JPS58170779A - ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種のピリジン誘導体、それらの製法、そ
れらを含有する医薬組成物およびヒスタミン塊−拮抗剤
としてのそれらの用途に関する。

ヒスタミンは、哺乳動物に内生ずる生物学的に活性な化
合物で、受容体と呼ばれる部位との相互作用によって、
その活性を発揮する。受容体の１つのタイプは、ヒスタ
ミンＨ１−受容体として知られ（アッシュおよびシルト
、プリティシュ・ジャーナル・ファーマコロジイ・ケモ
セラピイ（Ｂｒｉｔ、Ｊ、Ｐｎａｒｍａｃ、Ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒ、）　２７巻４２７頁（１９６６年））、ヒス
タミンの作用は、これらの受容体を通して伝達され、通
常「抗ヒスタミン」と呼ばれる薬剤（ヒスタミン埼拮抗
剤）により遮断され、その普通の例としては、メピラミ
ンが挙げられる。ヒスタミン受容体の２番目のタイプは
、Ｒ２−受容体として知られている（ブラックら、ネイ
チャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２３６巻３８５頁１９７２年
）。これらの受容体は、メピラミンによって遮断されな
いが、ブリマミドによって遮断される。これらのヒスタ
ミンＨ２−受容体を遮断する化合物はヒスタミンＨ２−
拮抗剤と呼ばれる。

ヒスタミンＨ２−拮抗剤は、Ｒ２−受容体を通して伝達
されるヒスタミンの生物学的効果によシ生じる疾患状態
の治療、例えば、胃酸分泌抑制剤として、ヒスタミンＨ
２−受容体を介して伝達される炎症の治療に、および心
臓血管系に作用する薬剤、例えば、ヒスタミンＨ２−受
容体を介して伝達される血圧に対するヒスタミンの影響
の抑制剤として有用である。

シメチジンはヒスタミンＨ２−拮抗剤の一例である。シ
メチジンは、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、再発生性潰瘍およ
び辺縁潰瘍および反すう性食道炎の治療において、およ
び上背腸管の出血による大きな危険性のある患者の処置
において有用である。

いくつかの生理学的状態においては、ヒスタミンの生物
学的作用は、ヒスタミンの鳩および一受容体の両方を通
して伝達され、両タイプの受容体の遮断が有用である。

これらの状態は、ヒスタミンによって伝達される炎症、
例えば、皮膚炎および鴫および塊受容体におけるヒスタ
ミンの作用による過感作反応、例えば、アレルギー症を
包含する。

本発明は、式： 〔式中、ｋｌおよびに２は、同一または異なって、炭素
数１〜６のアルキルまたはそれらが結合する窒素原子と
共にピロリジノまたはピペリジノを形成する；−は炭素
数１〜４のアルキレン；−は水素、炭素数１〜６のアル
キル、ヒドロキシアルキル（アルキルの炭素数は２〜４
）、または置換または非置換フェニルまたはフェニルア
Ｉ／Ｉ／キ／Ｉ／（アルキルの炭素数１〜６）（置換基
は、１つかそれ以上の炭素数１〜６のアルキル、炭素数
１〜６のアルコキシまたはハロゲン）；に５およびに６
は、同一または異なって、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、ヒドロキシアルキＡ／（アルキルの炭素数１〜６）
、アルコキシアルキＡ／（アルコキシおよびアルキルの
炭素数は、各々、１〜６）、炭素数２〜６のアルケニル
、炭素数２〜６のアルキニル、置換または非置換フェニ
ルまたはフェニルアルキ／Ｉ／（アルキルの炭素数１〜
６）（置換基は、１つかまたはそれ以上の炭素数１〜６
のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲンまた
はメチレンジオキソ、置換または非置換フラニル−、チ
ェニル−１またはピリジルアルキ／Ｌ／（アルキルの炭
素数１〜６）（置換基は、１つかまたはそれ以上の炭素
数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシ）
、またはに５およびＲ％（−緒になって炭素数１〜６の
アルキレンまたは式： ％式％（２） （式中　Ｒ７はフェニルまたはピリジル；−は水素また
は炭素数１〜６のアルキルを意味する）で示される基を
意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
するものである。

