抗炎症剤の不所望の副作用が回避されるという認識に
基礎を置いている。

（発明の構成） この発明は、常用の医薬担体及び／又は添加剤と共に、
０．１〜１０重量部のサリチル酸又はそのアルカリ金属
塩、及び１重量部の抗潰瘍活性成分を含んで成シ、場合
によってはさらに０．０１〜１重量部の非ステロイド性
抗炎症剤を含んで成る医薬組成分に関する。

（構成の具体的な説明） この発明の好ましい態様に従えば、抗潰瘍剤として、シ
メチジン、ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ　）ｒＮ
−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）−メチル−２−
フラニル）−メチル）−チオ）−エチル）−Ｎ′−メチ
ル−２−ニトロ−１，１−エチレンジアミン」、プロペ
ンセリ＝ｙ　（ｐｒｏｐａｎｔｈｅｌｉｎｅ　）ｒ　Ｎ
、Ｎ−ジイソゾロピル−Ｎ−メチル−２−（キサンセン
−９−カルボニルオキシ）−エチルアンモニウムヒドロ
キシド」、ガストリキソン（ｇａａｔｒｉｘｏｎｅ　）
　ｒキサンセン−９−カルがン酸トロピンエステルメチ
ルヒドロクロリド」、又はシリミジン（ｚｏｌｌｍｉｄ
ｉｎａ　）　ｒ　２−　（Ｐ−メチルスルホニルフェニ
ル）イミダゾＣＩ、２−　ａ　〕ヒｌｊジン」を含有す
る組成物が提供される。

この発明のさらに好ましい態様に従えば、医薬組成物は
非ステロイド性抗炎症剤としてインドメサチン、ナプロ
キセン、フェニルブタシン、アセチルサリチル酸、又は
ニフルミン酸を含有する。

この発明の好ましい組成物は、例えば、常用の担体及び
／又は追加の添加剤との混合物として、１重量部のシメ
チジン及び０．１〜１重量部のサリチル酸ナトリウム、
そして場合によってはさらに０．０１〜１重量部のイン
ドメサチンを含有し、あるいは又、１重量部のシメチジ
ン及び０．０１〜１重量部のサリチル酸ナトリウムを含
有する。

この発明はさらに、医薬の製造に常用される担体及び／
又は添加剤と共に、１重量部の抗潰瘍剤、好ましくはシ
メチジン、ラニチジン、プロペンセリン、ガストリキソ
ン、もしくはシリミジン、又はこれらの塩、及び０．１
〜１０重量部のサリチル酸又はこのアルカリ金属塩、並
びに所望によシ０．０１〜１重量部の非ステロイド性抗
炎症剤又はその塩、好ましくはインドメサチン、ナプロ
キセン、フェニルブタシン、アセチルサリチル酸もしく
はニフルミン酸、又はこれらの塩を混合することを特徴
とする新規な医薬組成物の製造方法に関する。

この発明の方法の好ましい態様に従えば、１重量部のシ
メチジンが０．１〜１重量部のサリチル酸す）　ＩＪウ
ム、及び常用の担体及び／又は添加剤と混合され、ある
いは又０．１〜１重量部のサリチル酸ナトリウム及び０
．１〜１重量部のインドメサチンが１重量部のシメチジ
ン及び常用の担体及び／又は添加剤と混合され、あるい
は又、１重量部のラニチジンが０．１〜１０重量部のサ
リチル酸ナトリウム及び常用の担体及び／又は添加剤と
混合される。

実鹸方法 （１）インドメサチン誘導腸管潰瘍形成それぞれ１２０
〜１５０？の体重を有するノ・ツバ−・ウィスターラッ
トに、トウイーン８０に懸濁したインドメサチンを１５
ｍ９７〜投与し、致命的な腸管潰瘍を形成せしめた。被
験物質は、インドメサチン処理の直後に、同様に経口的
に投与した。潰瘍の形成により生じた浸食によシ腸管壁
の強度が低下するため、いわゆるインフレーシロン法（
Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｍａｅ、　２７　、８６’
７　（１９７５年）〕によシ腸管壁の引張シ強さを測定
することによシ小腸潰瘍の進行を評価した。インドメサ
チン処理をして４８時間及び７２時間後にエーテル麻酔
によシ動物を殺した。幽門から盲腸までの小腸を注意深
く摘出し、その一端を結紮し、他端をポリエチレンチュ
ーブを介してＷ＋Ｗ電子Ｂｐレコーダー８００５（ユー
ゴ・パーシス（Ｕｇ。

