JPS6310949B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規チアゾリドン誘導体、その製造方
法および該誘導体を有効成分とする抗消化性潰瘍
剤に関する。 本発明に係る新規チアゾリドン誘導体は下記一
般式を有する。 （式中Ｒはメチレンジオキシフエニル基、ヒドロ
キシフエニル基、カルボキシフエニル基、モノ−
又はジ−低級アルコキシフエニル基、ヒドロキシ
−ジ−低級アルコキシフエニル基、ジ−低級アル
キルアミノフエニル基又はチエニル基を表わす） 上記一般式（）で示されるチアゾリドン誘導
体は特異的に強い抗潰瘍作用を有し、一方急性毒
性および慢性毒性ともに低く、かつ心血管系血圧
に殆んど影響を与えず、したがつて、抗消化性潰
瘍剤として利用し得ることが見出された。 元来、消化性潰瘍は胃・腸粘膜の弱化部分が塩
酸、ペプシン等の攻撃因子の作用により崩壊し、
潰瘍を形成したものである。軽症なものでは入院
加療により３〜４ケ月で治癒するが、重症なもの
では出血、穿孔を起し、慢性化する。 この病因としては肉体的・精神的ストレスによ
る自律神経系の異常、粘膜血流の異常などが考え
られているが内臓自体が神経ホルモンにより複雑
な支配を受けているものだけに病因を一元的に解
釈することは実際上不可能である。 従来、抗潰瘍剤としては、上記攻撃因子として
の酸を中和する意味で炭酸水素ナトリウム、アル
ミニウム塩類、マグネシウム塩類が古くから用い
られてきた。 しかし乍ら、これらのものは一時的に酸を中和
し疼痛を軽減するのみで、潰瘍の本質的な治癒を
促進するものではない。近年、いわゆる抗コリン
剤といわれる自律神経抑制剤や、組織修復剤、血
流改善剤など、想定される潰瘍の成因に根拠を置
いた抗潰瘍剤が多種開発されてはいる。しかし、
いずれもその効力、あるいは副作用の点で充分満
足すべきものとは云い難い状況にある。 例えば、現在抗消化性潰瘍剤として市販されて
いるカルベノキソロンは潰瘍の治癒促進効果が優
れているところから汎用されているが、この物質
はアルドステロン様の副作用を示し、連用すると
高血圧症や筋肉機能の弱化を惹起する。また、上
記抗コリン剤は散瞳、口渇のごとき副交感神経の
遮断による副作用が激しく、潰瘍の治癒促進効果
も低いことが報告されている。 一般に、消化性潰瘍の治癒には長期間を要する
ため、抗潰瘍剤の投与も平均100〜150日間の長期
間に及ぶことが少なくなく、したがつて、抗消化
性潰瘍剤は治癒効果が高いことに加えて特に高い
安全性が要求される。 本発明者等は上述したごとき現状にかんがみ、
抗消化性潰瘍作用が優れているとともに薬理上安
全性の高い化合物につき検討した結果、上記一般
式（）で示されるチアゾリドン誘導体が上記化
合物として適当であることを見出し本発明をなす
に至つた。 したがつて、本発明の目的は抗消化性潰瘍剤の
有効成分として好適な新規チアゾリドン誘導体、
その製造法および該チアゾリドン誘導体を含有す
る抗消化性潰瘍剤を提供することにある。 以下本発明を詳しく説明する。 本発明に係る上記一般式（）で示されるチア
ゾリドン誘導体（以下本化合物とする）として下
記化合物を例示し得る。 ２−（２−メトキシフエニル）−４−チアゾリド
ン、２−（３−メトキシフエニル）−４−チアゾリ
ドン、２−（４−メトキシフエニル）−４−チアゾ
リドン、２−（２−エトキシフエニル）−４−チア
ゾリドン、２−（３−エトキシフエニル）−４−チ
アゾリドン、２−（４−エトキシフエニル）−４−
チアゾリドン、２−（２，３−ジメトキシフエニ
ル）−４−チアゾリドン、２−（２，４−ジメトキ
シフエニル）−４−チアゾリドン、２−（２，５−
ジメトキシフエニル）−４−チアゾリドン、２−
（３，４−ジメトキシフエニル）−４−チアゾリド
ン、２−（３，４−メチレンジオキシフエニル）−
４−チアゾリドン、２−（３，５−ジメトキシ−
４−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾリドン、
２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）−
４−チアゾリドン、２−（４−ジメチルアミノフ
エニル）−４−チアゾリドン、２−（２−カルボキ
シフエニル）−４−チアゾリドン、２−（４−ヒド