に好ましいレベルが付与される。

ｍｌおよびに２で示される炭素数１〜６のアルキルの例
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ〃およびイソプ
ロピルが挙げられる。１およびに２は同一の炭素数１〜
６のアルキルとすることができ、ことに、それらはメチ
ルである。

−で示されるアルキレンの例としては、メチレン、エタ
ン−１，２−ジイルおよびプロパン−１，３−ジイルが
挙げられる。とくに、ＲＩ　Ｒ２ＮＲ３はジメチルアミ
ノメチル、好ましくは、１−ピペリジノメチルである。

−の炭素数１〜６のアルキルの例としては、メチル、エ
チルおよびｎ−プロピルが挙げられる（とくに、メチ／
Ｌ／）。

Ｒ４のアルコキシアルキＡ／（各アルコキシおよびアル
キルの炭素数は各々１〜６）例としては、メ△ トキシエチル、エトキシメチル、エトキシプロピルおよ
びプロポキシメチルが挙げられる。

−の炭素数３〜６のアルキレンの例としては、２−プロ
ペニルおよび２−ブテニルが挙げられる。

Ｒ４のヒドロキシアルキル（アルキルの炭素数２〜４）
の例としては、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロ
キシプロピルである（とくに、２−ヒドロキシエチ／Ｌ
／）。

Ｒ４の置換フェニルおよび置換７エ二ルアルキル（アル
キμの炭素数１〜６）のフェニル部分の例としては、３
−メチルフェニル、３−メトキシフエニｙｖ、３．４−
ジメトキシフェニルおよび３−クロロフェニルが挙ケら
れる。

Ｒ５およびＲ６の炭素数１〜６のアルキ〃の例としては
、メチル、エチルおよびｎ−プロピｐが挙げられる。

Ｒ５およびに６の炭素数２〜６０アルキ二μの例として
は、エチニρ、２−プロビニμおよび３−ブチニルが挙
げられる。

Ｒ５およびに６のヒドロキシアルキｌｖ（アルキルの炭
素数１〜６）の例としては３−ヒドロキシプロピル、４
−ヒドロキシブチルおよび、とくに、５−ヒドロキシペ
ンチルが挙げられる。

、エトキシメチ〜および、とくに、メトキシエチルが挙
げられる。

Ｒ５およびに６の置換フェニルおよび置換フェニルアル
キ）Ｖ　（アルキルの炭素数１〜６）の７工二〃部分の
例としては、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニ
ル、３．４−ジメトキシフエニ〜および３−クロロフェ
ニルが挙げられる。

Ｒ５およびに６の所望により置換されたフラニル−、チ
ェニル−およびピリジルアルキ／Ｌ／（アルキルの炭素
数１〜６）の例としては、所望によシ置換された２−フ
ラニμｍ、２−チェニル−１２−ピリジル−１３−ピリ
ジル−または４−ピリジルアルキ／Ｌ／（アルキルの炭
素数１〜６）、とくに、３−ピリジル−１６−メチＩｖ
−３−ピリジル−および６−メドキシー３−ピリジルア
ルキル（アルキルの炭素数１〜６）が挙げられる。

Ｒ５および鯖が同一の場合は、好ましくは、それらは水
素、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。そうで
ない場合は、好ましくは、Ｒ５が水素でＲ６ｊ！ｌイ前
記と同じである。

妙および−が一緒になって形成する炭素数４〜６のアル
キレンの例としては、ブタン−１，４−ジ４Ａ／および
ペンタン−１，５−ジイルが挙げられる。

すなわち、Ｒ５およびｇ６−６ｉ、それらが結合する窒
素原子と共に形成する基の例としてピペリジニ／％／ま
たは、とくに、ピロロリジニルが挙げられる。

Ｒ５，Ｒ６およびｉの置換フェニルの例としては、３−
メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３゜４−ジメ
）＋シフエニ〃および３−クロロフエニルが挙げられる
。

