SE455421B - Monosubstituerade 4-fenyl-4-oxo-2-butensyraderivat till anvendning som lekemedel, anvendning av dessa for framstellning av lekemedel for behandling av magakommor och gastroduodenala akommor i samband med hyperaciditet s - Google Patents

Description

455 421 10 15 20 25 30 35 O!! Il C _ _ . 9 °" u» H 0 CIO vari R1 betecknar en hydroxigrupp i 2-ställning eller en metoxigrupp i 4-ställning samt farmacuetiskt godtagbara alk- ali-, jordalkali-, ammonium- eller aminsalter av föreningen med formel (I) för framställning av ett läkemedel med maganti- sekretorisk och cellskyddande aktivitet och för behandling av hyperklorhydrier, magsår och gastrodoudenala sår, gastriter, hernie hiatales, magåkommor och gastrodoudenala åkommor, som åtföljer hyperaciditet i magen.

Alkali- eller jordalkalimetallsalterna av de föreningar med formeln (I), vari R betecknar en väteatom, kan vara natrium-, kalium-, litium- eller kalciumsalterna.

Aminsalterna av de föreningar med formeln (I), vari R beteck- nar en väteatom, är de vanliga aminsalterna. Bland de vanliga aminerna kan man nämna-monoalkylaminer såsom t.ex. metylamin, etylamin, propylamin, dialkylaminer såsom t.ex. dimetylamin, dietylamin, di-n-propvlamin, trialkylaminer såsom trietylamin.

Man kan även nämna piperidin, morfolin, piperazin och pyrro- lidin.

Föreningarna med formeln I har mycket intressanta farmakolo- giska egenskaper. De har isynnerhet en betydande antiulcerös aktivitet vid åkommor i matsmältningskanalen. De har även, när de bringas i kontakt med magslemhinnan, en magantisekretorisk aktivitet samt en cellskyddande aktivitet.

Läkemedlen enligt uppfinningen kan sålunda användas inom te- rapin, isynnerhet för behandling av hyperklorhydrier, magsår och gastroduodenala sår, gastriter, hernie hiatales, magå- 10 15 20 25 30 35 455 421 3 kommer och gastroduodenala åkommor, som åtföljer hyperaciditet i magen.

Den dagliga dosen, som varierar beroende på den använda pro- dukten och åkomman ifråga, kan t.ex. sträcka sig mellan 0,05 g och 2 g per dag hos den vuxna vid oral administrering.

Farmaceutiska kompositioner framställes så att de kan admi- nistreras via matsmältningskanalen eller parenteralt.

De kan vara fasta eller vätskor och föreligga i de farmaceu- tiska former, som ofta användes inom humanmedicinen, såsom t.ex. tabletter, enkla eller överdragna, gelatinkapslar, granulat, suppositorier, injicerbara beredningar.

De framställes med de vanliga metoderna.

Den aktiva bestândsdelen eller de aktiva beståndsdelarna kan inkorporeras däri med utdrygningsmedel, som vanligen an- vändes i dessa farmaceutiska kompositioner, såsom talk, gum- mi arabicum, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, kakao- smör, vehiklar, vattenhaltiga eller ej, fetter av animaliskt eller vegetabiliskt ursprung, paraffinderivat, glykoler, olika vät-, disperger- eller emulgermedel, konserveringsmedel.

Föreningarna med formeln I är allmänt kända föreningar, som kan framställas med de förfaranden, som beskrives av Ziegler et al - Liebigs Annalen 2, 1552, (1973) eller av Papa et Coll., J. Am. Chem. Soc. lg, 3356 (1948).

Eöreninganna med formeln (I) kan framställas genom t.ex. kon- densation av glyoxylsyra med en acetofenon, substituerad pâ fenylkärnan, i närvaro av ättiksyraanhydrid eller av ett an- nat dehydratiserande medel.

Estrarna med formeln (I) samt salterna med formeln (I), där R betecknar en väteatom, framställes på klassiskt sätt. 455 421 _ 4 10 15 20 25 30 35 Följande exempel beskriver uppfinningen utan att begränsa den på något sätt.

Exempel 1: 4-(2-hydroxifenyl)-4-oxo-2-butensyra Produkten har framställts med det förfarande, som beskrives av Liebigs Annalen g, 1552, (1973). smp. = 112-17s°c.

Exempel 2: 4-(4-metoxifenyl)-4-oxo-2-butensyra Produkten har framställts med det förfarande, som beskrives av Papa et al J.Am.Chem.Soc. ZQ 3356 (1948).

Farmaceutiska former Exempel 3: Tabletter Man har framställt tabletter med följande allmänna formel: Produkt enligt Exempel 1.. ..........100 mg couøocaooouonn Utdrygningsmedel q.s. för en tablett upp till.....300 mg (Exempel på utdrygningsmedel: laktos, sädstärkelse, be- handlad stärkelse, risstärkelse, magnesiumstearat, talk).