ロキシフエニル）−４−チアゾリドンならびに２
−（２−チエニル）−４−チアゾリドン。 本化合物の融点、外観的性状および元素分折値
を下記表１に例示する。 【表】 本化合物は下記二方法により製造し得る。 (1) 一般式Ｒ−CHO（式中Ｒは上記一般式（）
におけると同じ意味を表わす）で示されるアル
デヒド化合物をそれと等モル乃至稍々過剰量の
チオグリコール酸アミドと共にベンゼン、トル
エン、キシレンのごとき不活性溶媒中で反応さ
せる方法。 この方法では(a)50〜150℃の温度、通常は使
用溶媒の沸点で１乃至10時間反応させ、反応中
に生成する水を除去しながら反応を進行させる
方法もしくは(b)上記アルデヒド化合物とチオグ
リコール酸アミドを同様に不活性溶媒中で反応
させる際、反応初期段階において10〜50℃の比
較的低温下で１〜60分、好ましくは２〜10分反
応を行い、その後引続き50〜150℃の温度で0.5
〜10時間反応させる方法を採用し得る。上記(b)
の方法は反応を２段階で行うものであつて、第
１段階の反応で一般式 （式中Ｒは上記と同じ意味を表わす） で示される中間体が生成し、ついで第２段階の
反応で該中間体が環化することにより副生物を
殆んど生成することなく目的とするチアゾリド
ン誘導体を生成する。したがつて、上記(b)の方
法によると、上記中間体の生成率を高めること
により本化合物を高収率で製造し得るので上記
(a)の方法に比し工業上極めて有利である。参考
として上記(a)ならびに(b)の方法の反応式を下記
に示す。 (a)の方法： (b)の方法： なお、上記(b)の方法における中間体の生成率
は反応温度の上昇に伴い低下するので反応の初
期段階における温度は前記範囲内でできるだけ
低く保持することが好ましい。 (2) 上記一般式で示されるアルデヒド化合物をそ
れと等量もしくは稍々過剰量のチオグリコール
酸もしくはそのエステルおよびアンモニウム化
合物、好ましくは炭酸アンモニウムと不活性溶
媒中で反応させる方法。 この方法では50〜150℃の温度で１〜10時間
反応させることにより目的とするチアゾリドン
誘導体を製造し得る。この方法の反応過程で屡
屡激しい突沸現象がみられることがあるので、
その場合には反応系中に微粉砕した無機塩、例
えば硫酸マグネシウムを添加するとよい。 次に本化合物の薬理効果ならびにそれの抗消化
性潰瘍剤としての製剤化と使用法について説明す
る。 新規抗潰瘍剤の開発上の第一の問題点はそのス
クリーニングシステムにある。従来、抗潰瘍剤の
評価は幽門結紮潰瘍、アスピリン潰瘍、インドメ
サシン潰瘍のごとき急性潰瘍に対する予防効果に
基いて行われていた。 しかしながら、これらの潰瘍モデルによる結果
が人の潰瘍治療効果をどれ程反映するかについて
は、その根拠は未だ十分に明らかにされていな
い。 本発明者はこれらの点にかんがみ、上述した従
来の評価法に加えて、人の潰瘍に最も近いと考え
られる酢酸潰瘍（岡部1971）をラツト十二指腸に
作成し、その後本化合物および市販抗潰瘍剤を経
口的に投与して生成した潰瘍に対する治癒促進効
果をもそれらの評価に適用した。 本化合物の抗潰瘍作用 従来の評価法、例えばShay（1945）の方法によ
り幽門を結紮したラツトによる試験では、本化合
物は腹腔内投与100mg／Kgで潰瘍発生の抑制率70
〜90％を示す。これに対し、比較として用いた市
販の抗潰瘍剤ゲフアルネートは同じ投与量で上記
抑制率は約11％にすぎない。 さらに人の消化性潰瘍に最も類似した実験モデ
ルとされる上記ラツト酢酸潰瘍法（岡部1971）に
おいても本化合物は100mg／Kg投与において潰瘍
治癒率60〜90％を示すのに対し、上記ゲフアルネ
ートは同じ投与量で23％の潰瘍治癒率を示すにと
どまる。 上記ラツト酢酸潰瘍法による評価は下記手順に
より行われる。 ラツトを開腹し、その十二指腸漿膜部分に金属
製の円型枠を当て、その中に氷酢酸を注ぎ30秒後
に酢酸液を取出し、枠を取除く。被験薬物は生理
食塩水に懸濁させ、術後３日目から１日３回、10
日間連続して経口投与する。投与終了１日後にラ
ツトを屠殺し、十二指腸をとり出し、解剖顕微鏡
で観察する。 発生した潰瘍の縦と横の長さを測定し、その積
（mm²）を潰瘍係数として表わす。 潰瘍治癒率は無処置対照群の潰瘍係数と薬物投
