NL8204063A

NL8204063A - Farmakologische 4-fenyl-4-oxo-2-buteenzuurderivaten alsmede deze derivaten bevattende farmaceutische preparaten.

Info

Publication number: NL8204063A
Application number: NL8204063A
Authority: NL
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1981-10-22
Filing date: 1982-10-21
Publication date: 1983-05-16
Also published as: GB2111385A; JPH0233690B2; GB2111385B; DE3239220A1; CA1181341A; DE3239220C2; SE455421B; IT1157231B; IT8249331A0; FR2515037B1; JPS5879924A; LU84427A1; BE894763A; SE8205767L; FR2515037A1; US4454155A; CH655657B; SE8205767D0

Description

^ %

Farmakologische 4-fenyl-4-oxo-2-buteenzuurderivaten alsmede deze derivaten bevattende farmaceutische preparaten.

De uitvinding heeft betrekking op farmakologische 4-fenyl-4-oxo-2-buteenzuurderivaten met de formule op het formule-blad waarin Rj een 2-hydroxygroep of 4-alkoxygroep met I - 8 koolstofatomen voorstelt, R2 een waterstofatoom of alkylgroep met 5 1-8 koolstofatomen voorstelt, en R een waterstofatoom of alkyl groep met 1 - 8 koolstofatomen voorstelt, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten, anmonium-zouten of aminezouten van de vrije zuren.

Voorkeursalkoxygroepen Rj zijn methoxy, ethoxy 10 en propoxy.

Een voorkeursalkylgroep R2 is methyl.

Voorkeursalkylgroepen R zijn methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.butyl en pentyl.

Voorbeelden van alkalimetaal- en aardalkalimetaal-15 zouten van de vrije zuren zijn de lithium-, natrium-, kalium- en calciumzouten.

De aminezouten van de vrije zuren zijn afgeleid van gebruikelijke aminen zoals monoalkylaminen bijvoorbeeld methyl-amine, ethylamine en propylamine, dialkylaminen bijvoorbeeld 20 dimethylamine, diethylamine en di-n-propylamine, trialkylaminen bijvoorbeeld triethylamine of heterocyclische stikstofverbindingen bijvoorbeeld piperidine, morfoline, piperazine en pyrrolidine.

Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn die met de formule op het formuleblad waarin R een waterstof-25 atoom voorstelt alsmede de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten, ammoniumzouten of aminezouten daarvan, alsook die met de formule op het formuleblad waarin R2 een waterstofatoom voorstelt.

Bijzondere voorkeur hebben verbindingen met de 30 formule op het formuleblad waarin R^ een 2-hydroxygroep of 4-methoxygroep voorstelt.

8204063 0 - 2 -

Een zeer waardevolle farmakologische verbinding volgens de uitvinding is U-(2-hydroxyfenyl)-^-oxo-2-buteenzuur en de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkali- zouten metaalzouten, ammoniumzouten en amine/ daarvan.

5 De waardevolle farmakologische egenschappen van de verbindingen volgens de uitvinding bestaan daaruit, dat zij werkzaam zijn tegen maag- en duodenumzweren, de maagzuur-secretie verminderen en celbeschermende werking bezitten.

Derhalve zijn zij geschikt voor het behandelen van hyperc KLoor-10 hydrie en daarmee gepaard gaande aandoeningen aan maag en duodenum, maag- en duodenumzweren, gastritis en hiatus-hernia. De orale dosering voor volwassenen bedraagt in het algemeen 0,05-2 g per dag.

De uitvinding heeft verder betrekking op farma-15 ceutiscbe preparaten, die als werkzaambestanddeel een of meer verbindingen volgens de uitvinding met de formule op het formule- blad of een farmaceutisch aanvaardbaar alkalimetaalzout, aard- . . . zout alkalimetaalzout, ammomumzout of amine/van het vrije zuur bevatten, 20 De preparaten kunnen in een voor orale, parentera- le of rectale toediening geschikte vorm verkeren, bijvoorbeeld tabletten, dragees, capsules, korrels, suppositoria of injek-teerbare oplossingen en suspensies. Zij worden op gebruikelijke wijze vervaardigd onder gebruikmaking van normale excipientia 25 bijvoorbeeld talk, arabische gom, lactose, zetmeel, magnesiiim-stearaat, cacaoboter, al dan niet vaterige dragers, plantaardige of dierlijke vetten, paraffinederivaten, glycolen, bevochtigings-middelen, dispergeermiddelen of emulgatoren, en/of conserveer-middelen.

30 De verbindingen met de formule op het formuleblad zijn in het algemeen bekend en kunnen worden bereid zoals beschreven door Ziegler et al. in Liebigs Annalen, 9, 1552 (1973) of door Papa et al. in J. Am. Chem. Soc., 70, 3356 (19^8).

Verbindingen met de formule op het formuleblad waarin R en Rg 35 een waterstofatoom voorstellen, kunnen bijvoorbeeld worden bereid 8204063 * * - 3 - door condensatie van glyoxylzuur en al dan niet in de fenylkern gesubetitueerd acetofenon bij aanvezighsid van een delydra-tering aniddel bijvoorbeeld azijnzuurantydride. De esters en zouten van de vrije zuren kunnen op gebruikelijke vijze vorden 5 bereid.

Voorbeeld I

k-(2-hydroxyfenvl)-^-oxo-2-buteenzuur De titelverbinding wordt bereid volgens de methode beschreven in Liebigs Annalen, £, 1552 (1973). Smelt-10 punt: 172-175°C.

Voorbeeld II

H-(U-methoxyfenyl)-k-oxo-2-buteenzuur De titelverbinding vordt bereid zoals beschreven in J. Am. Cbem. Soc., £0, 3356 (19^*3).

