JPS6072843A - ４−フエニル−４−オキソ−２−ブテン酸の新誘導体、それらの製造法、薬剤としての使用及びそれらを含む組成物 - Google Patents
４−フエニル−４−オキソ−２−ブテン酸の新誘導体、それらの製造法、薬剤としての使用及びそれらを含む組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸の
折詰導体、それらの製造法、薬剤としての使用及びそれ
らを含む組成物に関する。
折詰導体、それらの製造法、薬剤としての使用及びそれ
らを含む組成物に関する。
しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ）１
（ここでＲ１は１〜１８個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、Ｒ２は水素原子又は１〜８個の炭素原子
を含有するアルキル基を表わし、Ｒは水素原子又は１〜
８個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） の化合物並びにＲが水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物
のアルカリ、アルカリ土金属又はアミン塩にある。
ル基を表わし、Ｒ２は水素原子又は１〜８個の炭素原子
を含有するアルキル基を表わし、Ｒは水素原子又は１〜
８個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） の化合物並びにＲが水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物
のアルカリ、アルカリ土金属又はアミン塩にある。
Ｒ１の好ましいものとしては、１〜６個の炭素原子を含
有するアルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル
及びｎ−ブチル基があげられる。
有するアルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル
及びｎ−ブチル基があげられる。
Ｒ２がアルキル基を表わすときは、メチル基であるのが
好ましい。
好ましい。
Ｒがアルキル基を表わすときは、１〜５個の炭素原子を
含有する基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル又は
ｎ−ペンチル基であるのが好ましい。
含有する基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル又は
ｎ−ペンチル基であるのが好ましい。
Ｒが水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物のアルカリ又は
アルカリ土金属塩は、好ましくはナトリウム、カリウム
、リチウム又はカルシウムである。
アルカリ土金属塩は、好ましくはナトリウム、カリウム
、リチウム又はカルシウムである。
Ｒが水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物のアミン塩は、
通常のアミン塩である。通常のアミン塩のうちでも、例
えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミンのよ
うなモノアルキルアミン；例えばジメチルアミン、ジエ
チルアミン、ジ−ｎ−プロビルアミンのようなジアルキ
ルアミン；又はトリエチルアミンのようなトリアルキル
アミンとの塩があげられる。また、ピペリジン、モルホ
リン、ピペラジン又はピロリジンとの塩もあげられる。
通常のアミン塩である。通常のアミン塩のうちでも、例
えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミンのよ
うなモノアルキルアミン；例えばジメチルアミン、ジエ
チルアミン、ジ−ｎ−プロビルアミンのようなジアルキ
ルアミン；又はトリエチルアミンのようなトリアルキル
アミンとの塩があげられる。また、ピペリジン、モルホ
リン、ピペラジン又はピロリジンとの塩もあげられる。
式（Ｉ）の化合物は、Ｅ又はＺ異性体形態で存在できる
。
。
特に、本発明の主題は、Ｒが水素原子を表わす式（Ｉ）
の化合物並びにそれらのアルカリ、アルカリ土金属又は
アミン塩、特にＲ２が水素原子を表わす化合物にある。
の化合物並びにそれらのアルカリ、アルカリ土金属又は
アミン塩、特にＲ２が水素原子を表わす化合物にある。
より詳しくは、本発明の主題は、Ｒ１がメチル又はエチ
ル基を表わす式（１）の化合物にある。
ル基を表わす式（１）の化合物にある。
同様に、本発明の主題は、実験の部でその製造を示す化
合物並びにそれらのアルカリ、アルカリ土金属又はアミ
ン塩にある。
合物並びにそれらのアルカリ、アルカリ土金属又はアミ
ン塩にある。
種々の可能な異性体形態にある上記式（Ｉ）の化合物並
びにＲが水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物のアルカリ
、アルカリ土金属又はアミン塩は、有用な薬理学的性質
を示す。特に、それらは、大きな抗潰瘍性を示す。さら
に、それらは、胃粘膜と接触すると胃液分利抑止活性及
び細胞保護活性を示す。
