JP2804445B2 - 胃潰瘍および十二指腸潰瘍の処置剤および抗炎症剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、最終的に、炭素原子２
２−３８個、特に炭素原子２４−３４個、さらに特に炭
素原子２４、２６、２８、３０、３２および３４個を有
する高級一級脂肪族アルコールからなる新規天然混合物
を得ることに関するものである。この混合物はバッチ毎
に高度の再現性を有する各アルコールの相対組成を示
す。

【０００２】本発明は主として、医薬製造に関係してお
り、特に特別の性質を有する医薬組成物の開発に関係し
ている。これは、これらの組成物が胃潰瘍および十二指
腸潰瘍に対して、およびまた抗炎症剤として使用するこ
とができることに基づいている。これらの組成物は、活
性成分として、密ろうに由来する、炭素原子２４−３４
個、さらに特に炭素原子２４、２６、２８、３０、３２
および３４個を有する直鎖状の高級一級脂肪族アルコー
ルからなる天然混合物（以下の記載において、この混合
物をＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．と称する）を含有する。

【０００３】

【従来の技術】上記炭素原子２４−３４個を有する直鎖
状の飽和高級一級脂肪族アルコールを活性成分として、
特定の薬理学的性質を有する医薬として使用することは
あまり報告されていない。従来開示されているものは、
サトウキビろうから得られた天然混合物のみである（Ｅ
ＰＡ０４８８９２８）。本発明以前において、従来医薬
として蜂によって産生される生成物の利用は知られてい
る。新規分析方法の開発によって、多くの場合に係わ
り、これらの生成物中に存在する活性成分の同定が可能
になり、それによってこれらの生物学的効果および薬理
学的効果が理解されるようになった。

【０００４】治療的性質を有する、これらの生成物に含
まれるものとして、ロイヤルゼリー、蜂蜜、花粉および
蜜ろうを挙げることができる。これらのうちで、蜜ろう
は、それらの栄養学的性質、洗浄効果およびその他の医
薬的性質が考慮されて、医薬品の製造および化粧品の製
造に一般に使用されており、また皮膚用パック剤として
の使用可能性も有している。蜜ろうは主として、下記の
種類の化合物からなる：炭素原子２１−３７個を有する
飽和および不飽和の長鎖炭化水素類（５５−７５％）、
長鎖（炭素原子１６−３０個）の線状アルコール類を包
含する脂肪酸エステル類（約３０％）、炭素原子１６−
３０個を有する、遊離の脂肪酸（約１−５％）であっ
て、この酸部分の３０％を占めるオレイン酸（１８：
１）を含む、最も主要なものとして、トリアコンタノー
ル、オクタコサノールおよびヘキサコサノールを含む長
鎖状の遊離アルコール類（約１−７％）、その他の極性
成分（約１−３％）。

【０００５】

【発明の開示】本発明の方法は、予め溶融した蜜ろう
を、アルカリ水酸化物またはアルカリ土類水酸化物、特
に低分子量の水酸化物、さらに特にナトリウム、カルシ
ウムおよびカリウムの水酸化物の濃厚溶液により均質相
でケン化することに基づいている。この水酸化物溶液の
濃度は、相当する水酸化物と被処理蜜ろうとの重量比が
５％を越える比率、特に８−２５％、さらに特に１５−
２５％の比率であるような濃度でなければならない。ケ
ン化処理は、３０分間、さらに特に２−５時間継続す
る。

【０００６】この工程で得られた固形物を固体ー液体相
抽出に付し、ここで炭素原子３−８個を有するケトン
類、炭素原子６−９個を有する炭化水素、炭素原子１−
５個を有するアルコール類、ハロホルム類および芳香族
化合物、例えばベンゼンおよびその誘導体、ならびにこ
れらの混合物から選択される適当な有機溶剤を用いて、
Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．を選択的に抽出する。本発明
で使用される溶剤の例には下記の溶剤がある：アセト
ン、メチルエチルケトン、ペンタノン、ヘキサノン、ヘ
プタノン、２- メチルペンタノン、エタノール、メタノ
ール、２- プロパノール、ブタノール、ターブタノー
ル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、クロロ
ホルム、１，２- ジクロロエタン、ジクロロメタン、ト
リクロロエタン、１，２，３- トリクロロプロパン、ベ
ンゼン、トルエン、フェノール、ｐ- メチルトルエンお
よびその他。

【０００７】抽出は、５時間ないし１０時間までの期間
にわたって行う。その後に、生成物を引き続いて、上記
溶剤またはその混合物を使用して結晶化させる。得られ
る収率は、約３０％程度であり、生成物（Ｍ．Ｈ．Ａ．
Ａ．Ｂ．Ｗ．）の純度は、８０−９８％、さらに特に９
０−９８％に達する。

