JPH0233690B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４―フエニル―４―オキソ―２―ブ
テン酸の或る種の誘導体よりなる薬剤及びそれを
含有する組成物にかかわる。 本発明の主題は、式（） （ここでR₁は２―位のヒドロキシ基か又は炭素
原子１〜８個を有する４―位のアルコキシ基を表
わし、R₂は水素原子か又は炭素原子１〜８個を
有するアルキル基を表わし、Ｒは水素原子か又は
炭素原子１〜８個を有するアルキル基を表わす）
の化合物並び上記式（）中Ｒが水素原子を表わ
す化合物の、製薬上受容される、、アルカリ金属、
アルカリ土類金属、アンモニウム又はアミンとの
塩よりなる薬剤である。 R₁がアルコキシ基を表わすとき、それは、好
ましくはメトキシ、エトキシ又はプロポキシ基で
ある。 R₂がアルキル基を表わすとき、それは好まし
くはメチル基である。 Ｒがアルキル基を表わすとき、それは好ましく
はメチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピ
ル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｔ―ブチル又はペ
ンチル基である。 式（）中Ｒが水素原子を表わす化合物のアル
カリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウ
ム、カリウム、リチウム又はカルシウムの塩であ
りうる。 式（）中Ｒが水素原子を表わす化合物のアミ
ン塩は通常のアミン塩であり、例えばメチルアミ
ン、エチルアミン、プロピルアミンの如きモノア
ルキルアミン、またジメチルアミン、ジエチルア
ミン、ジ―ｎ―プロピルアミンの如きジアルキル
アミン、或はまたトリエチルアミンの如きトリア
リルアミンを挙げることができる。更にピペリジ
ン、モルホリン、ピペラジンおよびピロリジンを
挙げることもできる。 更に特定するに、本発明の主題は、式（）中
Ｒが水素原子である化合物およびその、製薬上受
容されるアルカリ金属、アルカリ土類金属、アン
モニウム若しくはアミンとの塩並びにR₂が水素
原子を表わす化合物よりなる薬剤である。 本発明に従つた好ましい薬剤として、特に、R₁
が２―位のヒドロキシ基を表わす化合物および
R₁が４―位のメトキシ基を表わす化合物を挙げ
ることができる。 好ましい薬剤として、後出の薬理効果試験に示
す化合物、特に４―（２―ヒドロキシフエニル）
―４―オキソ―２―ブテン酸およびその、製薬上
受容されるアルカリ金属、アルカリ土類金属、ア
ンモニウム若しくはアミンとの塩が挙げられる。 式（）の化合物は非常に興味深い薬理特性を
示し、特に消化器の障害では重要な抗潰瘍活性を
示す。また、胃粘膜に接触させると、この化合物
は胃分泌抑制活性や細胞保護作用を示す。 それ故、本発明による薬剤は特に、過酸症、胃
ないし胃十二指腸潰瘍、胃炎、裂孔ヘルニア、胃
ないし十二指腸障害、随拌性胃酸過多症の治療に
用いることができる。 投薬量は、関係のある疾病または使用化合物に
よつて異なるが、例えば大人の場合経口で0.05〜
２ｇ／日範囲とすることができる。 本発明の主題はまた、前記薬剤の少くとも１種
を活性成分として含む薬剤組成物である。本組成
物は、それが消化器ルート又は非経口ルートで投
与せしめられるように製造される。 本組成物は固体でも又は液体でもよく、ヒト医
薬に今日用いられている調剤形態例えばプレーン
若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒状物、坐薬、
注射可能製剤として供され、通常の方法に従つて
つくられる。 １種ないし複数種の活性成分は、薬剤組成物中
に通常用いられる賦形剤例えばタルク、アラビア
ゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネ
シウム、カカオ脂、水性若しくは非水性ベヒク
ル、動物性ないし植物性脂肪物質、パラフイン誘
導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤又は乳
化剤や保存剤を混入させることができる。 式（）の化合物は、概して知られた化合物
で、Liebigs Annalen、９、1552（1973）に記載
されているZiegler等の方法又はJ.Am.Chem.