与群の潰瘍係数との差と無処置対照群の潰瘍係数
との比として％で示す。 因みに、この実験モデルは抗消化性潰瘍剤のス
クリーニング法として繁用される焼灼潰瘍法
（Skoryna1958）及びクランピングコーチゾン法
（梅原1965）に比して、潰瘍が難治化し、自然治
癒しにくいこと、潰瘍部の病理組織学的変化が人
の慢性潰瘍に類似していること等により、世界的
な評価をうけているものである。 さらに、本化合物は、ストレス潰瘍法、アスピ
リン潰瘍法のごとき、従来抗潰瘍剤の臨床的に有
効なスクリーニング法として汎用されている方法
による評価でも市販抗潰瘍剤に比し優れた効果を
示す。 本化合物の毒物学的性質 ラツトならびにマウスを用いた急性毒性試験で
は、本化合物の経口投与時のLD₅₀値はいずれも
５ｇ／Kg以上であり、静脈内投与時のLD₅₀値は
いずれも1.5ｇ／Kg以上である。 また、本化合物の代表として２−（３，４−ジ
メトキシフエニル）−４−チアゾリドンを含有す
る飼料でマウスを３ケ月間飼育し、飼育終了後、
マウスを屠殺し、肝臓、腎臓、心臓、脾臓などを
含む主要臓器を観察し、組織標本を作成・検鏡
し、さらに屠殺時に血液、尿を採取し、生化学的
検査を行なつたが、これらの諸検査においても本
化合物による異常所見はまつたく認められなかつ
た。尚、このときの上記化合物の摂取量は400
mg／Kg／日であつた。 このように本化合物は極めて安全性が高く、人
の抗消化性潰瘍剤として安全に使用出来る。 上述のごとく、本化合物の極めて優れた薬理効
果および毒物学的性質に加えて、本化合物は、い
ずれも無色結晶であり、その殆んどが無味か、僅
かに苦い程度であり、また安定性が極めて良好で
室温下で開放状態に貯蔵しても全く変化が認めら
れないので、抗潰瘍剤としての適性は著しく高い
と言い得る。 本化合物の製剤化 本化合物の臨床的な投与量は１日当り60〜6000
mg／60Kg体重、好ましくは600〜3000mg／60Kg体
重であり、その投与方法は経口、注射のいずれで
もよいが長期間投与の場合は経口投与が好まし
い。 本化合物は医薬上許容される担体との組成物と
して、錠剤、糖依錠、丸剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤、トローチ剤、液剤、坐剤、注射剤のごと
き形態で適用し得る。 上記担体として、乳糖、蔗糖、ソルビトール、
マンニトール、馬鈴薯でんぷん、とうもろこしで
んぷん、アミロペクチン、その他各種でんぷん、
セルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース）ゼラチン、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポ
リビニルアルコール、ポリエチレングリコールワ
ツクス、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、
オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油のごとき植物
油、パラフイン油、中性脂肪基剤、エタノール、
生理食塩水、滅菌水、グリセロール、着色剤、調
味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤ならびに緩衝剤を
例示し得る。 本化合物はその製剤中に0.1から90wt％、好ま
しくは１〜60wt％含有することができる。 次に実施例によつて本発明をより詳細に説明す
る。 本化合物の合成例： 実施例 １ ２−（２−メトキシフエニル）−４−チアゾリド
ンの製造法 オルト−アニスアルデヒド13.6ｇ（0.1モル）
とチオグリコール酸アミド9.1ｇ（0.1モル）及び
ベンゼン150mlの混合物を45℃に加温しながら３
分間かくはんする。次に加温を止め室温になるま
でかくはんを続ける。更に室温で２時間かくはん
を行ない、次いで２時間加熱還流する。常温に冷
却後、析出する結晶を取してベンゼンより再結
晶すると、目的物の無色微針状結晶が19.4ｇ（収
率93％）得られる。 融点174〜175℃ 〔元素分析値〕 C₁₀H₁₁NO₂S（209.26） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 57.40(%) 5.30(%) 6.70(%) 実測値 57.38 5.33 6.71 Ｓ 理論値 15.32(%) 実測値 15.28 実施例 ２ ２−（４−エトキシフエニル）−４−チアゾリド