Exempel 41 Gelatinkapslar Man har framställt gelatinkapslar med följande sammansätt- ning: Produkt enligt Exempel 1..........................100 mg Utdrygningsmedel q.s. för en gelatinkapsel upp till.............. . . . . . . .;............. . . . . . . . ....300 mg (Exempel på utdrygningsmedel: talk, magnesiumstearat, aerosil).

Farmakologisk studie 1) Bestämning av magantisekretorisk aktivitet Den använda tekniken beskrives av H.Shay et al i Gastro-_ enterology 5, íâ, (1945). 10 15 20 25 30 35 455 421 Man använder hanrâttor med en vikt av ca 200 9 (10 djur per gruPP), som berövats födan sedan 48 timmar men som fri- villigt disponerar 8%-ig glukoslösning. Man ligerar pylorus på de med eter lätt sövda råttorna, varefter man efter operationens slut administrerar den produkt, som skall undersökas i olika doser eller för kontrolldjuren en 0,5%-ig karboximetylcellulosalösning intraduodenalt, var- efter man suturerar buksnittet. 3 timmar senare dödas djuren och deras mage tages ut efter esofagus ligatur. Magsaften tages ut och centrifugeras.

Man bestämmer volymen och per 100 mikroliter magsaft be- stämmer man den totala surheten genom titrering till pH 7 med 0,1N natriumhydroxid.

Den totala variationen i den procentuella surheten i mag- safterna beräknas i förhållande till de resultat, som er~ hållits med kontrolldjuren.

Resultaten är rapporterade i tabellen nedan. 2) Bestämning av antiulcerös aktivitet Stressulcera Tekniken består i att.pâ råttor inducera sår vid magsäcks- nivån genom stress (tvângssituation och kyla). Den använda tekniken beskrives av E.C. Senay och R.J. Levine, Proc. Soc.

Exp. Biol. 121 1221 (1967). .

Man använder honråttor om 150 g (5 djur per grupp), som fått fasta under 48 timmar med vatten “ad libitum" och glukoslösning under 8 timmar. Djuren får per esofagussond den undersökta produkten eller en lösning av 0,5%-íg karboximetylcellulosa för kontrolldjuren. 2 timmar senare insvepes djuren i en gallerkorsett, deras tassar binds och det hela placeras i ett kylskåp vid 8°C under 2 timmar.

Råttorna frigives, dödas med eter, deras magsäckar tages ut och öppnas utmed den stora kurvan och undersökes med _ binoculär lupp. Skadornas omfattning beräknas från 0 till 3 455 421 s 10 15 för varje magsâck.

Man beräknar för varje grupp om råttor medelintensiteten hos skadorna. Man bestämmer därefter för varje grupp graden av sârbildning i förhållande till kontrollerna.

Resultaten framgår av tabellen nedan. 3) Bestämning av akut toxicitet Den dödliga dosen 50 (LD50) har bestämts efter administre- ring av produkterna oralt till möss. Resultat. ?rodukt LD50 Antisekretorisk och antiulcerös enligt m /k aktivitet (variation % exempel Pär äs i förhållande till kontroller) Dos mg/kg éšonc. syra Sår 350 10 - 65 - 35 2 500 10 ~ 66 - 73

Claims (3)

1. 0 15 20 25 30 35 7 455 421 Patentkrav l. Förening med formel (I) R1 H Il -c = C _ C - OH | u H 0 S u» O vari R1 betecknar en hydroxigrupp 1 2-ställning samt farma- ceutiskt godtagbara alkall-. jordalkali-, ammonium- eller aminsalter av föreningen med formeln (I) till användning sa- som läkemedel.

2. Användning av föreningar med formeln (I) “1 (I) vari R] betecknar en hydroxigrupp i 2-ställning eller en metoxigrupp i 4-ställning samt farmaceutiskt godtagbara alkali-. jordalkali-, ammonium- eller aninsalter av förening- arna med formel (I) för framställning av ett läkemedel ned magantisekretorisk och cellskyddande aktivitet och för be- handling av hyperklorhydrier, magsår och gastroduodenala sår, gastriter, hernie hlatales, magakommor och gastroduodenala âkommor, som âtföljer hyperaciditet i magen.

3. Farmaceutiska kompositioner, k ä n n e t e c k n a d e av att de som aktiv huvudbeståndsdel innehåller minst ett läkemedel med formeln (I) 455 421 ' 3 R] ß H II C- = - .. s ~-'° É få °H u) 0 H o vari RI betecknar en hydroxlgrupp 1 Z-ställning samt farma- 10 ceutiskt godtagbara alka11-, jordalkalb, ammonium- eller aminsalter av föreningarna med formeln (I). P72'