【０００８】本発明において、このようにして得られる
生成物（Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．）は、炭素原子２４
−３４個を有する高級一級脂肪族アルコールからなる混
合物である。融点は、８０−８２．５℃を示す。蜜ろう
からＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．を得るために提案された
上記方法は、その他の従来開示されている方法に比較し
て、いくつかの利点を有する。これらの利点の一つに
は、製造時間が短いことがある。本発明のその他の利点
には、従来開示された方法に比較して、Ｍ．Ｈ．Ａ．
Ａ．Ｂ．Ｗ．の達成された実質収率（ほぼ３０重量％）
に関連している。本発明により提案された方法のもう一
つの利点は、生成物の純度が格別に高いことに関係して
おり、この純度は、従来報告されている他の方法による
場合に比較して、格別に高い。下記の表１は、Ｍ．Ｈ．
Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の一般的質的および量的組成を示すも
のであり、そして表２は、Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の
質的および量的組成を示すものである。

【０００９】 表１：Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の一般的質的および量的組成 成分 混合物中のパーセント １- テトラコサノール ９．０−１５．０％ １- ヘキサコサノール １２．０−１８．０％ １- オクタコサノール １３．０−２０．０％ １- トリアコンタノール ２０．０−３０．０％ １- ドトリアコンタノール １３．０−２１．０％ １- テトラトリアコンタノール １．５− ３．５％ 表２：得られたＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の質的および量的組成 成分 混合物中のパーセント １- テトラコサノール １２．５＋／−１．０％ １- ヘキサコサノール １４．５＋／−１．２％ １- オクタコサノール １６．５＋／−２．０％ １- トリアコンタノール ２４．６＋／−１．６％ １- ドトリアコンタノール １６．７＋／−１．４％ １- テトラトリアコンタノール ２．３＋／−０．５％

【００１０】各種疾病の処置に使用すべきＭ．Ｈ．Ａ．
Ａ．Ｂ．Ｗ．の一日薬用量は、１−１００ｍｇ／日であ
ることが認められており、最適投与経路は、錠剤および
顆粒またはカプセル剤の形態による経口経路である。し
かしながら、この医薬は、本発明で推奨されている用途
に応じて、非経口投与または局所投与することもでき
る。本発明の医薬組成物は、活性成分として、Ｍ．Ｈ．
Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．を０．５−２５．０重量％の割合で含
有する。この用量は、当該Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．
を、種々の助剤、例えば結合剤、崩壊剤、滑剤、潤滑剤
または充填剤と混合することによって得られる。これら
の助剤の中には、乳糖、コーンスターチ、庶糖、ステア
リン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ナトリウム
クロスカルメロース、ゼラチン、セルロース、アセトフ
タレート、二酸化チタン、錠剤用特殊タルク、ポリエチ
レングリコール、ポリビニルピロリドンおよびその他が
包含される。

【００１１】本発明の目的の一つは、蜜ろうを原料とし
て、２４−３４個の範囲の炭素原子を有する高級一級脂
肪族アルコールからなる天然混合物、特に炭素原子２
４、２６、２８、３０、３２および３４個を有する混合
物を得、単離し、そして精製することにある。本発明の
もう一つの目的は、胃潰瘍および十二指腸潰瘍に対して
使用される医薬である医薬組成物の成分として、この天
然混合物を比較的低用量で使用することにある。この新
規Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．を提供することによって、
処置患者に胃潰瘍を発症させることがあるアスピリン、
エタノール、インドメタシンおよびその他の関連医薬に
より誘発される胃潰瘍を格別に減少させることができ
る。このＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．はまた、十二指腸潰
瘍を格別に減少させる。

【００１２】本発明のもう一つの目的は、活性成分とし
てＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．を含有する、抗炎症薬とし
て経口、非経口または局所投与により使用される医薬組
成物を開発することにある。さらにまた、本発明により
得られ、医薬組成物の活性成分としての使用が提案され
るＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の広範囲にわたる価値は、
重要な利点である非常に安全で、良好な耐容性を有する
点にあるものと結論することができる。この利点は、げ
っ歯類およびウサギ類において開発されている急性、亜
急性および慢性の毒性評価によって得られた結果により
支持されており、また薬物関連毒性もないことが報告さ
れている。さらにまた、げっ歯類において、いかなる突
然異変誘発作用も示さず、また奇形誘発性も示さない。
本発明の目的物質により処置した臨床試験で、ヒトにお
ける副作用は検知されていない。

【００１３】

【実施例】本発明の目的を以下に詳細に説明する。実施
例においてなされている指示は、本発明の範囲を制限す
るものではない。 例１ 精製した蜜ろう１０００ｇを１００−１１０℃で溶融
し、水１５０ｍｌ中に溶解した水酸化カリウム２００ｇ
を添加する。このケン化処理を、定期的に撹拌しなが
ら、３０分間継続する。Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．を固
形物として得るために、Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．を固
体ー液体抽出系でヘプタンを使用して抽出することによ
って抽出する。次いで、この抽出液を室温に冷却し、メ
チルエチルケトン中で結晶化させる。９３．２６％の純
度を有するＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．２５０ｇが得られ
た。この混合物の融点は、８１．０−８２．５℃の範囲
にある。この方法を使用して得られたＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．
Ｂ．Ｗ．の質的および量的組成を表３に示す。

【００１４】 表３：得られたＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の質的および量的組成 成分 各アルコールのパーセント １- テトラコサノール １３．２１ １- ヘキサコサノール １５．５０ １- オクタコサノール １７．８９ １- トリアコンタノール ２６．０３ １- ドトリアコンタノール １８．０５ １- テトラトリアコンタノール ２．５８