ｋ５およびに６の所望により置換されたフラニル、チェ
ニルおよびピリジルの例としては、所望によすｔｉ＆換
サレす２−フラニル、２−チェニル、２−ピリジル、３
−ピリジルまたは４−ピリジルで、とくに、３−ピリジ
ル、６−メチル−３−ピリジルおよび６−メドキシー３
−ピリジルが挙げられる。

ｋ８の炭素数１〜６のアルキルの例としては、メチル、
エチルおよびｎ−プロピルが挙げられる。

とくに　Ｒ７はフェニル、３−ピリジ〜まタハ４−ピリ
ジルであシ　Ｒ８は水素である。

本発明の範囲内の化合物の具体例としては、ｌ−メチル
−Ｎ’３−　（４−ジメチルアミノメチルピリジ／ｌ／
　−２−オキシ）プロピ／ｌ’−Ｉ　Ｈ−１，２，４−
トリアシー、／１／−３，５−ジアミン、Ｎ’　３−　
［４−（１−ピペリジノメチ／Ｓ／）ピリジ３／−２−
オキシ〕プロピ１ｖ−ＩＨ−１，２，４−）リアシーＡ
／−３゜５−ジアミン、１−メチ／Ｌ’−Ｎ５−３−（
４−（１−ビペリジノメチ／Ｌ／）ピリジ／ｉ／−２−
オキシ〕プロピ／Ｌ’−ＩＨ−１，２，４−）リアシー
／Ｖ　−３，５−ジアミノおよびそれらの医薬上許容さ
れる塩が挙げられる。

式（１）の化合物の医薬上許容される酸付加塩の例とし
ては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン
酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸およびメタンス
ルホン酸によって形成される塩が挙げられる。

Ｒ５およびｋも（水素である式（１）の化合物は、式： （３） （式中、Ｒ１−晩、式（１）において定義したと同じで
ある） で示される化合物を環化させて製造することができる。

式（３）の化合物は、式： ＲＩＲ２ＮＲ３ （式中、Ｒ１−Ｒ３は、式（１）について定義したと同
じであシ、Ｌはアミンで置換できる脱離基（例えば、炭
素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルコキシ
またはフエニＡ／）を意味する）で示される化合物と式
： ％式％（５） （式中、−は、前記と同じ） で示されるヒドラジンとを反応させて製造することがで
きる。

この反応は、溶媒、例えば、芳香族択化水素、特に、ト
ルエンおよび炭素数１〜６のアルカノール、特に、エタ
ノール、イソプロパツール、水、ジエチルエーテルまた
はジメチルホルムアミドの存在中で行なうことができる
。該反応は、室温から溶媒の還流温度で行うことができ
る。式（３）の化合物が生成し、系中で環化し、対応す
る式（１）の化合物を形成する。

また、式（３）の化合物は、式： （６） で示される化合物と、式： ％式％ （７） （式中−りは式（４）について定義したと同じ脱離基で
あシ、−は式（１）と同じ） で示される化合物またはそのＮ−が保護された誘導体と
反応させ、ついで、保護基を脱離すること゛によっても
製造できる。

この反応は、所望により、溶媒、例えば、芳香族炭化水
素、とくに、トルエン、炭素数１〜６のアルカノール、
トくに、メタノール、エタノール。

インプロパツール、アセトニトリルまたは水の存在中で
、行なうことができる。該反応は、緩やかな温度、例え
ば、室温から存在するいずれかの溶媒の還流温度で、行
なうことができる１式（ｆ３ｒの化合物が生成し、系中
で環化し、対応する式Ｃ１）の化合物が生成する。

アミンと共に加熱することにより除去することができる
。

式（７）の化合物は、式 ＣＮ １ ／＼ Ｌ （８） （式中、Ｌは前記と同じ） で示される化合物と式（５）のヒドラジンとを反応させ
て製造することができる。この反応は、好ましくは、溶
媒１例えば、芳香族炭化水素（特に、トＡ／　ｘ　ン）
　、　炭＄数１〜６のアルカノール（特に、メタノール
またはエタノール）、ジエチルエーテルまたはアセトニ
トリル中で行なわれる。

式（８）の化合物と式（６）の化合物との反応およびっ
ぎの式（５）のヒドラジンとの反応は、ヨーロッパ特許
出願筒８２１３００４０６．４号に記載されている反応
と同様にして行なうことができる。

Ｒ５およびＲ６が式（２）の基でない場合の式（１＞の
化合物は１式： ％式％ （９） １式中、Ｒ１−Ｒ６は、前記と同じ、ただし、Ｒ５およ
びＲ６け式（２）で示される基ではない、　ＥｌはＮＨ
でＲ２け硫黄、酸素またけＮＨあるいはＥは硫黄または
酸素でＲ２けＮＨを意味する） で示される化合物を環化させて製造することかできる・ この反応は、好ましくは、極性有機溶媒、例えば、アセ
トニトリルまたけジメチルホルムアミド中で式（９）の
化合物を加熱して行なわれる。

ＥがＮｕ、Ｅが硫黄、酸素また１ｊＮＨの式（９）の化
合物は、式： （） １式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキＭを意味する）で示
される化合物と式： ％式％ ） で示される化合物とを反応させて製造することができる
。

この反応は、溶媒、例えば、ジメチルホルムアｉ１−の
存在中で行なわれる。

式（ｌＯ）の化合物は１式： （式中、Ｒ１−Ｒ３は前記と同じ） で示される化合物と、炭素数１〜６のアルキルノ１ライ
ドまたは硫酸ジアルキル（アルキルの炭素数１〜６）を
、酸の存在下で反応させて製造することができる。

Ｅが硫黄または酸素、Ｒ５およびＲ６が水素または炭素
数１〜６のアルキルの式（９１の化合物は式：（式中　
Ｒ１−Ｒ３は前記と同じ、Ｅｌは硫黄または酸素を意味
する） で示される化合物と式（１１）の化合物とを反応させて
製造することができる。この反応は、極性溶媒、例えば
、炭素数１〜６のアルカノール（特１乙エタノール）ま
たはアセトニトリルの存在中にて。

室温から溶媒の還流温度で行なうことができる。

Ｒ５およびＲ６が水素または式（２）の基以外の式（ｉ
ｔの化合物は式： （１４） で示される化合物を式： Ｒ５Ｒ６ＮＣ０Ｈａｌ　　　　　　　（１５）０式中、
Ｒ５およびＲ６は前記と同じ、Ｈａｌは・・ロゲンを意
味する） で示されるカルバモイルハライドと反応させて製造する
ことができる。

式（１４）の化合物は、対応子る式（ｌＯ）の化合物を
式（５）のヒドラジンと反応させて製造することができ
る。

式Ｈの化合物は、式： Ｃ式中　Ｒ１−Ｒ３は前記と同じ、Ａはアミンと置換可
能な基を意味する） で示される化合物を式： ０式中、Ｒ４−Ｒ６け前記と同じ） で示される化合物とを反応させて製造することができる
。

Ａのアミンと置換可能な基の例としては、トシロキシお
よびメシロキシが挙げられる。

Ｒ５およびＲ６が、式： ％式％（２） の基の式（１１の化合物はＲ５およびＲ６の両方が水素
の対応する式（１）の化合物を、式ＲＨＣＯまたはＲ８
Ｈ■のアルデヒドあるいけ式Ｒ７Ｒ８Ｃ０のケトン（Ｒ
’およびＲ８は前記と同じ）と反応させて製造すること
ができる。

式Ｒ７ＨＣＯまたはＲ８ＨＣＯのアルデヒドあるいけ式
Ｒ’Ｒ８Ｃ０のケトンとの反応は２有機溶媒、とくに、
芳香族炭化水素（とくにベンゼン）または炭素数１〜６
のアルカノール（とくにメタノールまたけエタノール）
中で、行なうことができる。該反応は、好ましくは緩や
かな温度、とくに、溶媒の還流温度で行なう。

Ｒ５およびＲ６の両方がメチルである式（１１の化合物
は、対応するＲ５およびＲ６の両方が水素である化合台
’）ギ酸およびホルムアルデヒドと反応させることによ
り製造することができる。

このギ酸およびホルムアルデヒドとの反応は、ニスシュ
パイラー−クラーク（Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ　−で Ｃ１ａｒｋｅ　）反応の１例あり、かかる反応に積重的
△ な条件下で行なうことができる。

また、式（１）の化合物は式： （１８） Ｃ式中、Ｒ１−Ｒ４は前記と同じ） で示される化合物を式： ％式％（１９） ０式中　Ｒ５およびＲ６は前記と同じ）で示されるアミ
ンとを反応させて製造すること力；できる。

この反応は、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、極
性有機溶媒１例えば、アセ）　二）　ＩＪル中で行なう
ことができる。

式（１８）の化合物は、　ＮＲ５Ｒ６がアミノである式
（１）の化合物を亜硝酸す）　ＩＪウムと、鉱酸、とく
１乙塩酸と共に反応させ、そのジアゾニウム塩を塩化第
一銅と反応させて製造することができる。

Ｒ５がｃＨ２である式（６）の化合物は、ヨーロッパ特
許出願第００４９１７８号に記載された如く製造するこ
とができ　Ｒ３がＣＨ２以外の式（６）の化合物は同様
な方法によって製造することができる。

弐（６１の化合物は、水素化アルミニウムリチウムで式
： ％式％（２１） （２２） （各式中、Ｒ１−Ｒ３は前記と同じ、Ｒ１０は共有結合
または炭素数１〜８のアルキレンを意味する）で示され
る化合物を還元することにより、または塩基性条件下１
式： で示される化合物を８−アミノプロパツールト反応させ
ることにより製造することができる。

式（２０）、　（２１）および（２２）の化合物は、塩
基性条件下１式： で示される化合物を８−アミノプロパツールまたＦｉ８
−ヒドロキシデロビオニトリルト反応させて製造するこ
とができる。式（２８）の化合物は１式（２５）の化合
物を塩化チオニルついで式Ｒ’　Ｒ２ＮＨのアミンと連
続的に反応させて製造することができる。

Ａが、とくに、トシロキシおよびメシロキシの式（１６
）の化合物は式： （２６） １式中、Ｒ１−Ｒ３は前記と同じ） で示される化合物をｐ−）ルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、酸塩化物またはそれらの活性エステル誘導体
と反応させて製造することができる。

式（２６）の化合物は塩基の存在下１式（２８）または
式（２４）の化合物と１．８−プロパンジオールと反応
させて製造することができる。

前記の式（１２）の化合物は対応する式（６）の化合物
をベンゾイルチオインシアネートとを反応させ、ついで
、生成物を水性炭酸カリウムで加水分解させて製造する
ことができる。

式（３）、（４１，（９）、（１０）、（１Ｂ）、　（
１４）および（１８）の化合物は、英国特許出願第２０
２８１８８Ａ号に記載されている方法と同様に製造する
ことができるり 式（１７）の化合物は公知であり、英国特許出願第２０
２８１８８Ａ号に記載さ、れているような公知の方法に
よって製造することができる。

式（１１の化合物の酸付加塩は、対応する塩基から検電
的な方法、例えば、炭素数１〜６のアルカノール中で、
該塩基を酸と反応させるか、またはイオン交換樹脂を用
いることによって生成させることができる。式（１）の
化合物の塩はイオン交換樹脂を用いて相互に変換させる
ことができる。

ヒスタミンＨ２−拮抗物質としての式ｒｔ）の化合物の
活性は、ウレタンで麻酔したラットにおけるヒスタミン
刺激による胃酸分泌の抑制および摘出したラット子宮収
縮のヒスタミン誘発による抑制を反転させる能力によっ
て示される。これらは、アッシュおよびシルト（ブリテ
ィシュ・ジャーナル・ファーマコロジイΦケモセラピイ
２７巻２４７頁（１９６６年））により、ｎｌ−受容体
を介して伝達されないとされているヒスタミンの作用で
ある。

該化合物のヒスタミンＨ２−拮抗剤活性は、ハイデンハ
イン小胃／イヌにおけるヒスタミン刺激による胃酸分泌
の抑制、摘出されたモルモットの右心房のヒスタミン誘
発による頻脈の抑制および麻酔したネコのヒスタミン誘
発による血管拡張の抑制によっても示される。

ヒスタミン刺激による胃酸分泌の抑制は、ゴーシュおよ
びシルトの方法（ブリティシュ・ジャーナル・ケモセラ
ピイ１８巻５４頁（１９５８年））変法を用い、ウレタ
ンで麻酔したラットのルーメン潅流前を用いて測定する
ことができる。

スフラーグ・タウレイ（８ｐｒａｇ　−Ｄａｗｌ　ｅｙ
　）雌雄ラット（１６０〜２００１を一夜絶食させ、ウ
レタン２００Ｉ９の腹腔内１回投与で麻酔する。飯管お
よび頚静脈の両方にカニユーレを挿入し、正中線切開し
て胃を露程させ、結合組織を分離する。

小切開を両前（ルーメン）に残し、胃を５％ｗ／ｖのグ
ルコース溶液で洗浄する。食道を部分的に結合組織から
分離し、該食道にポリエチレンチューブを挿入し、つい
で食道および迷走神経をカニユーレの上方で切断する。

洞に切開を怖し、カニユーレを両前の切開口を経て胃の
中に通し、洞を通過させてカニユーレの頭部を背水体内
に位置させる。炉斗状カニユーレを両前の切開口に挿入
し、洞と本体との間の線が加斗の端と一致するような位
置に結びつける。洞カニユーレを、洞部放出ガストリン
が胃酸分泌をもたらす可能性を減じるような位置に結び
つける。２つの刺傷を腹部壁につけそこに胃のカニユー
レを通す。３７°Ｃの５．４％Ｗ／Ｖのグルコース溶液
を１〜２−７分で食道および胃のカニユーレを通して、
胃を潅流させる。流出液はマイクロ−フローｐＨ電極を
通過させて。

反射数装置およびフラット・ベッド記録計に接続された
ｐＨメーターで記録する。胃酸分泌の基底放出を潅流流
出液のｐＨ測定によってモニターする。ヒスタミンの最
大下投与量を連続的に頚静脈中に注入し、安定した胃酸
分泌のプラトーを生じさせ、この伏態が得られたときに
、潅流流出液のＰ■を測定する。０．２５マイクロモｔ
ｖ／ｍ／分の流速のヒスタミンの注入は最大ヒスタン刺
激胃酸分泌の７０％を生じる。ついで、テスト化合物を
第２の頚静脈内に投与し、グルコース溶液（０，２−１
５，４％ｗ／ｖ　）で洗い込む。基底放出およびヒスタ
ミン刺激プラトーレベルでの胃酸分泌の差異および該テ
スト化合物によって生じる胃酸分泌の減少を潅流流出液
のｐＨＯ差から計算する。ＥＤ５゜値（最大胃酸分泌の
５０％抑制）は、１匹のラットにテスト化合物の１用量
を投与し、８またはそれ以上の用量のそれぞれについて
少なくとも４匹のラットにおいてこれを繰り返すことに
より測定される。ついで、得られた結果は、標準的最小
二乗法によりＥＤ５ｏ値の計算に使用される。

ハイデンハイン小胃イヌは、ヨーロッパ特許明細書第１
５１８８号に記載されている如く準備し、用いることが
できる。

モルモットの心房テストにおいて、自然に拍動するモル
モットの右心房摘出部を、固定部およびトランスジュー
サーとの間の張力ａｏｏｑで１５．Ｚの組織浴中に固定
し、８７°Ｃの温度で、一定のエアレーションヲ行すい
ながう、マクエバンス（ＭｃＥｗｅｎｓ　）溶液にひだ
す。トランスジューサーからの出力を増幅する。出力は
、順次、フラット会ベッド記録計に送る。計量されたヒ
スタミンを組織浴に加え、拍数が最大に到達する首で、
ヒスタミンの濃度を段階的に増大させる。組織浴を洗い
出し、テスト化合物を含有する新たなマクエバンス溶液
で満たす、該溶液は６０分間組織と接触させ、最大拍数
が記録されるまで、計量されたヒスタミンを再び加える
。テスト化合物の濃度を増大させながら分析を繰り返し
、最大の拍数の５０％を与えるヒスタミンの用量を記録
する。投与率（ＤＲ）を、拮抗剤の非存在下および存在
下の最大反応の５０％を生ずるに必要なヒスタミンの濃
度の比較により計算する。ＬｏｇＤ（テスト化合物の濃
度）に対してＬｏｇ（ＤＲ−１）をプロットし。

Ｌｏｇ（ＤＲ−１）縦座標との交点を活性尺度（ｐＡ２
値）としてとる。

本発明の化合物の活性レベルを説明するために、本発明
者らは、後記実施例の生成物が、該ラットのＶ−メン潅
流テストで２．０マイクロモル／吻（静脈内投与）以下
のＥＤ５ｏ値および該モルモット心房テストで６．０以
上のｐＡ２値を有することを証明している。実施例８の
化合物のＥＤ５ｏ値は０．１４マイクロモル／ｋｆおよ
びｐＡ２値は７，８８である。

式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を。

医学薬と１〜で用いるには、それらは１通常、標迩的な
製剤法に従って、医薬組成物として製剤される。

さらに、本発明は、前記式（１）の化合物またはその医
薬上許容される酸付加塩と医薬上許容される担体からな
る医薬組成物を提供する。

式ｆｌｌの化合物およびその医薬上許容される酸付加塩
は、経口的、非経口的、経皮的または直腸的に投与する
ことができる。

経口投与で活性な式（１１の化合物およびそれらの医薬
上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロ
ゼンジとして処方することができる。

シロップ処方は、一般に、フレーバーまたは着色剤を含
有する適当な液体担体１例えば、エタノール、グリセリ
ンまたは水中の該化合物または塩の懸濁ｇ！または溶液
からなる。該組成物が錠剤形である場合には、固形処方
の製造に通常使用されるいずれもの適当な医薬上許容さ
れる担体が使用できる。かかる担体の例としては、ステ
アリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、シュークロ
ースおよびセルロースが挙げられる。

代表的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的
に許容される油中の該化合物または塩の溶液または懸濁
液からなる。

皮膚への投与用の代表的な組成物は、式（ｌｌの化合物
またはその塩が液状の賦形剤中に含有されるローション
およびクリームを包含する。

代表的な生薬処方は、この方法による投与で活性な式Ｃ
１）Ｉ７ｊ化合物またはその医薬上許容される塩と、ゼ
ラチン、カカオバターまたは他の低融点の植物性のワッ
クスまたは油脂のような結合剤および／または潤滑剤か
らなる。

好ましくは、該組成物は患者が自分で単一用量を投与で
きるように錠剤またはカプセル剤のような単位投与形と
する。

本発明の医薬組成物は２通常、公知のヒスタミンＨ２−
拮抗剤に対する本発明の化合物の効力を考慮して許容さ
れる用量レベルで、公知のヒスタミンＨ２−拮抗剤につ
いて使用されると同様な方法で、消化性潰瘍および胃酸
によって生じたりまたは悪化する他の症吠の治療のため
にヒトに投与される。

すなわち、成人の患者には、式（１１の化合物または遊
離塩基として計算したその医薬上許容される塩は、１回
、１５〜１５００ＩＩｇ、好ましくは、２０〜２５０ｑ
の経口投与または１．５〜１５０’Ｆ、好ましくは、５
〜２０ｑの静脈内投与、皮下または筋肉内投与で投与さ
れ、該組成物は、１日に１〜６回投与される。

つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
。

実施例１ ｆ１３ペンゾイルパーオギサイド°（水２５％）８．ｌ
ｌｙを四塩化炭素９００−に溶解し、溶液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、２−ブロモ−４−メチルピ
リジン７９．２８　ＦおよびＮ−プロモサクシンイミド
９０．２ｆを加え、混合物を還流下１７時間攪拌する０
反応混合物を冷却し、約８００−に濃縮し、４％塩化ナ
トリウム溶液２７５−１水２７５Ｉ１１／、ついで、２
％臭化水素酸２７５−で洗浄する。各水性抽出物を、さ
らに、少量の四塩化炭素で再抽出する。有機層を合し、
エーテル２２０−で希釈し、溶液を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過する。

この溶液を４℃に冷却し、攪拌しながらエーテル１８０
−中ジメチルアミン４７．６ｇの溶液７〇−を１時間を
要して滴下する。温度は５°Ｃを超えてはならない。約
Ｏ′Ｃで２時間攪拌し、−夜放置後、混合物を水（２Ｘ
２００．ｇ）で抽出し、水性抽出物をエーテル１５０−
で再抽出する。有機層を合し、濃縮して溶媒を除去し、
残渣をエーテル２００−で抽出する。エーテル抽出物を
合し、希酢酸で抽出し、酸抽出物を炭酸す）　ＩＪウム
で塩基性にしてエーテル（８ｘ２００−）で抽出し、エ
ーテル抽出物を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃
縮して淡いこはく電油状の２−ブロモー４−ジメチルア
ミノメチルビリジン８８．９６ｆを得る。

（ｂｌ水素化ナトリウム４．５ｖをテトラヒドロフラ：
／１７５−に懸濁り、　８−アミノ−１−プロパノ−Ａ
／１　Ｂ、２６　ｆ　（１８，５，ｘ　）をゆっくり加
える。

混合物を８０分間還流下攪拌、加熱し、ついで、冷却す
る。テトラヒドロフラン８〇−中の２−ブロモ−４−ジ
メチルアミノメチルピリ、ジン２０，９８ｆをゆっくり
加え、混合物を７２時間還流下攪拌する。溶媒を真空下
で除去し、残渣を水２０〇−に溶解し、溶液をジクロロ
メタン（８Ｘ１５０−）で抽出する。有機抽出物を合し
、水（２×１Ｏ−）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮して、淡い褐色油状の８−（４−ジメチルア
ミノメチルピリジル−２−オキシ）プロピルアミン１９
．５ｆを得る。

（Ｃ１８−（４−ジメチルアミノメチルピリジル−２−
オキシ）プロピルアミン２．０９ｆおよびジメチルシア
ノジチオイミドカーボネー）２．０ｇを室温で２０時間
、エタノールｌロー中で攪拌する。

反応混合物を蒸発させて、黄色の油を得、それを石油エ
ーテ／Ｌ／（沸点６０〜８０°Ｃ）で洗浄する。

最後に残ったわずかな石油エーテルを真空下で除去ｔ、
、定１約１的Ｎ−シアノ−８−メチル−Ｎ−ＣＢ−（４
−ジメチルアミノメチルピリジル−２−オキシ）プロピ
９１イソチオウレアヲ得る。この物質はさらに精製する
ことなくつぎの工程に用いる。

（ｄ）　Ｎ−シアノ−８−メチル−Ｎ−ｒ８−（４−ジ
メチルアミノメチルピリジル−２−オキシ）プロピル３
イノチオ゛ウレア８．Ｏｇおよびメチルