JPH04178324A - カルシウム拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、新規な血小板凝集抑制剤、より特徴的には実
効的なカルシウム拮抗作用を併有するため、カルシウム
拮抗剤としても使用可能な血小板凝集抑制剤に関する。

［従来の技術］ 従来より血小板の血管壁への粘着や凝集を抑制し血栓の
形成を予防するため、アスピリンやフルルビプロフェン
などの血小板プロスタグランデイン（ＰＧ）阻害薬、チ
クロピジンやジピリダモールなどの血小板ｃ　Ａ　Ｍ　
Ｐを増加させる薬物などが血小板凝集抑制剤として用い
られてきた。これらの薬物のうち、血小板凝集抑制作用
が比較的高く、しかも低コストであるアスピリンか今日
では一般的に使用されている。

血小板凝集抑制剤は、成人の小動脈血栓症や小児の川崎
病ばかりでなく、溶血性尿毒症症候群、慢性腎系球体疾
患、人工弁増設手術後または人工血管増設手術後などに
も用いられてきた。しかしながら従来より血小板凝集抑
制剤として一般的に用いられてきたアスピリンは、これ
らの疾病に対する血小板凝集抑制活性が十分であるとは
いえないうえ、肝機能障害や出血傾向を示すなどの副作
用がでる可能性が高いという問題点があった。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明は上述の従来技術の問題点を解決し、血小板凝集
抑制の活性が高く、人体投与における副作用のでる可能
性が低い血小板凝集抑制剤を提供することを目的として
いる。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は上述課題を解決するため鋭意研究したとこ
ろ、旧くより漢方の生薬として用いられていた細辛の有
効成分であるメチルオイゲノール誘導体が、血小板のコ
ラーゲン凝集（ＣＰＡ）の著しい阻害作用およびカルシ
ウム拮抗作用を有することを見い出し、本発明を提供す
ることかできた。

すなわち本発明は、下記一般式のいずれかで示されるフ
ェノール誘導体またはその無毒性塩を有効成分として含
有してなる血小板凝集抑制剤、カルシウム拮抗効果を併
せ持つ血小板凝集抑制剤、カルシウム拮抗剤および血小
板凝集抑制効果を併せ持つカルシウム拮抗剤を提供する
ものである。

（以下余白） 一般式： （ただし、式中Ｒは水素原子またはメチル基を表し、Ｒ
′は水素原子、メチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、
エトキシ基およびアセチル基からなる群より選ばれる１
種の、または同一もしくは別異の２種以上の基を表し、
ｎは１〜３の自然数を表す。） 本発明の血小板凝集抑制剤の有効性分となる化合物の無
毒性塩類は、例えばナトリウム塩およびカリウム塩など
のアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金
属塩などが好適である。

本発明の血小板凝集抑制剤の有効成分となる化合物は、
例えばオイゲノール、メチルオイゲノール、４−アリル
フェノールおよび４−アリル−２゜６−シメトキシフエ
ノールなどが一般式（１）で表され、２−アリル−４−
メチルフェノールか一般式（ｎ）で表され、ペオノール
、カテコール、４−メトキシフェノールおよび２−メト
キシフェノールなどが一般式（ＩＩＩ）で表される。

上記化合物は総してカルシウム拮抗作用を併有する傾向
のあることか認められ、特にこれらのうちオイゲノール
、メチルオイゲノールおよびペオノールに関しては、血
小板凝集抑制作用に加えて高水準のカルシウム拮抗作用
を併せ持つことか確認された。

本発明の血小板凝集抑制剤の有効成分となる化合物は、
有機合成または生薬である細辛、丁子および牡丹皮など
からの抽出により容易に得ることができる。しかし本発
明では、該化合物またはその無毒性塩の製造方法は、純
度およびその性質が確保てき得るものであれば特に制限
はない。

本発明の血小板凝集抑制剤は、その投与方法に応して錠
剤、火剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤および注射
剤など適当な剤型に調製することができる。また、これ
らの薬剤調製は一般式（ｉ）、（ＩＩ）または（ｍ）で
示した有効成分となる化合物と、適当な担体および／ま
たは賦形剤を用いて慣用的な方法で行うことができる。

各種剤型に調製された血小板凝集抑制剤またはカルシウ
ム拮抗剤の投与量は、その有効成分の種類や治療対象の
症状、年齢、性別および体重などの多岐にわたる要因に
より変更されるが、一般には６〜１５００ｍｇ／ｄａｙ
、（成人）である。

［作　　用ｊ 本発明の血小板凝集抑制剤の有効成分となる化合物か有
する血小板凝集抑制活性は、従来の血小板凝集抑制剤で
あるアスピリンと比較すると、高いものでは士数倍程度
の活性を有している。