【００１５】例２ 蜜ろう２ｋｇを９０−１００℃で溶融する。ここに、水
２００ｍｌ中に溶解した水酸化ナトリウム３００ｇを添
加する。このケン化処理を、撹拌しながら、３時間継続
する。Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．を慣用の固体ー液体抽
出系でエタノールを使用して１２時間抽出する。得られ
た抽出液を室温に冷却し、得られた固形物をメタノール
から再結晶させる。９３．３２％に相当する純度を有す
るＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．３９３ｇが得られる。この
混合物の融点は、８０．５−８２．０℃の範囲にある。
得られたＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の質的および量的組
成を表４に示す。

【００１６】 表４：得られたＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の質的および量的組成 成分 各アルコールのパーセント １- テトラコサノール １３．２８ １- ヘキサコサノール １５．４２ １- オクタコサノール １８．１１ １- トリアコンタノール ２６．１０ １- ドトリアコンタノール １７．７３ １- テトラトリアコンタノール ２．６８

【００１７】例３ 蜜ろう５０ｋｇを得、１００−１２０℃で溶融する。水
１０リットル中に溶解した水酸化カルシウム１２ｋｇを
添加する。このケン化処理を、撹拌しながら、３．５時
間継続する。Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．を適度の能力を
有する固体ー液体抽出器において溶剤としてクロロホル
ムを使用して１２時間抽出する。得られた生成物を室温
で放置冷却し、次いで生成物をヘプタンから再結晶させ
る。９３．７７％の純度を有するＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．
Ｗ．１４．５ｋｇが得られた。この混合物の融点は、８
１．５−８２．５℃の範囲にある。この方法で得られた
Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の質的および量的組成を表５
に示す。

【００１８】 表５：得られたＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の質的および量的組成 成分 各アルコールのパーセント １- テトラコサノール １３．４８ １- ヘキサコサノール １６．１２ １- オクタコサノール １７．５１ １- トリアコンタノール ２６．５５ １- ドトリアコンタノール １７．７３ １- テトラトリアコンタノール ２．３８

【００１９】例４ 蜜ろう ５０ｋｇを得、１００−１２０℃で溶融する。
エタノール／水１／１の７．５リットル中に溶解した水
酸化ナトリウム１０．６ｋｇを添加する。このケン化処
理を、連続撹拌しながら、４．５時間継続する。Ｍ．
Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．を固体ー液体抽出器で、２- プロ
パノールを使用して１２時間抽出する。この生成物を室
温で放置冷却し、次いで得られた固形物をトルエン：ク
ロロホルム１：１混合物から再結晶させる。ガスクロマ
トグラフィにより測定して、９３．３６％の純度を有す
るＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．９．３ｋｇが得られた。こ
の混合物の融点は、８０．５−８２．０℃の範囲にあ
る。得られたＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の質的および量
的組成を表６に示す。

【００２０】 表６：得られたＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の質的および量的組成 成分 各アルコールのパーセント １- テトラコサノール １３．３３ １- ヘキサコサノール １５．５４ １- オクタコサノール １７．０２ １- トリアコンタノール ２７．０４ １- ドトリアコンタノール １７．８３ １- テトラトリアコンタノール ２．６０

【００２１】例５ 活性成分として、本発明のＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．を
使用して、２つの相違する医薬組成物を調製した。各組
成物の組成を表７に示す。これらの組成物は、Ｍ．Ｈ．
Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の物理的、化学的および物理ー化学的
特性を考慮して調製されている。 表６：活性成分としてＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．を使用する医薬組成物 成分 組成物１ 組成物２ （％） Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ． ５．０ １５．０ 乳糖 ５６．５ ５５．０ コーンスターチ １５．０ １０．０ ポリビニルピロリドン ２．５ ２．０ ナトリウム クロスカルメロース ５．０ ４．０ 庶糖 ５．０ ４．０ タルク ２．０ ２．０ ステアリン酸マグネシウム １．５ １．０ 微結晶セルロース ７．５ ７．０

【００２２】例６ 体重２００−２５０ｇの雌スプラギュー ダウレイ種
（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラットおよび雄ハー
トレイ種（Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモットを実験室条件の
下に、７日間適応させた。ラットは、異なる実験グルー
プに無作為に分けた。最初の２４時間の期間の後に、１
グループに、２％ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０／水溶媒
中に懸濁したＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．を腹腔内注射し
た。一方対照グループには同一溶媒（ツイーン ２０／
水）のみを与えた。これらの処置は、潰瘍を誘発させる
前の１時間の時点で行った。潰瘍誘発剤としては、Ｎａ
ＯＨ（０．２モル／リットル）、アルコール（６０
％）、ＡＳＡ（４０ｍｇ／ｋｇ）およびインドメタシン
（５０ｍｇ／ｋｇ）を使用し（インドメタシンは、５％
重炭酸ナトリウム中に溶解した）、これらを胃ガバージ
ュにより投与した。