びにＲが水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物のアルカリ
、アルカリ土金属又はアミン塩は、有用な薬理学的性質
を示す。特に、それらは、大きな抗潰瘍性を示す。さら
に、それらは、胃粘膜と接触すると胃液分利抑止活性及
び細胞保護活性を示す。
これらの性質は、それらの治療への使用を正当化させる
ものであり、したがって、本発明は、種々の可能な異性
体形態にある上記の式（Ｉ）の化合物並びにＲが水素原
子を表わす式（ｒ）の化合物の製薬上許容できるアルカ
リ、アルカリ土金属又はアミン塩よりなる薬剤も主題と
する。
ものであり、したがって、本発明は、種々の可能な異性
体形態にある上記の式（Ｉ）の化合物並びにＲが水素原
子を表わす式（ｒ）の化合物の製薬上許容できるアルカ
リ、アルカリ土金属又はアミン塩よりなる薬剤も主題と
する。
特Ｋ、本発明は、実施例に記載した式（Ｉ）の化合物並
びにそれらの製薬上許容できるアルカリ、アルカリ土金
属及びアミン塩よりなる薬剤を主題とする。
びにそれらの製薬上許容できるアルカリ、アルカリ土金
属及びアミン塩よりなる薬剤を主題とする。
式（Ｉ）の化合物のいずれも、本発明に従って、人の治
療にあたり、特に過酸症、胃及び十二指腸潰瘍、胃炎、
裂孔ヘルニア、そして胃酸過多を伴なう胃及び十二指腸
障害の治療に非常に有用な薬剤をなず。
療にあたり、特に過酸症、胃及び十二指腸潰瘍、胃炎、
裂孔ヘルニア、そして胃酸過多を伴なう胃及び十二指腸
障害の治療に非常に有用な薬剤をなず。
薬用量は、用いる化合物及び治療すべき障害によって変
るが、例えば、成人の場合に経口投与で１日当りｏ、
ｏ ｓ 、！ｌｌＩ〜２ｇの間である。
るが、例えば、成人の場合に経口投与で１日当りｏ、
ｏ ｓ 、！ｌｌＩ〜２ｇの間である。
また、本発明は、上記の薬剤の少なくとも１種を活性成
分として含有する製薬組成物を主題とする。これらの組
成物は、消化器経路で又は非経口的に投与できるような
方法で製造される。
分として含有する製薬組成物を主題とする。これらの組
成物は、消化器経路で又は非経口的に投与できるような
方法で製造される。
これらの製薬組成物は、例えば固体又は液体であってよ
く、人の医薬に一般に使用されている製薬形態、例えば
錠剤又は糖衣錠剤、カプセル、顆粒、生薬及び注射用調
合剤として提供できる。それらは通常の方法で製造され
る。
く、人の医薬に一般に使用されている製薬形態、例えば
錠剤又は糖衣錠剤、カプセル、顆粒、生薬及び注射用調
合剤として提供できる。それらは通常の方法で製造され
る。
活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用されてい
る補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水
性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、
パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散又は
乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。
る補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水
性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、
パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散又は
乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。
また、本発明は、次式（１■）
ＯＨＲ２０
（ここでＲ及びＲ２は前記のように定義される）の化合
物に次式 ％式％ の酸又はこの酸の官能性誘導体を作用させて対応する式
（Ｉ）の化合物を得、必要ならばこれを塩形成又はエス
テル化することを特徴とする式（Ｉ）の化合物及びそれ
らの塩の製造方法を主題とする。
物に次式 ％式％ の酸又はこの酸の官能性誘導体を作用させて対応する式
（Ｉ）の化合物を得、必要ならばこれを塩形成又はエス
テル化することを特徴とする式（Ｉ）の化合物及びそれ
らの塩の製造方法を主題とする。
酸の官能性誘導体としては、酸ハロゲン化物、例えば酸
クロリド又は酸無水物を使用することが好ましい。
クロリド又は酸無水物を使用することが好ましい。
式（Ｉ）の化合物のアルカリ、アルカリ土金属又はアミ
ン塩は、通常の方法によって、例えば式（Ｉ）の化合物
に対応塩基を作用させ又は副分解反応によって又はこの
種のエチレンカルボン酸に知られた通常の方法のいずれ
によっても製造することができる。
ン塩は、通常の方法によって、例えば式（Ｉ）の化合物
に対応塩基を作用させ又は副分解反応によって又はこの
種のエチレンカルボン酸に知られた通常の方法のいずれ
によっても製造することができる。
塩形成反応は、好ましくは、水、エチルエーテル、アセ
トン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン又はジオキサン
のような溶媒又は溶媒混合物中で行われる。
トン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン又はジオキサン
のような溶媒又は溶媒混合物中で行われる。