また、本発明の血小板凝集抑制剤の有効成分となる化合
物が有するカルシウム拮抗活性は、従来よりカルシウム
拮抗剤として用いられているバパベリンＰａｐａｖｅｒ
ｉｎと同等か又は若干弱い程度のものであり、この化合
物を有効成分として含有させてカルシウム拮抗剤として
も、その薬効は十分有効なものである。そのため本発明
のカルシウム拮抗効果を併せ持つ血小板凝集抑制剤は、
不整脈、狭心症、高血圧および脳血管障害なとの疾病を
併せ持つ患者に投与した場合、より好適な効果をもたら
すことができる。したがって、該血小板凝集抑制剤は循
環器系の新規な薬剤として利用することかできる。

さらに本発明の血小板凝集抑制剤の有効成分となる化合
物は、旧くより漢方の生薬として用いられてきたものか
らの抽出により得られるものであり、しかも少量で高い
血小板凝集抑制作用を与えつるため、人体投与における
副作用のでる可能性は著しく低下する。

上記本発明の血小板凝集抑制剤およびカルシウム拮抗剤
の有効成分となる化合物は、次のようにして製造するこ
とかできる。

［製造例１］ 本発明の血小板凝集抑制剤およびカルシウム拮抗剤の有
効成分となる化合物の抽出による製造方法の一例として
、メチルオイゲノールの製造法を説明する。

まず細辛１ｋｇを粗粉砕後、抽出溶媒として約５倍量の
ｎ−ヘキサンを用いて３回還流抽出した。

次に３回の□抽出て得られたｎ−へキサン抽出液から溶
媒のｎ−ヘキサンを減圧下において留去し、ヘキサン抽
出物を約２０ｇ得た。

上記へキサン抽出物をシリカケルカラムクロマトグラフ
ィーで分画し、これを元素分析およびＩＲスペクトルを
測定し、その結果の比較により定性分析を行なった。ま
ず、ｎ−ｈｅｘａｎ　：　ＥｔＯＡｃ（５：　ｌ→０：
１０）　ＥｔＯＡｃ　：　ＭｅＯＨ（Ｌ：１　→０：１
０）を溶離液として用い、ヘキサン抽出物を７分画に分
けた。

次に、この７分画のうち第３分画をさらにシリカケルカ
ラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ｈｅｘａｎ　：Ｅ
ｔＯＡｅ　（１０：１）の溶離液を用いて３分画に分け
た。

該３分画のうち油状の活性物質である第２分画（２００
０ｍｇ）の元素分析およびＩＲスペクトル測定を行い、
その結果を標品と比較したところ、メチルオイゲノール
であることが確認された。

上記元素分析およびＩＲスペクトルの測定結果を以下に
示す。

元素分析結果 測定値・・・・・・・・・Ｃ・７４．１４％、Ｈ：　ｓ
、ｔｅ％ＣＩＩＨ１４０２として計算した理論値・・・
・Ｃ：　７４．２０％、Ｈ：　７．８６％ＩＲスペクト
ルの測定結果 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＬ３）　７０ｍ：１１５０．１１３９．
１０２７　（Ｍｅｔｈｏｘｙｇｒ、）、９１７　（Ａｌ
ｌｙｌ　ｇｒ、）［製造例２］ 本発明の血小板凝集抑制剤およびカルシウム拮抗剤の有
効成分となる化合物の抽出による別の方法として、オイ
ゲノールの製造について説明する。

まず丁子１ｋｇを、抽出溶媒として約３倍量のｎ−へキ
サンで３回還流抽出した。次に３回の抽出で得られたｎ
−へキサン抽出液から溶媒のｎ−ヘキサンを減圧下にお
いて留去し、ヘキサン抽出物を約５３ｇ得た。

上記へキサン抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分画し、これを元素分析およびＩＲスペクトルを
測定し、その結果の比較により定性分析を行なった。ま
ず、ｎ−ｈｅｘａｎ　：　ＥｔＯＡｃ（９・１−”ｌ：
１０）を溶離液として用い、ヘキサン抽出物を５分画に
分けた。この５分画のうち油状の活性物質である第２分
画（約３５ｇ）の薄層クロマトグラフィーおよびＩＲス
ペクトル測定を行い、その結果を標品と比較したところ
、オイゲノールであることが確認された。薄層クロマト
グラフィーおよびＩＲスペクトルの測定結果を以下に示
す。

なお、薄層クロマトグラフィーは、プレートにＫｉｅｓ
ｅｌｇｅｌ　６０　Ｆ２９４　（Ｍｅｒｃｋ社）、展開
溶媒にｎ−ｈｅｘａｎ：ＥｔＯＡｃ　（４：Ｌ）を用い
て１０ｃｍ展開し、これに塩化第２鉄試液を発色剤とし
て噴霧した。