Ｂａ５ｉｌｅ、イタリー〕に連結した。小腸の全体を３
７℃の生理的食塩水に浸漬し、そして腸壁の弱化した部
分から空気泡が生ずるまで圧力を上昇せしめた。との圧
力を引張り強さくＴ、Ｓ、）と定義し、ｗＨｇで表わす
。インドメサチン誘導腸管潰瘍の発達と平行して腸管壁
の引張シ強さ、いわゆる腸壁の耐性が第１図に示すよう
にしだいに低下する。

（２）無水アルコール誘導胃壊痘 ロパート（Ｒｏｂｅｒｔ　）等の変法（Ｇａｓｔｒｏｅ
ｎｔａｒｏｌｏｇｙ７７．４３３（１９７９年）〕の方
法によシ、酸性アルコールを用いて胃壊痕を誘導した。

それぞれが１２０〜１５０１の体重を有する雌のノ・ツ
バ−・ウィスターラットを２４時間絶食せしめ、水は任
意摂取せしめた。

被験化合物は、酸性−アルコール投与の３０分前に経口
投与した。酸性−アルコール（ＨＣＬ　：無水エタノー
ル＝　１：　ｉｓ　ｏ　Ｖ、’Ｖ　）を、体重１００５
１−当１）　０．５　ｔｒｉの投与量でカヌーレを通し
て経口投与した。２時間後、過量のエーテルによシ動物
を殺した。胃を摘出し、そして大彎曲にそって切開した
。エタノールによシ誘導された病変は、壊痘組織の多数
の線状出血帯として胃体内に位置する。

の長さを測定して關として表示し、そして各胃の病変の
合計長さを計算した。病変の重症度を各胃の合計病変長
さの平均として表示した。胃の細胞保護は対照動物と比
較して表示した。

（３）シャイーラットにおける胃酸分泌　　　　゛シャ
イ（５ｈａｙ　）　等（Ｇａａｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏ
ｇｙ　５　＋４３〜４６（１９４５年）〕の方法に従っ
て試験有する雌のウィスターラットを使用した。２４時
間の絶食の後、エーテル麻酔下で幽門結紮を行った。外
科処置の直後に、被験化合物を腹腔内投与することによ
シ動物を処理した。手術の３０分前に経口処理を行った
。幽門結紮の後４時間で動物を殺した。胃を引き伸ばし
た後胃液の体積を測定し、そして指示薬としてフェノー
ルフタレインを使用して０．　ＯＩ　Ｎ　ＮａＯＨで滴
定することによシＨＣｔ濃度を測定した。酸の量を体重
１００？に対するマイクロモルとして表示した。ステニ
ープント検定によシ結呆の統計的評価を行った。

実験結果の評価 実験の第一部において、インドメサチン誘導腸管潰瘍（
Ｉ　ＣＰ９７〜）及びシャイーラットにおける胃液分泌
を阻害する最適シメチジン／サリチル酸第１表及び第２
表のデータは、シメチジンとサリチル酸ナトリウムの最
適比率が２：１であることを示す。

第１図に、インドメサチンの１０　ｍｔｐ　７ｋｇ投与
により誘導された腸管潰瘍形成の時間経過を示す。

第３表は、シメチジンとサリチル酸ナトリウムの組合わ
せが、無水ア・ルコール誘導胃壊痕に対して投与量に依
存する細胞保護効果を示し、他方シメチジンは単独では
細胞保護効果を有しないことを示す。

第４表に示すように、インドメサチンの腸に対する毒性
は、３日間連続の反復投与（３ｘｌＯｍｐ／ゆ、経口）
後顕著に現われ、４日目の致死率は３０チであった。シ
メチジンとの同時投与（３ｘ１００ｍ９７ｋｇ、経口）
においては、腸に対するさらに大きな毒性が生じた（致
死率５０チ）。シメチジン及びサリチル酸ナトリウム（
２：１）との同時投与においては、腸に対する毒性が完
全に遮断される。

最も重要な要因の１つである胃酸分泌をシャイ（２６） −ラッ）　（５ｈａｙ　−ｒａｔ　）を用いて詳細に研
究した。

結果を第５表及び第６表に要約する。゛シメチジン、及
びシメチジンとサリチル酸ナトリウム（２：１）の組合
わせはいずれも、投与量に依存して、胃酸分泌に対する
阻害効果を示した。シメチジン、及びシメチジンとサリ
チル酸ナトリウム（２：１）の組合わせのＥＤ５ｏは、
それぞれ、５４．４ｍｙ／＃（腹腔内投与）及び３５．
６　ｍ９／に−ｏ　（腹腔内投与）であった。シメチジ
ンとサリチル酸ナトリウムの組合わせ３５．６１をは、
２３．８１ｎ９のシメチジン及び１１．８■のサリチル
酸す）　ＩＪウムを含有する。組合わせた場合、同じ胃
酸分泌（ｓｏｎ）を結果するためのシメチジンの投与量
はシメチジンのみ投与する場合のそれに比べて５６チ少
ない。サリチ　　。

ル酸ナトリウムは単独では胃酸分泌阻害剤として実際に
無効である。結果は、腹腔自処理の場合及び経口処理の
場合において同様である。これらの結果は、胃酸分泌に
関し、シメチジンとサリチル酸ナトリウムの間に相乗作
用があることを示している。

第７表から、試験した抗潰瘍化合物の同時投与によって
は、インドメサチン誘導致死的腸管潰瘍形成を遮断する
ことができないことが明らかである。

第８表のデータによれば、ラニシジンとサリチル酸＋）
リウムノ組合わセ（２５＋１００１ｎ９／ｋｇ）によシ
、インドメサチン（１５ｍｙ／ｋｔｉ、腹腔内投与）に
よシ誘導された腸管潰瘍形成が先金に阻害される。

これ以外の種々の抗潰瘍化合物とサリチル酸ナトリウム
の組合わせによシ得られた結果を第９表に示す。第７表
に列挙した抗潰瘍化合物は単独では無効であるが、細胞
保護性サリチル酸す）　ＩＪウムと組合わせることによ
シ、これらはインドメサチン誘導腸管潰瘍形成を効果的
に遮断し得ることがわかる。

この発明の好ましい態様に従えば、錠剤１個中２００９
のシメチジンと１００１ｎ９のサリチル酸ナトリウムの
組合わせが用いられる。サリチル酸ナトリウムの代シに
サリチル酸又はサリチル酸リチウムも同様に使用するこ
とができる。

この発明の医薬組成物は、経口的、直腸的及び／又は非
経口的に、１日１回の投与によシ又はさらに少ない投与
により、投与することができる。

一般に、経口投与のためには、組成物は錠剤、好ましく
は被覆錠、糖衣錠又はカプセルとして製剤される。この
発明の経口剤は、一般的には賦形剤を含まないが、所望
によシ乳糖又は澱粉のごとき賦形剤を含むこともできる
。結合剤として、例えばゼラチン、カルがキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン又は澱粉ガムを使用することができる。崩壊剤
として、まずポテトスターチ又は微結晶セルロースを組
成物中に加えるが、ウルトラアミノペクチン又はホルム
アルデヒドカゼイン等を使用することもできる。滑剤及
び抗粘着剤としてタルク、コロイド性珪酸、ステアリン
、ステアリン酸カルシウム又はマグネシウム等を使用す
ることができる。

錠剤は、製薬工業における常法に従って、例えば造粒及
び圧縮により製造する。適当な装置の中で、活性成分、
増量剤、及び場合によっては崩壊剤の１部分の混合物を
、結合剤の水溶液、アルコール溶液、又は水−アルコー
ル溶液と共に造粒し、そして得られた顆粒を乾燥する。

この乾燥顆粒を前記以外の添加剤、例えば崩壊剤、抗粘
着剤及び滑剤と混合し、そしてこの混合物を圧縮して錠
剤化する。所望によシ、投与を容易にするため錠剤にみ
そをつける。錠剤は、膜形成材料のアルコール溶液、好
ましくはイングロパノール溶液を用いて、胃酸耐性膜、
例えばシェラツク、セルロースアセテートフタレート、
又はエドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　）　−Ｌ　（登
録商標）の膜で被援することができる。錠剤は、活性成
分と添加剤との混合物を直接圧縮することにより製造し
、そして得られた錠剤を腸溶性膜層によシ被覆すること
もできる。

