JPH0327312A - 血小板凝集抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規な血小板凝集抑制剤に関する。

更に詳しくは、ホノキオール誘導体を有効或分として含
む血小板凝集抑制剤に関する。

従来の技術 血小板凝集抑制剤は血小板の血管壁への粘着や凝集を抑
制し、血栓の形或を予防する薬剤である。

血小板凝集抑制剤は、戊人における小動脈血栓症、小児
の川崎病に有効であるばかりでなく、溶血性尿毒症症候
群、慢性腎糸球体疾患、人工弁あるいは人工血管造設術
後などに使用される。

従来の血小板凝集抑制剤には、アスピリン、フルルビプ
ロフエンなどの血小板プロスタグランディン（ＰＧ）阻
害薬、チクロビジン、ジピリダモールなどの血小板ｃＡ
ＭＰを増加する薬物などが使用されている。

明が解決しようとする課題 これらの中でアスピリンは最も血小板凝集抑制作用を有
し、さらに入手が容易であるなどの事情により一般的に
用いられている。

しかし、アスピリンの血小板凝集抑制作用は、まだ十分
でないうえに、肝機能障害や出血傾向を示す等の副作用
がある。従って、有効な血小板凝集抑制剤の開発が望ま
れている。

課題を解決するための手段 本発明者らは、旧くより漢方の生薬として用いられてい
た、厚朴の含有戊分である、ホノキオール誘導体が、血
小板のコラーゲン凝集（Ｃ　Ｐ　Ａ）の著しい阻害作用
を有することを発見し、本発明を完戊した。

本発明の血小板凝集抑制剤は、一般式Ｉ｛式中、ＲＩお
よびＲ，は、水素、アルコキシ基、アシル基，−ＲＣＯ
ＯＨ基（ここで、Ｒはアルキレン基である）、アリール
アミノカルポニル基または低級アルキル基であり； Ｒ，は低級アルケニル基または低級アルキル基であり； Ｒ４およびＲｓはそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ基
、低級アルキル基、カルボキシル基、アルコキシ基、ア
シル基である｝ で表される化合物またはその薬学的に受容される塩を有
効戊分として含むことを特徴とする。

特に有効な活性或分化合物を以下に列記するが本発明の
抑制剤の活性成分はこれらに限定されるものではない。

３．５′−ジアリル−１，トヒドロキシービ７エニル［
ホノキオール（ｔ［ｏａｏｋｉｏｌ）］　；３．５″−
ジアリル−２′，６−ヒドロキシービ７エニル［マグノ
ロール（ＭＢｍｏｌｅ＋）　； ジハイド口ジオイゲノール（Ｄｅｈｙｄｒｏｄｉｅ＋＋
Ｈ＋＋ｏｌ）；０，Ｏ′−ジメチルマグノロール（０．
０’−ＤｉｍｅＬｂｙｌ１畠Ｈ＋＋ｏｌｅ＋）； ０−メチルマグノロール（０−ＭｅｔｂｙｌｍＢｍｏｌ
ｏｌ）　；マグノローノレジアセチレート（ＭＢ鳳●Ｉ
ｏｌ　ｄｉａｃｅＬ−ａＬｓ）　； テトロヒドロマグノロール（Ｔｓｔｒａｈ７ｄｒ●一ａ
Ｂｎｏｌｅｌ） 式■で表される化合物の塩類としては、薬学的に受容さ
れるものであれば広く用いることができる。例えば、ナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム
を始めとするアルカリ土金属塩などが好適である。

上記の化合物を始めとする、本発明の血小板凝集抑制剤
の活性威分として有効なホノキオール誘導体およびその
塩類は、厚朴からの抽出により、または有機合或法によ
り容易に得ることができる。

厚朴からのホノキオール誘導体の分離、精製は、当分野
でよく知られている方法によって行うことができる（薬
学雑誌、１９７３午、９３（４）　：　４！３−４０．
４０−４３４）。例えば、マグノロールの分離、精製は
以下のようにして行うことができる。

ホウノキの細切乾燥樹皮をメタノールで冷浸し、メタノ
ール層を濃縮後、水蒸気蒸留により精油を除き、残渣を
水可溶部と水不溶部に分け、水不溶部をエタノールに溶
かし、酢酸鉛で処理後、濃縮し結晶として、マグノロー
ルを得る。

本発明の抑制剤は、血小板凝集に起因する疾患に有効で
あるばかりでなく、血小板の凝集が関与するといわれて
いるガン転移の予防剤としても使用することができる。

そして、血小板凝集を治療、予防する目的で、経口、非
経口で投与することができる。

投与量は有効成分により、また治療対象の症状、午令、
性別、体重など個々の状況により変更されるが、一般に
は６〜１５００ｍｇ／日（或人）である。

なお、本発明の抑制剤は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、液剤、注射剤などの投与方法に応じた適当
な剤型に調製することができる。