（以下余白） 薄層クロマトグラフィー結果 Ｒｆ値０．３２に紫褐色の試料のスポット（オイゲノー
ルと一致） ＩＲスペクトルの測定結果 Ｉ　Ｒ（Ｆｉ　Ｉｍ）／印・・・・ シＯ−Ｈ：３５７０ シＣ−Ｃ：１５１０ シＣ−０・１２６５．１２４５．１０３５νＣ−Ｈ：９
１２ ［製造例３］ 本発明の血小板凝集抑制剤およびカルシウム拮抗剤の有
効成分となる化合物の抽出方法のさらに別の製造例とし
て、ペオノールの製造について説明する。

まず牡丹皮１ｋｇを粗粉砕後、抽出溶媒として約３倍量
の７０％メタノールで３回還流抽出した。これら３回の
抽出で得られたメタノール抽出液から溶媒のメタノール
を減圧下において留去し、メタノール抽出物を約２９０
ｇを得た。次に該メタノール抽出物を水、ｎ−へキサン
で分配した後それぞれの溶媒を留去し、ヘキサン移行部
を約１８ｇ得た。

このヘキサン移行部に５０％エタノールを加えて結晶化
させ、ｍｐ４９−５０ｍ無色針状晶の活性物質を約１３
ｇ得た。この活性物質を標品との混融、薄層クロマトグ
ラフィーおよびＩＲスペクトルの測定結果比較から、ペ
オノールであることが確認された。

上記ＩＲスペクトルの測定結果を以下に示す。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）／ｃｍ・・−・３４００，２９
４０，１６３０，１５７０．１５００［製造例４］ 本発明の血小板凝集抑制剤およびカルシウム拮抗剤の有
効成分となる化合物の有機合成方法の一例として、４−
アリルフェノールの製造について説明する。

まず無水条件下において、２０ｇのカテコールを１８０
１の塩化メチレンで溶かし氷冷させる。そこへ滴下ロー
トを用いて５０ｇの三臭化はう素を少量ずつ加え、ＨＢ
ｒガスの放出がなくなったら室温で１時間撹拌する。撹
拌後これを４０℃で減圧濃縮することにより、２−ブロ
モ−１，３，２−ベンゾシオキシブロールの結晶が得ら
れる。この結晶を１８０ｍ１の塩化メチレンに溶かし、
これに４．０ｇの４−アリルアニソールと３０ｇの三ふ
っ化はう素ジエチルエーテル錯体を加え、室温で４８時
間撹拌する。次にこの反応液をヘキサン　水−１＝１の
溶液に注ぎ、生した有機層を水および生理食塩水で洗浄
する。洗浄後、この有機層を水酸化ナトリウム水溶液で
抽出し、それをさらにヘキサンで洗浄した後、水冷下塩
酸水溶液で中和する。この中和溶液を塩化メチレンで抽
出し、抽出溶液を硫酸ナトリウムで乾燥後、４０℃で減
圧濃縮することによりオイル状の４−アリルフェノール
を２５ｇ得ることができた。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。し
かし本発明の範囲は以下の実施例により制限されるもの
ではない。

［実施例１コ 本発明の実施例として、本発明の血小板凝集抑制剤の有
効成分化合物の血小板凝集抑制活性試験の方法および結
果を第１表を用いて示す。

本実施例では血小板凝集抑制活性試験を以下の方法で行
った。新鮮家兎全血の遠心処理（１２００ｒｐｍ、１０
　ｍ１ｎ）により得られた多血小板血漿（ＰＲＰ）を血
小板検体として用い、第１表に示した化合物について抗
凝集活性のｉｎ　ｖｉｔｒｏでの評価を行った。抗凝集
活性のｉｎ　ｖｉｔｒｏでの評価は、多血小板血漿のＡ
ＤＰ凝集およびコラ−ケン凝集の比濁法により、Ｐａｙ
ｔｏｎ　Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ　Ｍｏｄｕｌｅ　（Ｍ
ｏｄｅ１３００Ｂ）を測定器具として用いて行った。ま
た、凝集反応混液１ｍｌ中には、多血小板血漿１０■、
可溶性コラーゲン１０■または０．２ＡのＡＤＰ、９８
％エタノールまたはＤＭＳＯに溶解させた被検物質０．
５　ｔｌＭを含有させた。さらに本試験は凝集阻害率か
５０％を越えた場合に凝集阻害活性かあると判定し、血
小板凝集抑制剤として従来より使用されているアスピリ
ンを陽性対象物質とした。

上記方法により行った血小板凝集抑制活性試験の結果を
第１表に示した。

（以下余白） 第　　１　　表 第１表からもわかるように、本実施例で測定された物質
は、アスピリンと比較して著しく高い血小板凝集抑制活
性を示すことが確認された。さらに詳しくは、オイゲノ
ールの血小板凝集抑制作用Ｉ　Ｃ５ｏ　（Ｍ）値は、ア
スピリンの約１８倍の活性を示しており、４−アリルフ
ェノールについても約７倍と十分な活性を示していた。

［実施例２］ 本発明の別の実施例として、本発明の血小板凝集抑制剤
の有効成分化合物のカルシウム拮抗活性試験の方法およ
び結果を第２表を用いて示す。

本実施例ではモルモットの摘出盲腸１ｆＪ（ｔａｅｎｊ
ａｃｏｌｉ）を懸垂させたＭａｇｎｕｓ法によりカルシ
ウム拮抗活性試験を行った。まず体重的３００ｇの雄性
モルモットより盲腸ｆＩ（ｔａｅｎｉａ　ｃｏｌｉ）を
摘出し、Ｃａ”−ｆｒｅｅ　ＫＣＩ−Ｌｏｃｋｅ−Ｒｉ
ｎｇｅｒ溶液（ＫＣＩ　１５９．６　ＭｇＣｈ２、Ｉ　
Ｎａ１（Ｃｏ、　５．９　ｇｌｕｃｏｓｅ　２．８ｍＭ
）中に懸垂させ、９５％酸素−５％炭酸ガス混合ガスを
通気しながら３０℃に約６０分間保温して安定させる。

安定後、ＣａＣｌ□溶液（０，１ｇ／ｍｌ）を０，３ｍ
ｌ添加して、発生した収縮を記録し、これをＡとした。

次にこれを１０分毎に３回以上Ｃａ”−ｒｒｅｅ　ＫＣ
Ｉ−Ｌｏｃｋｅ−Ｒｉｎｇｅｒ溶液て洗浄し、安定した
ら被験検体溶液を添加する。３分後に同じ＜ＣａＣｌ２
溶液を０．３ｍｌ添加−して、発生した収縮を記録し、
これをＢとした。このようにして測定したＡおよびＢを
以下の計算式に代入して計算し、阻害率を算出し、その
結果を第２表に示した。なお、カルシウム拮抗剤として
従来より使用されているＰａｐａｖｅｒｉｎを陽性対象
物質として用いた。

計算式。

（Ａ−Ｂ／Ａ）Ｘ１００　（％）−阻害率（１％）第　
　２　　表 上記第２表より、本実施例の化合物のカルシウム拮抗作
用はＰａｐａｖｅｒｉｎと比べて若干弱い程度のもので
あり、その薬効は十分有効なものであることが確認され
た。

［発明の効果］ 本発明の血小板凝集抑制剤は、その有効成分となってい
る化合物か極めて高い活性の血小板凝集抑制作用を有す
るため、少量でも十分に血小板凝集を抑制することかで
きるようになった。また、本発明の血小板凝集抑制剤の
有効性分となる化合物にはカルシウム拮抗作用を併せ持
つものがあり、そのカルシウム拮抗活性はカルシウム拮
抗作用のみを薬効とするカルシウム拮抗剤としても十分
に効果かあるほどのものであるため、狭心症、高血圧お
よび脳血管障害なとの疾病を併せ持つ患者に対しても好
適な効果をもたらすことかできる。さらに本発明の血小
板凝集抑制剤の有効成分となる化合物は有機合成または
細辛、丁子および牡丹皮などの生薬からの抽出により、
簡易な手段で安定したものが安価に得られる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼……（ I ） または ▲数式、化学式、表等があります▼……（II） または ▲数式、化学式、表等があります▼……（III） （ただし、式中Ｒは水素原子またはメチル基を表し、Ｒ
   ′は水素原子、メチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、
   エトキシ基およびアセチル基からなる群より選ばれる１
   種の、または同一もしくは別異の２種以上の基を表し、
   ｎは１〜３の自然数を表す。）のいずれかで示されるフ
   ェノール誘導体またはその無毒性塩を有効成分として含
   有してなる血小板凝集抑制剤。
2. （２）カルシウム拮抗効果を併せ持つことを特徴とする
   請求項１記載の血小板凝集抑制剤。
3. （３）下記の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼……（ I ） または ▲数式、化学式、表等があります▼……（II） または ▲数式、化学式、表等があります▼……（III） （ただし、式中Ｒは水素原子またはメチル基を表し、Ｒ
   ′は水素原子、メチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、
   エトキシ基およびアセチル基からなる群より選ばれる１
   種の、または同一もしくは別異の２種以上の基を表し、
   ｎは１〜３の自然数を表す）のいずれかで示されるフェ
   ノール誘導体またはその無毒性塩を有効成分として含有
   してなるカルシウム拮抗剤。
4. （４）血小板凝集抑制効果を併せ持つことを特徴とする
   請求項３記載のカルシウム拮抗剤。