【００２３】アルコールによる誘発：溶媒またはＭ．
Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．１、５、２５、５０および１００
ｍｇ／ｋｇを投与して１時間後に、ラットにそれぞれ、
６０％エタノール（１ｍｌ／２００ｇ）を胃ガバージュ
により経口投与した。１時間後に、ラットを犠牲にし、
胃潰瘍の検査を行った。 ＡＳＡによる誘発：モルモットを、対照の１グループと
Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．をｉ．ｐ投与した（５、２５
および１００ｍｇ／ｋｇ）３処置グループとの４つの実
験グループに分けた。対照グループには、等量の溶媒を
与えた。１時間後に、モルモットにＡＳＡ（４０ｍｇ／
ｋｇ）を胃内投与し、次いで２時間後に、モルモットを
犠牲にし、胃潰瘍検査を行った。

【００２４】インドメタシンによる誘発：ラットを、対
照グループおよびＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．２５ｍｇ／
ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇをｉ．ｐ．投与したＭ．Ｈ．
Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．処置２グループの３つの実験グループ
に無作為に分けた。１時間後に、インドメタシンを胃ガ
バージュにより投与し、４時間後に、動物を犠牲にし、
胃潰瘍の検査を行った。全部の場合について、潰瘍が誘
発されている場合には、犠牲にした直後に胃を取り出
し、胃大湾部を切開し、塩類溶液により洗浄し、次いで
潰瘍の大きさを測定した。この結果は、病巣の合計で表
した。病巣は常に、２人の観察者により測定した。

【００２５】全部の場合に、処置グループと対照グルー
プとを比較し、非パラメトリックウ デ マン ホワイ
トニイ（Ｕ ｄｅ Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ）テスト
を使用して確実にした。アルコール、ＡＳＡおよびイン
ドメタシンにより誘発された胃潰瘍に対するＭ．Ｈ．
Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の効果の結果をそれぞれ、表８、９お
よび１０に示す。

【００２６】表８：アルコール（６０％）により誘発さ
れた胃潰瘍に対するＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の効果

【表１】

【００２７】表９：ＡＳＡ（４０ｍｇ／ｋｇ）により誘
発された胃潰瘍に対するＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の効
果

【表２】

【００２８】表１０：インドメタシン（５０ｍｇ／ｋ
ｇ）により誘発された胃潰瘍に対するＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．
Ｂ．Ｗ．の効果

【表３】

【００２９】Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．は、アルコー
ル、ＡＳＡおよびインドメタシンにより誘発された胃潰
瘍モデルにおいて、胃粘膜を保護し（表８、９および１
０）、潰瘍の大きさを有意に減少させる。

【００３０】例７ この試験の目的は、胃潰瘍に対するＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．
Ｂ．Ｗ．の保護作用がプロスタグランジン依存性である
か否かを決定することにあった。体重１５０−２００ｇ
の雄スプラギュー ダウレイ種ラットを実験室条件の下
に、水および餌を適当に与えて７日間適応させた。実験
の４８時間前に、餌を止めた。動物は、４実験グループ
に無作為に分けた。Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．は、２％
ツイーン２０／水懸濁液として腹腔内投与した。シメチ
ヂンは、熱水に溶解し、そしてインドメタシンは５％重
炭酸ナトリウム中に溶解した。４実験グループは、次の
とおりであった（ｎ＝１０）：１）対照（溶媒）；２）
および３）Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．２５ｍｇ／ｋｇお
よび５０ｍｇ／ｋｇをそれぞれ投与；および４）シメチ
ヂン２５ｍｇ／ｋｇを投与。

【００３１】動物にｉ．ｐ．注射した直後に、インドメ
タシン１０ｍｇ／ｋｇを皮下経路により投与した。３０
分後に、６０％アルコールを投与し、さらに１時間後
に、動物を犠牲にした。胃を摘出し、胃大湾部を切開
し、３×拡大により、潰瘍の大きさを測定した。この結
果はミリメーターで表した。全部の場合に、処置グルー
プと対照グループとを比較し、非パラメトリックウ デ
マン ホワイトニイ テストを使用して確実にした。
アルコールおよびインドメタシンにより誘発された胃潰
瘍に対するＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の効果の結果を、
表１１に示す。

【００３２】表１１：アルコール（６０％）およびイン
ドメタシン（１０ｍｇ／ｋｇ）により誘発された胃潰瘍
に対するＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の効果

【表４】

【００３３】上記表から見ることができるように、Ｍ．
Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．またはシメチヂンを使用した場合
に、インドメタシンを予め投与した場合でも、両方とも
に、評価投与量でアルコールにより誘発された胃潰瘍を
減少させる。インドメタシンは、単独では潰瘍を誘発し
ないが、アルコールの潰瘍誘発作用を増強させる。この
実験計画は、アルコールにより潰瘍を誘発させる前に、
インドメタシンを投与することに基づいている。この実
験で、被験化合物が潰瘍に対して保護作用を保持する場
合には、この効果はプロスタグランジン非依存性であ
る。この実験において、Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の潰
瘍に対する効果はインドメタシンを投与したにもかかわ
らず、保持されたことが示され、従ってこの効果はプロ
スタグランジン非依存性であると言うことができる。