糖衣錠は、製薬に常用されている種々の保護剤、香味剤
及び色素、例えば糖、セルロース銹導体（メチルセルロ
ース、エチルセルロース、カル？キシメチルセルロース
ナトリウム等）、ポリビニルビロリドン、燐酸カルシウ
ム、炭酸カルシウム、食品色素、食品着色シェラツク１
．酸化鉄色素、香料等を使用して製造することができる
。

カプセル剤は、例えば、活性成分及び添加剤を硬質ゼラ
チンカプセルに充填することにより製造することができ
る。

直腸投与のためには生薬を製造する。担体として、植物
油、例えば硬化油、又は炭素原子数１２〜１７個の脂肪
酸のトリグリセライド、好ましくはウイテゾソール（Ｗ
ｉｔｅｐｓｏｌ　）　（登録商標）を使用する。活性成
分を担体の溶融体中に均一に分散せしめ、そして注入成
形により生薬を製造する。

非経口投与のためには注射剤を製造する。活性／ 成分を、場合によっては溶解助剤、例えばポリオキシエ
チレンソルビタン−モノラウレート、−モノオレエート
、又は−モノステアレート（それぞれ、トウイー：／　
（Ｔｗｅｅｎ　）　−２０、トゥイーンー６０、及びト
ゥイーン−８０）の存在下で、水又は有機溶剤に溶解す
る。有機溶剤として、例えば低級脂肪族アルコール又は
グリコールエーテル、ルを、場合によっては水と混合し
て使用することができる。注射液には又、種々の補助剤
、例えば防腐剤、例えば、ベンジルアルコール、ｒオキ
シ安息香酸メチル及び／又はグロビルエステル、フェニ
ルマーキュリ−？レー）、塩化ベンザルコニウム；酸化
防止剤、例えばピロ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、
トコフェロール；及ヒ場合ニヨっては微量金属を結合す
るための錯化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；　ｐ
ｆｌ調節及び緩衝剤；並びに場合によっては局所麻酔剤
、例えばリドカインを含有せしめることができる。

この発明の注射液は、アンプルに充填する前に濾過し、
そして殺菌する。

次に、例によシこの発明をさらに詳細に説明するが、こ
れによってこの発明の範囲が限定されるものではない。

例１．シメチジンーサリチル酸ナトリウム錠剤シメチジ
ｙ　　　　　　　　　２００Ｉｎ９サリチル酸ナトリウ
ム　　　１００■ ステＬリン酸マグネシウム　　　　３Ｉｎ９Ｉリビニル
ピロリドン　　　　　　　８〜タ　　ル　　り　　　　
　　　　　　　　　　　　　１２ダ？テトスターチ　　
　　　　　　２７９湿潤造粒及び成形により、上記の材
料から３５０ダの錠剤を製造する。上記の組成中のサリ
チル酸ナトリウムの代シに相当量の他のアルカリ金属サ
リチル酸塩、例えばサリチル酸リチウムを使用しても実
質上同じ活性が得られる。

例２〜１６ 次の例において、添加剤の量及び種類は例１の場合と同
じである。但し、次に記載した活性化合物及び成分につ
いては同一でない。製造方法は例／ １と同様である。