ンの製造法 パラ−エトキシベンズアルデヒド15.0ｇ（0.1
モル）とチオグリコール酸11.0ｇ（0.12モル）炭
酸アンモニウム5.8ｇ（0.6モル）及び200mlのベ
ンゼンの混合物をDean−Starkの装置をつけて５
時間還流（80℃）させながら留出する水を除去す
る。この混合液を熱時過して、活性炭処理後
100mlに濃縮し、ついで冷却すると結晶が析出す
る。この結晶をベンゼンより再結晶すると目的物
の無色微針状結晶が11.6ｇ（収率52％）得られ
る。融点 163.5〜165℃ 〔元素分析値〕 C₁₁H₁₃NO₂S（223.29） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 59.17(%) 5.87(%) 6.27(%) 実測値 59.15 5.87 6.29 Ｓ 理論値 14.36(%) 実測値 14.40 実施例 ３ ２−（２，３−ジメトキシフエニル）−４−チア
ゾリドンの製造法 ２，３−ジメトキシベンズアルデヒド16.6ｇ
（0.1モル）、チオグリコール酸11.0ｇ（0.12モル）、
炭酸アンモニウム5.8ｇ（0.6モル）と硫酸マグネ
シウム７ｇ及び200mlのベンゼンによる混合物を
７時間還流する。熱時過してその溶液を常温に
冷却すれば結晶が析出する。この結晶を取して
ベンゼンより再結晶すると目的物の無色板状結晶
が18.8ｇ（収率79％）得られる。 融点133〜134.5℃ 〔元素分析値〕 C₁₁H₁₃NO₃S（239.29） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 55.21(%) 5.48(%) 5.85(%) 実測値 55.24 5.47 5.85 Ｓ 理論値 13.40(%) 実測値 13.38 本化合物の抗潰瘍効果： 実施例 ４ 幽門結紮潰瘍に対する本化合物の効果 体重180〜200ｇ、１群10匹の雄性ラツトを48hr
絶食させた後Shay et al、（Gastroenterology
５．43、1945）の方法に従つてエーテル麻酔下で
胃幽門部を結紮した。 結紮直後、本化合物を生理食塩水に懸濁させ
て、腹腔内に注入した。対照群は生理食塩水を注
入した。絶食、絶水状態下で15hr後、エーテル致
死させ胃を取出し、解剖顕微鏡で観察した。発生
した潰瘍の縦と横の長さを測定しその積（mm²）の
総和を潰瘍係数として表わした。結果は下記表２
に示すとおりである。 【表】 【表】 対照群の
潰瘍係数
＊＊ ゲフアルネート＝3,7〓ジメチル〓2,6〓
オクタジエニル〓5,9,13〓トリメチル〓4,8,
12〓テトラデカトリエノエート
実施例 ５ 酢酸潰瘍に対する本化合物の効果 体重240〜260ｇ、１群15匹の雄性ラツトを使用
し、岡部ら（Amer.J.Dig.Dis16．277、1971）の
方法に従い、エーテル麻酔下で十二指腸の幽門部
から５〜７mmの部分の漿膜上に金属製の円型枠を
当て、その中に氷酢酸0.06mlを注ぎ、30秒後に酢
酸液を取出し、枠を取除いた。薬物は0.5％CMC
水溶液に懸濁させ術後３日目から１日３回、10日
間連続して経口投与した。対照群には0.5％CMC
水溶液のみ投与した。投与終了後、ラツトをエー
テル致死させ、十二指腸を取出し、解剖顕微鏡で
観察した。発生した潰瘍の縦と横の長さを測定
し、その積（mm²）を潰瘍係数として表わした。結
果は下記表３に示すとおりである。 【表】 【表】 対照群の
潰瘍係数
実施例 ６ 亜急性毒性試験 被験動物：Sprague Dowley系ラツト（日本クレ
ア）雌、雄、体重110〜150ｇ（５週令）。 飼育方法：１群雌雄各10匹を５匹ずつ金網製ケー
ジに入れ、室温22〜４℃、湿度60〜70％の飼育
室中で３ケ月飼育した。 本化合物の投与法：２−（３，４−ジメトキシフ
エニル）チアゾリドンを微粉砕し、ラツト用粉
末飼料中に0.4％（重量）添加し、自由摂取さ
せた。 測定：飼料摂取量は隔日に、体重は週一回測定し
た。尿検査は尿糖、尿蛋白、PH、潜血について
月一回行つた。 飼育終了時、血液検査を行い、屠殺した動物