【００３４】例８ この最後の試験で得られた効果は酸性化合物依存性また
は非依存性で誘発される潰瘍に対する作用を示すもので
ある。酸性胃液分泌の抑制に対する抑制効果がないこと
を証明する目的で、胃幽門結しモデルにおいて、この酸
性胃液分泌に対するＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の作用を
評価した。体重１５０−２００ｇの雌スプラギュー ダ
ウレイ種ラットを、水および餌を適当に与えながら、実
験室条件のもとに、１５日間適応させた。動物は、相違
する実験グループに無作為に分け、餌は結しの前の４８
時間の時点で止めた。Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．は、２
％ツイーン２０／水懸濁液として腹腔内投与した。

【００３５】シメチヂンは熱水に溶解し、Ｍ．Ｈ．Ａ．
Ａ．Ｂ．Ｗ．と同一経路で投与した。動物は、次の６実
験グループに分けた：１）対照（溶媒）；２）、３）お
よび４）Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．２５、５０および１
００ｍｇ／ｋｇをそれぞれ投与；および５）および６）
（陽性対照）シメチヂン２５および５０ｍｇ／ｋｇをそ
れぞれ投与。ラットをエーテルにより麻酔し、腹腔域で
切開を行い、胃を摘出し、幽門を糸で結しした。その直
後に、被験化合物をｉ．ｐ．経路で投与し、次いで塩類
溶液３リットルを皮下経路で注射した。４時間後に、動
物を犠牲にし、胃全部を摘出し、食道部分を閉じた。胃
の内容物を３０００ｇ／分で１０分間、遠心処理し、そ
の後に、その容積を測定した。胃液の酸度を０．１モル
／リットルＮａＯＨおよび指示薬としてフェノールフタ
レインを用いて測定した。処置グループと対照グループ
との比較には、非パラメトリック ウ デ マン ホワ
イトニイ テストを使用した。幽門結し状態における胃
液酸に対するＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の効果の結果
を、表１２に示す。

【００３６】表１２：胃幽門結しモデルにおける胃液酸
に対するＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の効果

【表５】

【００３７】上記表から見ることができるように、Ｍ．
Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．（２５、５０および１００ｍｇ／
ｋｇ）を投与すると、胃幽門結ししたラットの胃液量は
有意に減少される。最大効果は、低い方の用量（２５ｍ
ｇ／ｋｇ）で得られる。シメチヂンは２５および５０ｍ
ｇ／ｋｇで、胃液量およびＨ⁺ イオン濃度の両方を有意
に減少させる。この試験は、胃幽門結しモデルにおい
て、Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．がＨ⁺ イオン濃度に影響
を及ぼすことなく、胃液量を有意に抑制することを証明
している。実際に、Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．は、シメ
チヂンまたはオメプラゾール型におけるようなＨ⁺ イオ
ンの抗分泌薬作用は示さない。

【００３８】例９ Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の抗炎症効果を証明するため
に、カラゲエニンにより誘発された胸膜炎および綿モデ
ルによる顆粒形成を使用した。この綿モデルは、抗炎症
薬の評価に確立されているモデルである。 綿による顆粒形成：体重２００−２５０ｇの雄スプラギ
ュー ダウレイ種ラットを、上記例８と同様の方法で、
実験室条件の下に適応させた。Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．
Ｗ．は、２％ツイーン２０／水懸濁液として経口投与
し、インドメタシンは５％重炭酸ナトリウム中に溶解し
た。処置は両方ともに、綿移植後の６日間にわたり、胃
ガバージュにより投与して行った。ラットは、次の５実
験グループに無作為に分けた：１）対照（溶媒）；
２）、３）および４）Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．２５、
５０および１００ｍｇ／ｋｇをそれぞれ投与；および
５）インドメタシン３ｍｇ／ｋｇを投与。ラットは、エ
ーテルにより予め麻酔しておき、背側で切開した。無菌
綿ペレット５０ｍｇを局所麻酔して皮下に挿入し、次い
でこの傷口を閉じた。

【００３９】被験化合物の最終投与後の１日目に、動物
をエーテル雰囲気の下に犠牲にし、顆粒を注意して切り
取り、オーブン中で６０℃で２４時間乾燥させ、乾燥重
量を測定した。この顆粒重量から綿ペレット重量（５０
ｍｇ）を引き算した。抑制パーセントは、対照グループ
で形成された顆粒の重量に対する比較として表した。綿
顆粒形成に対するＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の結果を表
１３に示す。

【００４０】表１３：綿顆粒形成モデルに対するＭ．
Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．投与の効果

【表６】

【００４１】上記表から見ることができるように、Ｍ．
Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．は、２５ー１００ｍｇ／ｋｇの投
与量範囲で、綿顆粒形成を有意に減少させた。最大応答
は、低い方の用量（２５ｍｇ／ｋｇ）で見出だされた。
しかしながら、使用した投与量の中で、炎症を１００％
減少させたものは見出だされなかった。

【００４２】カラゲエニンによる胸膜炎：雄スプラギュ
ー ダウレイ種ラット（体重２００−２５０ｇ）を、水
および餌を適当に与えながら、実験室条件のもとに、１
５日間適応させた。動物への餌は、実験の１２時間前に
止めた。Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．は、１０ｍｇ／ｍｌ
アラビアゴム／水懸濁液として投与した。トリアコンタ
ノールも同様にしたが、インドメタシンは５％重炭酸ナ
トリウム中に溶解した。全処置は、カラゲエニン注射の
前の１時間の時点で、胃ガバージュにより投与して行っ
た。