これらの剤型には、有効或分化合物と適当な担体および
／または賦形剤を用いて慣用的な方法で調製することが
できる。

効果 ホノキオールの可溶性コラーゲンにより惹起される家兎
血小板凝集に対する阻害活性を抗凝集活性試験法により
測定したところ、Ｉｃｅ。はｌ．ＨＸ１０−’Ｍであり
、従来より血小板凝集阻害剤として使用されているアス
ピリンの３０倍以上であった。

従って、アスピリンよりも少量で、血小板凝集を抑制す
ることができるので、投与に際して副作用の心配も少な
い。

以下に実施例をあげ、本発明をさらに詳しく説明する。

製造例　１ ホノキオールおよびマグノロールの製造ホウノキの細切
乾燥樹皮４ｋｇをメタノールＩｌ１で冷浸し、メタノー
ル層をろ過濃縮して粘稠なエキスを得た。このエキスに
水を加え水蒸気蒸留を行い精油Ｈ．ｌｇを得た。残渣を
水可溶部と水不溶部に分け、水不溶部をエタノールに溶
かし、５０％酢酸船エタノール溶液を加えて生じた沈澱
をろ過して除いた。ろ液をＨ２Ｓを通じて脱鉛後濃縮し
Ｎｏｇの赤褐色粘稠な液を得た。この液をべ冫ゼンに溶
かし石油エーテルを加えて冷所に．放置して赤褐色の結
晶３１．７ｇを得た。この結晶をシリカゲルのカラムを
用い、ベンゼンー酢酸エチル（８：２）　を用いてクロ
マトグラフィーを行い、速やかに溶出し、ついでベンゼ
ンにて再結晶し、無色プリズム結晶として、マグノロー
ル２２．５ｇを得た。融点ｌｏ２℃。

元素分析（ＣｓｓＨ＋ａＯｇとして） 計算値：　Ｃ　，　Ｓｌ．ｌ７　；　Ｈ　，　ＬＨ測定
値：　Ｃ　，　１１．０５　ｉ　Ｈ　，　６．７４Ｍｓ
ｓｓ　　Ｓｐｅｃｔｔｍｍ　　　ｍａｔ　　２Ｇ！（Ｍ
＋）ＵＳ（１−４−，４−置換ヘンゼン），　１６４３
．１４Ｎ，９９３，９１５（−Ｃｌｌ・ｃｍ，） マグノロールの結晶を除いた液について、さらにシリカ
ゲル、展開溶媒としてベンゼンー酢酸エチル（８：２）
を用いてクロマトグラフィーを行い、赤褐色液体を得た
。この液体を濃縮し、析出する結晶を除去した液をベン
ゼンで希釈し、少しずつｌｉｔ％ＮａＯＨ水溶液を加え
、アルカリ層にマグノロールを転溶させ、べ冫ゼン層を
濃縮して赤褐色結晶５ｇを得た。これをガラス管につめ
、一方から．ベンゼンを吸わせると赤褐色の不純物は他
端に集まるので、ほぼ無色になった部分をベンゼンで再
結晶し、無色リン片結晶としてホノキオール４．５ｇを
得た。融点１７．５”ｏ　．元素分析（Ｃ＋ｓＨ＋ｓＯ
，として） 計算値：　Ｃ　，　８１．１７　；　Ｈ　，　６．１１
測定値：　Ｃ，　１０．６１；　Ｈ，　Ｌ７７Ｍｓｓｓ
　ＳｐｅｃＬｒ＋＋ａ　　ｍ／ｅ　２６６（Ｍ＋）（＋
−，！−，４一置換ベンゼン）．＋ｓ４ｓ，ｍｏ，９ｎ
，９ｕ（−Ｃｌｌ−Ｃｌｌ，） 製造例　２ ０，Ｏ′−ジメチルマグノロールの製造マグノロールＯ
．Ｓ（を、Ｓ％ＫＯ＋！メタノール溶液５ｌ１に溶解し
た後、過量のヨウ化メチルと共に６時間還流を行い、そ
の反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣を
シリカゲルを用いてクロマトグラフィーを行い、残渣を
ａ−へキサン及びクロロホルムの混液で溶出し、ｏ，ｏ
’−ジメチルマグノロール０．０４３７ｇを得た。