を解剖して異常の有無を観察し、臓器をホルマ
リン固定し、パラフイン包埋して組織切片を作
成し、ヘマトキシリン−エオジン染色後検鏡し
た。 結果：飼育摂取量−異常なし、対照群との差異は
認められない。 体重増加−異常なし、対照群との差は認め
られない。 死亡率−異常なし、対照群との差は認めら
れない。 尿検査−異常なし、対照群との差は認めら
れない。 血液検査−異常なし、対照群との差は認め
られない。 解剖および組織学的所見−異常なし、対照群との
差は認められない。 実施例 ７ 経口投与用顆粒剤の製造 本化合物200ｇを微粉砕し、これにトヨモロコ
シでんぷん800ｇを加えて撹拌したのち、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム３ｇを溶解した
水80mlを加えて混練し、押出造粒機により顆粒状
に成型したのち60〜80℃で乾燥し、整粒して顆粒
剤を製する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒはメチレンジオキシフエニル基、ヒドロ
   キシフエニル基、カルボキシフエニル基、モノ−
   又はジ−低級アルコキシフエニル基、ヒドロキシ
   −ジ−低級アルコキシフエニル基、ジ−低級アル
   キルアミノフエニル基又はチエニル基を表わす） で示される２−置換−４−チアゾリドン誘導体。 ２ 一般式 （式中R′は炭素数１乃至２のアルキル基を表わ
   し、ｎは１〜２の整数を表わす） で示される特許請求の範囲第１項記載の２−置換
   −４−チアゾリドン誘導体。 ３ 式 で示される化合物である特許請求の範囲第２項記
   載の２−置換−４−チアゾリドン誘導体。 ４ 一般式 （式中ｍは１〜２の整数を表わす） で示される特許請求の範囲第１項記載の２−置換
   −４−チアゾリドン誘導体。 ５ 一般式 Ｒ−CHO （） （式中Ｒはメチレンジオキシフエニル基、ヒドロ
   キシフエニル基、カルボキシフエニル基、モノ−
   又はジ−低級アルコキシフエニル基、ヒドロキシ
   −ジ−低級アルコキシフエニル基、ジ−低級アル
   キルアミノフエニル基又はチエニル基を表わす） で示されるアルデヒド化合物と、 式 で示されるチオグリコール酸アミドを反応させる
   ことを特徴とする 一般式（） （式中Ｒは上記と同じ意味を表わす） で示される２−置換−４−チアゾリドン誘導体の
   製造方法。 ６ 一般式（）で示されるアルデヒド化合物と
   チオグリコール酸アミドを低温下で反応させて 一般式 （式中Ｒは一般式（）のＲと同じ意味を表わ
   す） で示される中間体を生成させ、ついで該中間体を
   環化させることを特徴とする特許請求の範囲第５
   項記載の製造法。 ７ 一般式（）で示されるアルデヒド化合物と
   チオグリコール酸アミドを10乃至50℃で反応させ
   る特許請求の範囲第６項記載の製造法。 ８ 一般式（） Ｒ−CHO （式中Ｒはメチレンジオキシフエニル基、ヒドロ
   キシフエニル基、カルボキシフエニル基、モノ−
   又はジ−低級アルコキシフエニル基、ヒドロキシ
   −ジ−低級アルコキシフエニル基、ジ−低級アル
   キルアミノフエニル基又はチエニル基を表わす） で示されるアルデヒド化合物と一般式 （式中R″は水酸基又は低級アルコキシ基を表わ
   す） で示されるチオグリコール酸又はそのエステル
   と、およびアンモニウム化合物とを反応させるこ
   とを特徴とする一般式（） （式中Ｒは上記と同じ意味を表わす） で示される２−置換−４−チアゾリドン誘導体の
   製造方法。 ９ アンモニウム化合物は炭酸アンモニウムであ
   る特許請求の範囲第８項記載の製造法。 １０ 一般式（） （式中Ｒはメチレンジオキシフエニル基、ヒドロ
   キシフエニル基、カルボキシフエニル基、モノ−
   又はジ−低級アルコキシフエニル基、ヒドロキシ
   −ジ−低級アルコキシフエニル基、ジ−低級アル
   キルアミノフエニル基又はチエニル基を表わす） で示される２−置換−４−チアゾリドン誘導体を
   有効成分とする抗消化性潰瘍剤。 １１ 式（） で示される化合物を有効成分とする特許請求の範
   囲第１０項記載の抗消化性潰瘍剤。 １２ 経口投与形態にある特許請求の範囲第１０
   項又は第１１項記載の抗消化性潰瘍剤。