【００４３】ラットは、次の実験グループに分けた：
１）対照（溶媒）；２）、３）および４）Ｍ．Ｈ．Ａ．
Ａ．Ｂ．Ｗ．２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇをそれ
ぞれ投与；５）トリアコンタノール５０ｍｇ／ｋｇを投
与；および６）インドメタシン１０ｍｇ／ｋｇを投与。
浮腫の誘発させるために、ラットはエーテルにより麻酔
し、次いで１％塩類溶液中のカラゲエニン０．３ｍｌを
胸腔に注射した。５時間後に、動物を犠牲にし、滲出液
を集め、その量を測定した。浮腫の抑制パーセントは、
下記の式を使用して計算した： 抑制（％）＝１−（ＶＴ）／（ＶＣ）×１００ この式において、 ＶＴ＝処置動物の浮腫容積 ＶＣ＝対照動物の浮腫容積 である。この実験結果を表１４に示す。

【００４４】表１４：カラゲエニンにより誘発された胸
膜炎に対するＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．経口投与の効果

【表７】

【００４５】上記表から見ることができるように、Ｍ．
Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．は、評価された最高投与量で、胸
膜炎滲出液量を２３．３％抑制する、中程度の抗炎症効
果を示す。この抑制％の数値は、見出だされた最大効果
である。これに対して、インドメタシン（１０ｍｇ／ｋ
ｇ）は、５９．６％抑制を示し、浮腫の防護効果を発揮
した。トリアコンタノールはまた、有効であるが、その
効果は、同様の投与量で、Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の
効果よりも小さい。

【００４６】これらの結果は、カラゲエニン モデルに
よる胸膜炎に対する場合に比較して、綿モデルによる顆
粒形成に対してさらに有効であることを示している。こ
れら２種の実験モデルは、相違する様相で区別すること
ができる：綿モデルによる顆粒形成では、細胞移動（好
中球）が最も重大であるのに対して、カラゲエニンモデ
ルによる胸膜炎においては、炎症による滲出（血管透過
性の増加による浮腫）が最も重大である。この後の方の
作用は、プロスタグランジンに密接に依存している（Ｅ
およびＦ）。炎症プロセスのメディエーターの中で、ロ
イコトリエン類、特にＬＴＢ４は、凝集、解凝集、およ
びリゾソーム酵素のリゾソームからの遊離を包含する多
形核白血球の強力な走化性作用を示すものである。

【００４７】この事実から説明できるように、Ｍ．Ｈ．
Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．は、炎症作用を誘発するロイコトリエ
ン類の合成または遊離を幾分抑制して（細胞移動性の抑
制）、抗炎症効果を発揮するが、またアミノ酸代謝を一
級プロスタグランジン（これは滲出液中の液量の増加を
媒介する）形成方向に移動させる。このことは、抗炎症
薬としてのＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の効果が、細胞移
動を含むプロセスにおいてのみ有効であることを意味し
ている。

【００４８】例１０ ２８０−３５０ｇの平均体重を有する、一群の両性の白
子モルモットを、水および餌を自由に与えながら、実験
室条件のもとに、１週間適応させた。これらの動物をフ
ェントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ）の
ｉ．ｐ．投与により麻酔した。気管にカニューレを挿入
し、強制呼吸器（５５呼吸／分）に連結した。動物は、
３−４ｍｌの量で人口呼吸させた。気管圧を、ポリグラ
フに連結した圧力トランスデューサー（ＭＰ０．５）を
用いて測定した。

【００４９】本発明の目的物質である、Ｍ．Ｈ．Ａ．
Ａ．Ｂ．Ｗ．を、ＰＡＦ（４０ｎｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）
投与前に、それぞれ１０、１および０．５ｍｇ／ｋｇの
投与量で、静脈経路により投与した。ＰＡＦにより誘発
されるヒスタミンに対する応答に係わるＭ．Ｈ．Ａ．
Ａ．Ｂ．Ｗ．の効果を測定するために、Ｍ．Ｈ．Ａ．
Ａ．Ｂ．Ｗ．投与前の１０分の時点で、動物をＰＡＦま
たは塩類溶液（対照）により処置した。ヒスタミン（２
−１２μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）に対する再現性の応答
が、全部の場合について得られた。得られた結果を表１
５および１６に示す。

【００５０】表１５：モルモットにおけるＰＡＦ誘発気
管支収縮に対するＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．の効果

【表８】

【００５１】気管支収縮の最大パーセントは、各実験の
終了時点で、各動物の気管支を閉めて得た。 表１６：モルモットにおけるＰＡＦ（４０ｎｇ／ｋｇ）
誘発ヒスタミンに対する過剰応答に係わるＭ．Ｈ．Ａ．
Ａ．Ｂ．Ｗ．の効果