製糸 ラニチジン　　　　　　　　　　　　５０〜サリチル酸
ナトリウム　　　　　　１００ダ−テトスターチ　　　
　　　　　　　　８ダステアリン酸マグネシウム　　　
　　　１ダポリビニルピロリドン　　　　　　　　　３
■タ　　ル　　り　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　３Ｉｎ９例３゜ ゾロノ（ンセリン　　　　　　　　　　　　１５ｍｇサ
リチル酸ナトリウム　　　　　　　　７５Ｉｎｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　２■ポテトスターチ　
　　　　　　　　　　　８■？リビエルピロリドン　　
　　　　　　　２．５ダタ　　ル　　り　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２．５ダ例４゜ ガストリクジン　　　　　　　　　　　２ｍｇサリチル
酸ナトリウム　　　　　　　２５９ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　１ｍｌ１デテトスターチ　　　　　
　　　　　ＩＩ１１ｇＩリビニルビロリドン　　　　　
　　　　０．５ｒｎｇタ　　ル　　り　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　０．５Ｉｎ９例５゜ ゾリンジン　　　　　　　　　　　２００＃サリチル酸
ナトリウム　　　　　　１１００ｒｎステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　３ＩＩＩ９ポリビニルピロリｒン
　　　　　　　　８１ｎ９タ　　ル　　り　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１２９ポテトスターチ
　　　　　　　　　　２７ｒＩＱ例６゜ シメチジン　　　　　　　　　　　２００ダサリチル酸
ナトリウム　　　　　　１１００ＩｎインＦメサチン　
　　　　　　　　　２０■ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　ｓＩｎｇＩリビニルビロリドン　　　　　　
　　　８ｒｎｇタ　　ル　　り　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１２ηポテトスターチ　　　　　　
　　　　２７ダ坏Ｌ シメチジン　　　　　　　　　　　２００■サリチル酸
ナトリウム　　　　　　１００■ナグロキセン　　　　
　　　　　　２６０ダステアリン酸マグネシウム　　　
　　　５ダポリビニルビロリドン　　　　　　　　　３
ηポテトスターチ　　　　　　　　　　３７ｑタ　　ル
　　り　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５
Ｉｎｇ彰」ニ シメチジン　　　　　　　　　　　２ｏＯｒｎ９サリチ
ル酸ナトリウム　　　　　　１ｏｏＩｎｇフェニルブタ
シン　　　　　　　　１００ダポテトスターチ　　　　
　　　　　　　４ｏＩｎ９タ　　ル　　り　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１２Ｉｎ９ポリビニルピロ
リドン　　　　　　　　１２ダステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　４Ｉｎｇ肛 シメチジン　　　　　　　　　　　２００ダサリチル酸
ナトリウム　　　　　　１００キアスピリン　　　　　
　　　　　　２ｏｏＩｎｇ−テトスターチ　　　　　　
　　　　４０〜タ　　ル　　り　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２ｏダポリピニルピ四リドン　　　
　　　　　１５ηス？７１Ｊン酸マグネシウム　　　　
　　５ＩＩＩｇ例１０゜ シメチジン　　　　　　　　　　　２００Ｉｎｇサリチ
ル酸ナトリウム　　　　　　１００９ニフルミン酸　　
　　　　　　　　　２００ηデテトスターチ　　　　　
　　　　　４０ダタ　　ル　　り　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２　ｏダポリビニルピロリドン　
　　　　　　　１５Ｉｎ９ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　５Ｉｎ９例１１゜ ラニチジン　　　　　　　　　　　　５０１Ｑサリチル
酸ナトリウム　　　　　　１１００Ｉｎインドメサチン
　　　　　　　　　　２０１１′ｇポテトスターチ　　
　　　　　　　　　１５■ポリビニルピロリドン　　　
　　　　　　６９タ　　ル　　り　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　６〜ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　３η例１２゜ ラニチジン　　　　　　　　　　　　５０Ｉｎ９サリチ
ル酸ナトリウム　　　　　　１００＃Ｉ９ナゾロキセン
　　　　　　　　　　１７５ｏダポテトスターチ　　　
　　　　　　　２５１Ｒｇタ　　ル　　り　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１０ｒｎ＆ポリビニルピ
ロリドン　　　　　　　　１０■ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　ＳＩｎ９例１３゜ ラニチジン　　　　　　　　　　　　　５０ｒｎｇサリ
チル酸ナトリウム、　　　　　　１ｏｏＩｖフエニルゲ
タシン　　　　　　　　１００ｍｇ？テトスターチ　　
　　　　　　　　１４Ｆｖタ　　ル　　り　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　６ｒｎｇポリビニル
ピロリドン　　　　　　　　　８ＩＲｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　２Ｆｎ９例１４゜ ２ニチジン　　　　　　　　　　　　５ｏダサリチル酸
ナトリウム　　　　　　１００〜アスピリン　　　　　
　　　　　　２００雫？テトスターチ　　　　　　　　
　　３０ｓｙタ　　ル　　り　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１　轡４リピニルピロリドン　　　　
　　、　　　８ダステアリン酸マグネシウム　　　　　
　２９Ｕユ ラニチジン　　　　　　　　　　　　５０Ｆｎｇサリチ
ル酸ナトリウム　　　　　　１１００ＦＲニフルミン酸
　　　　　　　　　　　２００Ｉｎ９Ｉテトスターチ　
　　　　　　　　　３ｏダタ　　ル　　り　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１　ｏＩｎｇポリビニル
ピロリドン　　　　　　　　　３Ｉｎ９ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　２■例１６゜ プロノ量ンセリン　　　　　　　　　　　１５Ｉｖサリ
チル酸ナトリウム　　　　　　１５０ダイントメサチン
　　　　　　　　　　２０ダポテトスターチ　　　　　
　　　　　１５ダタルク　　　　　　　５■ ポリビニルピロリドン　　　　　　　　４ＩＲｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　１ｍ９