製造例　３ ０−メチルマグノロールの製造 マグノロール０．０８ｇを無水アセトンＩＯｓｌで溶解
した後、Ｋ＊ＣＯｓ　Ｏ．３ｇを添加後、適量のヨウ化
メチルと共に６時間還流を行い、その反応混合物を減圧
下で蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲルを用いて
クロマトグラ７イーを行い、残渣をｒヘキサン及びクロ
ロホルムの混液（１：１）で溶出し、Ｏ−メチルマグノ
ロール０．０４３７ｇを得た。

製造例　４ マグノロールジアセテートの製造 マグノロールｌ１．２６ｇを無水酢酸５ｍｌで溶解した
後、酢酸ナトリウムＯ．１６ｇを加え、目Ｏ℃で３時間
過熱し、その反応混合物を氷水中に注ぎ冷却し、クロロ
ホルム１０■ｌを添加して、クロロホルム層を蒸発し、
得られた油性残渣をシリカゲルを用いてクロマトグラ７
イーを行った。残渣をクロロホルムので溶出し、生或物
としてマグノロールジアセテートＯ．ｆｌ［を得た。得
られた生成物について薄層クロマトグラフィーを行うと
単一のスポットが得られｌ二。

製造例　５ テトラヒド口マグノロールの製造 マクノロールｏ．ｉ（を無水メタノールで溶解した後、
１０％Ｐｄ−Ｃ存在下、室温で一晩、水素添加を行った
。次いで該反応液をろ過した後、残渣をメタノールから
結晶化し、無色角柱状結晶としてテトラヒドロマグ７ロ
ールＯ．ｌｌｌ５ｇを得た。融点口２〜目４℃。

実施例 抗凝集活性試験 新鮮家兎全血の遠心処理（ＮＯＯｒｐｍ，　１０分）に
より得られた多血小板血漿（ＰＲＰ）を血小板検体とし
て用いた。

抗凝集活性のｉ▼ｉＬｒｏでの評価は多血小板血漿のＡ
ＤＰ凝集およびコラーゲン凝集の比濁法により、ＰＢｔ
ｕ＋　Ｊ（ｒｅＨａｔｉｏｎ　Ｍｏｄｕｌｅ　（Ｍｏｄ
ｅ＋　　３００Ｂ）を用いて測定した。

凝集反応混液１ｍｌ中には、多血小板血漿や可溶性コラ
ーゲンＩＯＪｇもしくは０．２ｌＭ　Ａ　Ｄ　Ｐあるい
は９８％エタノールもしくはＤＭＳＯに溶解した製造例
１〜５で製造した被験物質０．５μＭを含有させて抗凝
集活性を調べた。凝集阻害率が５０％を超えた場合には
、凝集阻害活性が有ると判定した。陽性対照物質として
アスピリンを用いた。

得られたＩＣ．。値を、第１表に示した。

第　　１　　表 化合物　　　　　　　　　　ＩＣＳＯ（Ｍ）ホノキオー
ル　　　　　　　　　Ｉｌ７ＸＩＯ−’マグノロール　
　　　　　　　　Ｉ．１７ＸｌＧ−’ジヒドロジオイゲ
ノール　　　　　１．５３ＸＩＯ−’ｏ，ｏ’−ジメチ
ルマグノロール　）３．４０ＸｌＯ−↓Ｏ−メチルマグ
ノロール　　　　　１１（ｌｘｌｏ−’マグノロールジ
アセテート　　　　）１８０ＸｌＧ−’テトラヒド口マ
グノロール　　　３．７０ｘｌＯ−’７　７．　ヒｊＪ
　ン５．５０ｘｌＯ−’第１表に示したようにホノキオ
ールのＩＣ．。値は、Ｉ．ｆｉ７ｘ　ｔｏ−’Ｍであり
、アスピリンの約３０倍の活性を有していた。

また、マグノロールのＴＣｓｏ値は、Ｉ．ｌ７ｘｌＯ−
５Ｍであり、アスピリンの約３倍と十分な効果を有する
ことが分かった。他のホノキオール誘導体もアスピリン
と同等以上の抗血小板凝集活性を有することが確かめら
れた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、水素、アルコキシ基、
   アシル基、−ＲＣＯＯＨ基（ここで、Ｒはアルキレン基
   である）、アリールアミノカルボニル基または低級アル
   キル基であり： Ｒ＿３は低級アルケニル基または低級アルキル基であり
   ： Ｒ＿４およびＲ＿５はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキ
   シ基、低級アルキル基、カルボキシル基、アルコキシ基
   、アシル基である） で表される化合物またはその薬学的に受容される塩を有
   効成分として含む血小板凝集抑制剤。