【表９】

【００５２】ＰＡＦの投与前における、ヒスタミンに対
する応答を、各動物に関して１００％ととした。Ｍ．
Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．は、ヒスタミンに対する気管支収
縮応答に係わる変化を誘発させるが、ＰＡＦにより誘発
された気管支収縮およびＰＡＦにより誘発されたヒスタ
ミンに対する過剰応答の両方を、１−１０ｍｇ／ｋｇの
濃度で有意に減少させる。本発明のＭ．Ｈ．Ａ．Ａ．
Ｂ．Ｗ．は、ＰＡＦに対するレセプターに対して作用を
示し、および（または）ロイコトリエン類の拮抗作用お
よび（または）リポキシゲナーゼの抑制作用を示す。こ
の効果は、上記した抗潰瘍作用および抗炎症作用を証明
している。明白なように、本発明の目的物質である、新
規Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．は、ヒスタミンの気管支収
縮作用を抑止しないし、また増加させることもない。従
って、抗ヒスタミン効果は有していない。

【００５３】例１１ 本発明の目的物質である、密ろうから得られた高級一級
脂肪族アルコールの天然混合物（Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．
Ｗ．）の性質とサトウキビろうから得られた高級一級脂
肪族アルコールの天然混合物（以下の記載において、
Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｓ．Ｃ．Ｗ．と称する）の性質とを比
較する。この試験は、両方の混合物が、アルコールの数
およびこれらの両方に存在するアルコールの相対組成の
点で相違しているばかりでなく、また薬理学的性質の選
別に慣用の相違する試験モデルにおける、その薬理学的
性質も相違していることを証明する可能性を有するもの
である。

【００５４】この目的に対して開発された試験方法を以
下に示す： ａ）抗炎症効果：両混合物の抗炎症効果を証明するため
に、カラギエニンによる胸膜炎のモデルおよび綿による
顆粒形成のモデルを使用し、また両混合物に関して、２
５ｍｇ／体重ｋｇの投与量を用いた。 ｂ）抗潰瘍効果：両混合物の抗潰瘍効果を比較するため
に、本発明の例８に前記した実験方法を使用した。混合
物はそれぞれ２５ｍｇ／体重ｋｇの投与量で使用した。 ｃ）脂質低下（ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ）効果：雄
ニュージーランド種ウサギを使用し、次のグループに分
けた：ａ）対照、ｂ）Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．（５ｍ
ｇ／ｋｇ）を１ヶ月間、経口投与、およびｃ）Ｍ．Ｈ．
Ａ．Ａ．Ｓ．Ｃ．Ｗ．（５ｍｇ／ｋｇ）を１ヶ月間、経
口投与。１５日目毎に、血液試料を採取し、脂質パラメ
ーター（総コレステロール、トリグリセライド類、ＨＤ
Ｌ- Ｃ、ＬＤＬ- ＣおよびＶＬＤＬ- Ｃ）を測定した。

【００５５】ｄ）抗虚血効果：脳虚血に対する、両混合
物を評価するためには、脳虚血が頸動脈結しにより誘発
されている、モンゴリアン（Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ）ネズ
ミのモデルを使用した。体重６０−８０ｇの雌モンゴリ
アンネズミを用い、これらの動物を餌および水を自由に
与えて、実験室条件に適応させた。両混合物は、２％ツ
イーン２０／水溶媒中の懸濁液として、この目的に使用
されるｉ．ｐ．経路により投与した。動物は、次の実験
グループに分けた：１）対照（溶媒２％ツイーン２０／
水）；２）Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．（２００ｍｇ／ｋ
ｇ）および３）Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｓ．Ｃ．Ｗ．（２００
ｍｇ／ｋｇ）。動物をエーテル雰囲気の下に麻酔しなが
ら、左側総頸動脈の結しを行った。動物は、２４時間観
察し、脳損傷の臨床症状、例えば円運動、回転運動およ
びけいれん、を記録し、また実験中に発生した死亡数を
記録した。

【００５６】ｅ）抗血小板凝集効果：ラットにおいて、
ＡＤＰまたはコラーゲンにより誘発された血小板凝集に
対する、両混合物の効果を評価するために、体重２５０
−３５０ｇの一群の雄スプラギュー ダウレイ種ラット
を使用した。各混合物はそれぞれ、アラビアゴム／水溶
媒中の懸濁液として、胃ガバージュにより４週間、経口
投与した（１ｍｌ／１００ｇ体重）。動物は、次の３実
験グループに無作為に分けた：ａ）対照（溶媒のみを与
える）；ｂ）Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．（２５ｍｇ／ｋ
ｇ）およびｃ）Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｓ．Ｃ．Ｗ．（２５ｍ
ｇ／ｋｇ）。

【００５７】血小板凝集試験を行うために、ラットをエ
ーテル雰囲気により麻酔した。腹部を切開した後に、血
液を大静脈から採取し、３．８％クエン酸ナトリウムと
混合した（血液９容量に対してクエン酸ナトリウム１容
量）。血液を遠心処理することによって血小板に富んだ
血漿（ＰＲＰ）を得た。このＰＲＰの一定量を３３０ｇ
で１５分間遠心処理することによって血小板に乏しい血
漿（ＰＰＰ）を得た。血小板凝集は、ＡＤＰまたはコラ
ーゲンにより誘発させ、ペイトン（Ｐａｙｔｏｎ）凝集
計で記録した。