【図面の簡単な説明】

図面は、インドメサチ：／　（１０Ｉｎ９７ｋｇ、経口
）Ｗｓ導瘍形成によシ腸壁の引張シ強さが経時的に低下
する状態を示すグラフである。 図中の範囲表示はＰ（０，０１の範囲を示し、カッコ内
の数字は動物数を示す。 以下余白 第１頁の続き ＠Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号（Ａ
　６１　Ｋ　３１／６０ ３１／３５　　　　　　　　　　　７３３０−４　Ｃ３
１／４０５）　　　　　　　　　　　７３３０−４　Ｃ
（Ａ６１Ｋ　３１／６０ ３１／４３５　　　　　　　　　　　７１６９−４　Ｃ
３１／４０５）　　　　　　　　　　　７３３０−４　
Ｃ優先権主張　＠１９８２年５月１４日■ハンガリー（
ＨＵ）［有］１５３６　／’８２ ＠発　明　者　ラツロ・ツボニー ハンガリー国ブダペスト１１ツア ボルックス力・エム・ウツツア ０発　明　者　ユデイト・マツプ ハンガリー国ブダペスト２オツ ギダ・ウッツア３２ ＠発明者　　ジョルジ・ハヨス ハンガリー国ブダペスト２ガボ ル・アロン・ウツツア５９ ０発　明　者　マリアン・スクボレックッハンガリー国
ブダペスト７ソバ ンク・ウツツア８ ０発　明　者　力タリノ・パラッギ ハンガリー国ブダペスト５０セ ンゲルグ・エイチピー・ウツツ ア２５ ０発　明　者　エバ・パロシ ハンガリー国ブダペスト２ベン ト・ウツツア２１ ＠Ｒ明　者　エラエル・チョルノキー ハンガリー国ブダペスト１１バル トク・ビー・ウツツア４ ０発　明　者　ジョッオ・ホルトバギーハンガリー国ブ
ダペスト１４スオ コリー・ウツツア４９ 手続補正書　（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５８年　特許願　　第８２９０２号２、発明の名称 抗潰瘍医薬組成物及びその製造方法 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名　称　　リヒター　ゲデオン　ベジエセティジャール
　アールチー ４、代理人 ６、補正の対象 （１）願書の「出願人の代表者」の欄 （２）委任状 （３）図　面 ７、補正の内容 （１１、（２１別紙の通り （３）図面の浄書（内容に変更なし） ８、添付書類の目録