Ｒが１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす
式（Ｉ）の化合物は、Ｒがアルキル基を表わす式（ＩＩ
）の化合物より出発するか、又はＲが水素原子を表わす
式（Ｉ）の化合物より出発し、通常の方法で式ＲＯＨの
アルコールを好ましくは酸媒体中で作用させることによ
って製造することができる。酸は、例えば塩酸、りん酸
又はｐ−１ルエンスルホン酸であってよい。
式（Ｉ）の化合物は、Ｒがアルキル基を表わす式（ＩＩ
）の化合物より出発するか、又はＲが水素原子を表わす
式（Ｉ）の化合物より出発し、通常の方法で式ＲＯＨの
アルコールを好ましくは酸媒体中で作用させることによ
って製造することができる。酸は、例えば塩酸、りん酸
又はｐ−１ルエンスルホン酸であってよい。
出発物質として用いられる式（ＴＩ）の化合物は、既知
の化合物であって、例えば英国特許第２．１０８，３８
５号に記載の方法により製造することができる。
の化合物であって、例えば英国特許第２．１０８，３８
５号に記載の方法により製造することができる。
下記の実施例は、本発明を例示するもので、これを何ら
制約しない。
制約しない。
６ｇの（Ｅ） ４− （４−ヒドロキシフェニル）−４
−オキソ−２−ブテン酸（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、７ ｏ、３
３５５（１９８４）に記載）を５ＱＣｅの無水酢酸に溶
解してなる溶液を５０℃で１時間加熱する。
−オキソ−２−ブテン酸（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、７ ｏ、３
３５５（１９８４）に記載）を５ＱＣｅの無水酢酸に溶
解してなる溶液を５０℃で１時間加熱する。
次いで、これを周囲湛変に冷却し、水で希釈し、濃縮し
、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、乾燥
し、溶媒を蒸発させる。残留物を７０Ｘエタノールより
再結晶し、４．５ｇの所期生成物を得た。ｍｐ１５４〜
１５６℃。
、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、乾燥
し、溶媒を蒸発させる。残留物を７０Ｘエタノールより
再結晶し、４．５ｇの所期生成物を得た。ｍｐ１５４〜
１５６℃。
然１ｉ−： Ｃｌ２Ｈ，ｏ０５
計算：０％６１５４ ８％４．３０
実測： ６１４８ ４．１８
２．５ｇの（Ｅ） ４− （４−ヒドロキシフェニル）
−４−オキソ−２−ブテン酸と２５ｃｃの無水プロピオ
ン酸との混合物を１００℃で２時間加熱する。
−４−オキソ−２−ブテン酸と２５ｃｃの無水プロピオ
ン酸との混合物を１００℃で２時間加熱する。
過剰の無水物を蒸発させ、残留物をベンゼンで溶解し、
蒸発乾固させる。残留物をシリカでクロマトグラフィー
し、ベンゼン、酢酸エチル及び酢酸の混合物（５０−５
０−１）で溶離する。生成物を水より結晶化させ、乾燥
した後、１．９ｇの所期生成物を得た。ｍｌ）１４０〜
１４２℃。
蒸発乾固させる。残留物をシリカでクロマトグラフィー
し、ベンゼン、酢酸エチル及び酢酸の混合物（５０−５
０−１）で溶離する。生成物を水より結晶化させ、乾燥
した後、１．９ｇの所期生成物を得た。ｍｌ）１４０〜
１４２℃。
色画−” １１（１２０５
計算：０％６２．９０ ８％４８７
実測： ６２，９６ ４．７７
製薬形態
例６：錠剤
下記の処方に従って錠剤を製造した。
例１の化合物 −一−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−一−−−−−１００〃夕補助剤−−−−−−−−
−−１錠３００■とするに十分な量（補助剤の詳細：ラ
クトース、小麦でんぷん、処理でんぷん、米でんぷん、
ステアリン酸マグネシウム、タルク） 下記の処方に従ってカプセルを製造した。
−−−一−−−−−１００〃夕補助剤−−−−−−−−
−−１錠３００■とするに十分な量（補助剤の詳細：ラ
クトース、小麦でんぷん、処理でんぷん、米でんぷん、
ステアリン酸マグネシウム、タルク） 下記の処方に従ってカプセルを製造した。
例２の化合物 −−−一−−−−−−−−−−−−−−
−−−−一−−−−，１［） ［１卿補助剤 −−−−
−−，１カプセル３００１ｎ９とするに十分な量（補助
剤の詳細：タルク、ステアリン酸マグネシウム、アエロ
ジル） 薬理学的研究 ａ）毒性 化合物をマウスに経口投与した後に致死ｔｄ：５０ＬＤ
５ｏを評価した。
−−−−一−−−−，１［） ［１卿補助剤 −−−−
−−，１カプセル３００１ｎ９とするに十分な量（補助
剤の詳細：タルク、ステアリン酸マグネシウム、アエロ
ジル） 薬理学的研究 ａ）毒性 化合物をマウスに経口投与した後に致死ｔｄ：５０ＬＤ
５ｏを評価した。
下記の結果が得られた。
例１の化合物 ＬＤ５ｏ＝５５０Ｉｎ９Ａｇ例２の化合
物 ＬＤ５ｏ＝７ｓｏ ｍｙ７ｋｇｂ）胃分秘抑制活性
の決定 用いた技術は、Ｈ，５ｈａｙ他によりＧａｓｔｒｏｅｎ
ｔｅｒｏ−１ｏｇｙ互、４３（１９４５）に記載されて
いる。
物 ＬＤ５ｏ＝７ｓｏ ｍｙ７ｋｇｂ）胃分秘抑制活性
の決定 用いた技術は、Ｈ，５ｈａｙ他によりＧａｓｔｒｏｅｎ
ｔｅｒｏ−１ｏｇｙ互、４３（１９４５）に記載されて
いる。
４８時間食物を与えないが、８％はどのグルコース溶液