【００５８】ｆ）抗血栓形成効果：抗血栓形成効果を試
験するために、静脈血栓形成モデルを使用した。これら
の目的のために、次の処置を行った：１）対照；２）、
３）、４）Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．２５、５０および
１００ｍｇ／ｋｇをそれぞれ投与、および５）、６）、
７）Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｓ．Ｃ．Ｗ．２５、５０および１
００ｍｇ／ｋｇをそれぞれ投与。ラットは、フェントバ
ルビタールナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．投
与により麻酔した。次いで低張塩類溶液（０．２２％Ｎ
ａＣｌ）を大腿部静脈から注入した（１ｍｌ／１００ｇ
体重）。１分後に、腹部を切開し、大静脈を露出させ、
単離し、次いでこの静脈に糸を通すことによって結しを
行った。腹部を１０分間、一時的に閉じ、次いで再度開
き、大静脈を、最初の結し部位から２ｃｍ下の部位で結
しした。次いで直ちに、結しを取り除き、長軸に沿って
切開し、血栓を取り出し、室温において含湿オーブン内
に置き、１時間後に、その重量を測定した。

【００５９】これらの薬理学的試験の全部を行った後に
得られた結果を、表１７にまとめて示す。 表１７：密ろうから得られたアルコールの天然混合物
（Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．）の効果とサトウキビろう
から得られたアルコールの天然混合物（Ｍ．Ｈ．Ａ．
Ａ．Ｓ．Ｃ．Ｗ）の効果との比較 評価 Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ． Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｓ．Ｃ．Ｗ ． 抗炎症 ＋ 脂質低下作用 − ＋＋＋ 抗虚血 ＋ ＋＋＋ 抗潰瘍 ＋＋＋ ＋ 抗血少板凝縮 − ＋ 抗血栓形成 − ＋ 活性評価尺度：（＋） 区別可能 （＋＋） 温和 （＋＋＋）高度 （−） 活性無し

【００６０】これらの結果から明白なように、両方の高
級一級脂肪族アルコールの天然混合物の薬理学的性質は
相違しており、これらの混合物は両方ともに抗潰瘍活性
を示すが、表から明白なように、密ろうから得られたア
ルコール混合物（Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｂ．Ｗ．）の効果
は、サトウキビろうから得られたアルコール混合物
（Ｍ．Ｈ．Ａ．Ａ．Ｓ．Ｃ．Ｗ．）の効果に比較して、
格別に大きい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アビリオ ラグナ グランジャ キューバー国シウダッド デ ラ ハバ ナ，セルロ，レパルト カシノ デポル ティボ，イー／９ ワイ 11，カルレ ２ダ．，ナンバー 11007 (72)発明者 ロサ マス フェレイロ キューバ国シウダッド デ ラ ハバ ナ，プラヤ，レパルト アタビィ，エン − 23 ワイ 21，カルレ 206，ナ ンバー 2113 (72)発明者 マリア デ ロウルデス アルザザバラ バルマナ キューバ国シウダッド デ ラ ハバ ナ，ボイエロス，レパルト アルタハバ ナ，イー／７エムエイ．ワイ ディー, カルレ エィチ ナンバー 15010 (72)発明者 ダイシ カルバヤル クインタナ キューバ国シウダッド デ ラ ハバ ナ，レパルト サンタ フェ，イー／９ エヌエイ ビー ワイ 11，アプト. ５，カルレ 284 ナンバー 921 (72)発明者 ビビアン モリナ サンチェツ キューバ国シウダッド デ ラ ハバ ナ，マリアナオ，イー／128 ビー ワ イ 130，カルレ 63 ナンバー 12832 (72)発明者 スリア バルデス ガルシア キューバ国シウダッド デ ラ ハバ ナ，イー／サン ホセ ワイ サン ル イス，パサジェ ドミングエツ ナンバ ー 61 (72)発明者 マリトザ ディアツ ゴメツ キューバ国シウダッド デ ラ ハバ ナ，セルロ，イー／マニラ ワイ ペノ ン，アユンタミエント ナンバー 269 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/045 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 抗潰瘍剤として、１−テトラコサノー
   ル、１−ヘキサコサノール、１−オクタコサノール、１
   −トリアコンタノール、１−ドトリアコンタノールおよ
   び１−テトラトリアコンタノールにより構成される炭素
   原子２４−３４個を有する高級一級脂肪族アルコールの
   配合物であって、次のより一般的な組成： １−テトラコサノール ９．０−１５．０％ １−ヘキサコサノール １２．０−１８．０％ １−オクタコサノール １３．０−２０．０％ １−トリアコンタノール ２０．０−３０．０％ １−ドトリアコンタノール １３．０−２１．０％ １−テトラトリアコンタノール １．５− ３．５％ を有することを特徴とする配合物。
2. 【請求項２】 下記の量的組成： １−テトラコサノール １２．５±１．０％ １−ヘキサコサノール １４．５±１．２％ １−オクタコサノール １６．５±２．０％ １−トリアコンタノール ２４．６±１．６％ １−ドトリアコンタノール １６．７±１．４％ １−テトラトリアコンタノール ２．３±０．５％ を有することを特徴とする、請求項１に記載の高級一級
   脂肪族アルコールの配合物。
3. 【請求項３】 請求項１または２の抗潰瘍剤を０．５〜
   ２５重量％の割合で、および投与に適当な賦形剤を含有
   する経口投与医薬組成物。