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．１重量部の抗潰瘍剤又はその塩、及び０．１〜１０
   重量部のサリチル酸又はそのアルカリ金属塩を含んで成
   シ、そして場合によってはさらに０．０１〜１重量部の
   非ステロイド性抗炎症剤を含んで成る抗潰瘍医薬組成物
   。 ２、組成物の合計重量に対して活性成分の濃度が１０〜
   ９０重量％であり、残部が医薬組成物中に常用される担
   体及び／又は添加剤である特許請求の範囲第１項記載の
   組成物。 ３、抗潰瘍剤がＮ“−シアツーＮ′−メチル−Ｎ−（２
   −（（（５−メチル−１−Ｈ−イミダシール−４−イル
   ）−メチル）−チオ）−エチル〕グアニジン、Ｎ−（２
   −（（（５−（ジメチルアミノ）−メチル−２−フラニ
   ル）−メチル）−チオ）−エチル）−Ｎ′−メチル−２
   −二トロー１．１−エチレンジアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソ
   ゾロビル−Ｎ−メチル−２−（キサンセン−９−カルブ
   ニルオキシ）エチルアンモニウムヒドロキシド、キサン
   セン−９−カルデン酸トロピンエステルメチルヒドロク
   ロリド、又は２−（ｐ−メチルスルホニルフェニル）イ
   ミダゾ（’Ｌ２−　ａ：ｌピリジンである特許請求の範
   囲第１項記載の組成物。 ４、非ステロイド性抗炎症剤が１−（ｐ−クロロペンソ
   イル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イ
   ル酢酸、ｄ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）クロ
   ピオン酸、４−７’チル−１，２−ジフェニルピラゾリ
   ジン−３，５−ジオン、ア七チルサリチル酸、又は３−
   （３−）リフルオロメチルアニリノ）ニコチン酸である
   特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ５、常用の担体及び／又は添加剤と共に、０．１〜１重
   量部のサリチル酸ナトリウム及び１重量部のＮ“−シア
   ノ−Ｎ′−メチル−Ｎ−［２−（（（５−メチル−１−
   Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル）−チオ）−エ
   チル）グアニジンを含んでなる特許請求の範囲第１項記
   載の組成物。 ６、常用の担体及び／又は添加剤と共に、０．１〜１重
   量部のサリチル酸ナトリウム、０．０１〜１重量部の１
   −（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチ
   ルインドール−３−イル酢酸、及び１重量部のＮ“−シ
   アノ−Ｎ′−メチル−Ｎ−［：２−（（（５−メチル−
   １−Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル）−チオ）
   −エチル〕グアニジンを含んで成る特許請求の範囲第１
   項記載の組成物。 ７、常用の担体及び／又は添加剤と共に、０．１〜１０
   重量部のサリチル酸ナトリウム、及び１重量部０Ｎ−（
   ：２−（（（５−（ｕメチルアミン）−メチル−２−７
   ラニル）−メチル）−チオ）−エチル）−Ｎ′−メチル
   −２−二トロー１，１−メチレンシアミンを含んで成る
   特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ８、常用の担体及び／又は添加剤と共に、０．１〜１０
   重量部のサリチル酸又はそのアルカリ金属塩、及び１重
   量部の抗潰瘍剤、そして場合、によってはさらに０．０
   １〜１重量部の非ステロイド性抗炎症剤を混合すること
   を特徴とする抗潰瘍医薬組成物の製造方法。 ９、抗潰瘍剤としてＮ“−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ−
   ［２−（（（５−メチル−１−Ｈ−イミダゾール−４−
   イル）−メチル）−チオ）−エチル］グアニジン、Ｎ−
   Ｃ２−（ＣＣ５−Ｃジメチルアミノ）−メチル−２−フ
   ラニル）−メチル）−チオ）−エチル）−Ｎ′−メチル
   −２−ニトロ−１，１−メチレンジアミン、Ｎ、Ｎ−ジ
   イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（キサンセン−９−カ
   ル？ニルオキシ）エチルアンモニウムヒドロキシド、キ
   サンセン−９−カルがン酸トロピンエステルメチルヒド
   ロクロリドもしくは２−（ｐ−メチルスルホニルフェニ
   ル）イミダゾ（Ｌ２−ａ）ピリジン、又はこれらの塩を
   使用し、そして場合によっては、非ステロイド性抗炎症
   剤として１−　（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキ
   シ−２−メチルインドール−３−イル酢酸、ｄ−２−（
   ６−メドキシー２−ナフチル）ゾロピオン酸、４−ブチ
   ル−１，２−ジフェニルピラゾリジン−３，５−ジオン
   、アセチルサリチル酸もしくは３−（３−）リフルオロ
   メチルアニリノ）ニコチン酸、又はこれらの塩を使用す
   る特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０、Ｎ“−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ−（：２−（（
   （５−メチル−１−Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メ
   チル）−チオ）−エチル）グアニジン１重量部及びサリ
   チル酸ナトリウム０．１〜１重量部を使用する特許請求
   の範囲第８項記載の方法。 １１、Ｎ”−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ−（２−（（（
   ５−メチル−１−Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチ
   ル）−チオ）−エチル〕グアニジン１重量部、サリチル
   酸ナトリウム０．１〜１重量部及び１−（ｐ−クロロベ
   ンゾイル）−Ｓ−メトキシ−２−メチルインドール−３
   −イル酢酸０．０１〜１重量部を使用する特許請求の範
   囲第８項記載の方法。 １２、　　Ｎ　−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）
   −メチル−２−フラニル）−メチル）−チオ）−エチル
   ）−Ｎ′−メチル−２−二トロー１，１−メチレンジア
   ミン１重量部及びサリチル酸ナトリウム０．１〜１０重
   量部を使用する特許請求の範囲第８項記載の方法。