を欲しがったときに与えた約２００ｇの体重を持つ雄ラ
ットを用いる。ラットはエーテルで軽く麻酔させ、それ
らの幽門を結紮し、次いで手術を終ったときにいろいろ
な薬用量の被検化合物を又は対照動物に対してはカルボ
キシメチルセルロースの［Ｌ５Ｘ溶液を十二指腸内経路
で投与し、そして腹の切開部を縫合した。
を欲しがったときに与えた約２００ｇの体重を持つ雄ラ
ットを用いる。ラットはエーテルで軽く麻酔させ、それ
らの幽門を結紮し、次いで手術を終ったときにいろいろ
な薬用量の被検化合物を又は対照動物に対してはカルボ
キシメチルセルロースの［Ｌ５Ｘ溶液を十二指腸内経路
で投与し、そして腹の切開部を縫合した。
３時間後に動物を殺し、食道を結紮した後を冑を切除し
た。胃液を抽出し、遠心した。容積を記録し、１００μ
！の胃液について全酸性度を０．１Ｎ水酸化ナトリウム
たよりｐＨ７まで滴定することによって定量した。
た。胃液を抽出し、遠心した。容積を記録し、１００μ
！の胃液について全酸性度を０．１Ｎ水酸化ナトリウム
たよりｐＨ７まで滴定することによって定量した。
胃分秘物の全酸性度の変化率を対照動物について得られ
た結果と比較することによって計算する。
た結果と比較することによって計算する。
結果は次の通りであった。
１０Ｔｎｇ／ｋｇの薬量で
例１の化合物 ７７％
例２の化合物 ７３％
・−２二、・′
Claims (9)
- （１）次式（Ｉ） （ここでＫ は１〜１８個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、Ｒ２は水素原子又は１〜８個の炭素原子
を含有するアルキル基を表わし、Ｒは水素原子又は１〜
８個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） の化合物並びに１（が水素原子を表わす式（Ｉ）の化合
物のアルカリ、アルカリ土金属又はアミン塩。 - （２）Ｒが水素原子を表わす特許請求の範囲第１項記載
の式（Ｉ）の化合物並びにそれらのアルカリ、アルカリ
土金属又はアミン塩。 - （３） Ｒ２が水素原子を表わす特許請求の範囲第１又
は２項記載の式（Ｔ）の化合物。 - （４） Ｒ１がメチル又はエチル基を表わす特許請求の
範囲第１〜３項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。 - （５）、化合物が下記の通りである特許請求の範囲第１
項記載の式（Ｉ）の化合物。 （Ｅ） ４− （４−アセトキシフェニル）−４−オキ
ソ−２−ブテン酸、 （Ｅ） ４− （４−７’ロバノイルオキシフエニル）
−４−オキソ−２−ブテン酸、 並びにこれらのアルカリ、アルカリ土金属又はアミン塩
。 - （６）特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物並びにＲが水素原子を表わす式（Ｉ）の
化合物の製薬上許容できるアルカリ、アルカリ土金属又
はアミン塩よりなる薬剤。 - （７）％許請求の範囲第５項記載の式（Ｉ）の化合物並
びにそれらの製薬上許容できるアルカリ、アルカリ土金
属又はアミン塩よりなる特許請求の範囲第６項記載の薬
剤。 - （８）特許請求の範囲第６又は７項記載の薬剤の少なく
とも１種を活性成分として含有する製薬組成物。 - （９）特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（ＩＩ）（こ
こでＲ及びＲ２、特許請求の範囲第１項記載の通り定義
される） の化合物に次式 ％式％ の酸又はこの酸の官能往訪導体を作用させて対応する式
（Ｉ）の化合物を得、必要ならばこれを塩形成又はエス
テル化することを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22648A/83 | 1983-08-25 | ||
| IT22648/83A IT1169783B (it) | 1983-08-25 | 1983-08-25 | Derivati dell' acido 4-fenil 4-osso-buten 2-oico, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come prodotti medicinali |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6072843A true JPS6072843A (ja) | 1985-04-24 |
Family
ID=11198831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59175301A Pending JPS6072843A (ja) | 1983-08-25 | 1984-08-24 | ４−フエニル−４−オキソ−２−ブテン酸の新誘導体、それらの製造法、薬剤としての使用及びそれらを含む組成物 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0134179B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6072843A (ja) |
| KR (1) | KR850001724A (ja) |
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| CA (1) | CA1216859A (ja) |