15 Voorbeeld III

Tabletten

Tabletten vorden vervaardigd die elk 100 mg verbinding volgens voorbeeld I bevatten en 200 mg excipiens (lactose, graanzetmeel, behandeld zetmeel, rijstzetmeel, 2 0 magne siumstearaat, talk).

Voorbeeld IV

Capsules

Capsules vorden vervaardigd die elk 100 mg verbinding volgens voorbeeld I bevatten en 20) ng excipiens 25 (talk, magnesiumstearaat, aerosil).

Farmakologisch onderzoek 1) Bepaling van de activiteit tegen maagzuur-secretie,

De bepaling verd uitgevoerd volgens de methode 30 beschreven door H. Shay et al. in Gastroenterologie 5, b3 (19^5).

Mannetjesratten met elk een gevicht van ongeveer 200 g en verdeeld over groepen van 1 Overden bQ uren uitsluitend op een 8 ί-ige glucose-oplossing ad libitum gezet. Hierna verd onder lichte verdoving met ether de pylorus afgebonden. Vervolgens 35 verden de proefverbindingen in verschillende concentratie s 8204063 * -li en werd aan de controledieren een 0,5 %-ige carboxymet lylcellul.es e sing oplW intraduodenaal toegediend waarna de abdominale xncisie • werd gehecht.

Drie uren later werden de dieren gedood en 5 werd na afbinden van de slokdarm de maag verwijderd. Maagsap werd afgenomen en gecentrifugeerd. Het volume werd genoteerd en aan 1 00 pi maagsap werd de totale zuur-sfcerkte bepaald door titreren met 0,1 N natriumhydroxydeoplo ssing tot een pH 7· Het verschilpercentage met de controledieren i s in onder-1o staande tabel vermeld.

2) Bepaling van de activiteit tegen maagzweren

De bepaling werd uitgevoerd door bij ratten stress-ulcera in de maag te induceren (dwang en froid) volgens de methode beschreven door E.C. Senay en R.J. Levine in 15 Proc. Soc. Exp. Biol., 12U, 1221 (1967).

Vrouwtjesratten met elk een gewicht van 150 g en verdeeld over groepen van 5 werden eerst H8 uren alleen op water ad libitum en daarna 8 uren op een glucose-oplossing gezet. Hiema werden de proefverbindingen en aan de controle-20 dieren een 0,5 ί-ige carboxymethylcelluloseoplo ssing via een slokdarmsonde toegediend. Twee uren later werd de dieren een gemaast keurs aangedaan, werden bun pootjes vastgebonden en werden zij 2 uren in een op 8°C afgestelde koelkast gezet.

Toen de ratten weer uit de koelkast werden gehaald, werden zij 25 gedood met ether. De maag weri verwijderd, geopend over de gote bocht en bekeken met een binoculaire loep. De ernst van de lesies werd voor elke maag uitgedrukt in cijfersvan 0 tot 3. Uit vergelijking van de gemiddelde waarden met die voor de controledieren werden de verschilpercentages berekend. Deze 30 zijn in onderstaande tabel vermeld.

3) Bepaling van de acute toxiciteit

De b^epaling werd uitgevoerd aan muizen. De proefverbindingen werden oraal toegediend. De LD^q waarden zijn in onderstaande tabel vermeld.

8204063 - 5 - verfcinding uit LD__, aktiviteit tegen maagzuursecretie en voorbeeld /. raaagzveren, % verschil met de controle “β/Κβ dieren per ο s ........... ..................... 1 .........—.....— do sis, maagzuur- maagzweren mg/kg sscretie I 350 10 - 65 - 35 II 5 CO 10 - 66 - 73 8204063

Claims

1. Farmakologische verbinding, gekenmerkt door de formule op het formuleblad waarin R1 een 2-hydroxygroep of U-alkoxygroep voorstelt, Rg een vaterstofatoom of alkylgroep met 5 1-8 koolstofatomen voorstelt en R een vaterstofatoom of alkyl groep met 1-8 koolstofatomen voorstelt, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten, ammonium-zputen zouten of amine/ van de vrije zuren.

2. Farmakologische verbinding volgens conclusie 1, 1o gekenmerkt door de formule op het formuleblad waarin R een waterstofatoora voorstelt, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten, aramoniumzouten of zouten amine/ daarvan.

3. Farmakologische verbinding volgens conclusie 15. of 2, gekenmerkt door de formule op het formuleblad waarin R2 een vaterstofatoom voorstelt. Farmakologische verbinding volgens een der conclusies 1-3, gekenmerkt door de formule op het formuleblad waarin R1 een 2-hydroxygroep voorstelt.

5. Farmakologische verbinding volgens een der conclusies 1-3, gekenmerkt door de formule op het formuleblad waarin R^ een ^-methoxygroep voorstelt.

6. Farmakologische verbinding volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk dat, de verbinding 25 1+-( 2-hydroxyfenyl )-l+-oxo-2-buteenzuur is of een farmakologisc h aanvaardbaar alkalimetaalzout, aardalkalimetaalzout, ammonium-. zout zout of aminer daarvan. T. Farmaceuti sch preparaat, met het kenmerk dat, het preparaat als verkzaam bestanddeel een of meer farmakologische 30 verbindingen volgens een der conclusies 1-5 bevat.

8. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk dat het preparaat als werkzaam bestanddeel de verbinding volgens conclusie 6 of een zout daarvan bevat.

9. Verbindingen, preparaten, werkvijzen alsmede 8204063 -7- daarbijverkrijgbare en verkregen produkten zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 8204063