Soc.、703356（1948）に記載されているPapa等の
方法に従つて製造することができる。 式（）中Ｒ及びR₂が水素原子を表わす化合
物は、例えば、フエニル核に置換基をもつアセト
フエノンとグリオキシル酸とを無水酢酸ないし別
の脱水剤の存在で縮合させることにより製造する
ことができる。 式（）のエステルおよびＲが水素原子を表わ
す式（）の化合物との塩は標準の方法によつて
製造されうる。 下記例は本発明を例示するものであつて、これ
を限定するものではない。 例 １ ４―（２―ヒドロキシフエニル）―４―オキソ
―２―ブテン酸 本化合物をLiebigs Annalen、９、1552（1973）
に記載の方法に従つて製造した。mp172〜175℃。 例 ２ ４―（４―メトキシフエニル）―４―オキソ―
２―ブテン酸 本化合物をJ.Am.Chem.Soc.、70、3356（1948）
に記載のPapa等による方法に従つて製造した。 製剤形態 例 ３ 錠剤 下記組成を有する錠剤を製造した： 例１の化合物 ……100mg 賦形剤
……錠剤１個の仕上重量を300mgとするのに十分
な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、コムギでん粉、処
理でん粉、コメでん粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク） 例 ４ カプセル 下記組成を有するカプセルを製造した： 例１の化合物 ……100mg 賦形剤
……カプセル１個の仕上重量を300mgとするのに
十分な量 （賦形剤の詳細：タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、エアロシル） 薬理学的研究 １ 胃分泌抑制活性の決定 用いた技術は、H.Shay他により
Gastroenterology５、43（1945）に記載されて
いる。 48時間食物を与えないが、８％ほどのグルコ
ース溶液を欲しがつたときに与えた約200ｇの
体重を持つ雄ラツトを用いる（バツチごとに10
匹の動物）。ラツトはエーテルで軽く麻酔させ、
それらの幽門を結紮し、次いでいろいろな薬用
量の被検化合物を又は対照動物に対してはカル
ボキシメチルセルロースの0.5％溶液を十二腸
内経路で投与し、そして腹の切開部を縫合し
た。 ３時間後に動物を殺し、食道を結紮した後を
胃や切除した。胃液を抽出し、遠心した。容積
を記録し、100μlの胃液について全酸性度を
0.1N水酸化ナトリウムによりPH７まで滴定す
ることによつて定量した。 胃分泌物の全酸性度の変化率を対照動物につ
いて得られた結果と比較することによつて計算
する。 結果は下記の表に示す。 ２ 抗潰瘍活性の決定 ストレス性潰瘍 この技術は、ストレス（拘束及び冷却）によ
りラツトの胃部位に潰瘍を誘発させることから
なる。用いた技術は、E.C.Senay―R.J.Levien
によりProc.Soc.Exp.Biol.124、1221（1967）に
記載されている。 体重150ｇの雌のラツトを用い（バツチごと
に５匹の動物）、これを48時間食物なしで、水
は任意に、そして８時間グルコール溶液を与え
る。動物には被検化合物又は対照動物に対して
はカルボキシメチルセルロースの0.5％溶液を
食道プローベにより与える。２時間後に動物を
網目コルセツトで包み、それらの足を結び、そ
して８℃の冷蔵庫に２時間入れた。次いでラツ
トを開放し、エーテルで殺し、それらの胃を切
除し、大きいわん曲に沿つて開き、双眼拡大鏡
で検査した。病変部の厳しさを各胃について０
〜３の尺度で評価した。 各ロツトのラツトについて潰瘍形成の平均強
さを計算し、次いで各ロツトについて潰瘍形成
度を対照例と比較して決定した。 結果を下記の表に示す。 ３ 急性毒性の決定 化合物をマウスに経口投与した後に致死量50
（LD₅₀）を評価した。 結果を下記の表に示す。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） （ここでR₁は２―位のヒドロキシ基か又は炭素
   原子１〜８個を有する４―位のアルコキシ基を表
   わし、R₂は水素原子か又は炭素原子１〜８個を
   有するアルキル基を表わし、Ｒは水素原子か又は
   炭素原子１〜８個を有するアルキル基を表わす）
   の化合物並びに上記式（）中Ｒが水素原子を表
   わす化合物の製薬上受容される、アルカリ金属、
   アルカリ土類金属、アンモニウム又はアミンとの
   塩の少なくとも１種を活性成分として含有するこ
   とを特徴とする抗潰瘍薬剤。