| DE (1) | DE3474298D1 (ja) |
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| FI (1) | FI79524C (ja) |
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| HU (1) | HU191714B (ja) |
| IL (1) | IL72682A (ja) |
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| NZ (1) | NZ209330A (ja) |
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| DK49688A (da) * | 1987-03-20 | 1988-09-21 | Hoffmann La Roche | Propiolophenonderivater |
| HU198292B (en) * | 1987-09-25 | 1989-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing salicilates and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient |
| HU211731B (en) * | 1992-12-29 | 1996-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process to prepare novel salicylic acid derivs. and pharmaceutical compns. contg. them |
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| US5922759A (en) * | 1996-06-21 | 1999-07-13 | Warner-Lambert Company | Butenolide endothelin antagonists |
| WO1997008169A1 (en) * | 1995-08-24 | 1997-03-06 | Warner-Lambert Company | Furanone endothelin antagonists |
| US5891892A (en) * | 1996-10-29 | 1999-04-06 | Warner-Lambert Company | Small molecule biaryl compounds as inhibitors of endothelin converting enzyme |
| US20110067969A1 (en) * | 2009-09-22 | 2011-03-24 | Gm Global Technology Operations, Inc. | Non-rotating clutch |
| PL3393530T3 (pl) * | 2015-12-23 | 2022-12-05 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Płyn do obróbki metali |
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|---|---|---|---|---|
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| US2562208A (en) * | 1947-04-14 | 1951-07-31 | Schering Corp | Fungistatic composition |
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| DE2047806A1 (en) * | 1970-09-29 | 1972-04-06 | Dr Karl Thomae GmbH, 7950 Biberach | 3-aroyl-acrylic acids - pharmaceutical intermediates prepd from acetophenones and glyoxylic acid derivs |
| DE2103749A1 (en) * | 1971-01-27 | 1972-08-10 | Dr. Karl Thomae GmbH, 7951 Biberach | 3-acyl-acrylic acids prepn - from a ketone and glyoxylic acid (deriv) |
| DE2116293A1 (de) * | 1971-04-02 | 1972-10-19 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag, 6000 Frankfurt | Ketonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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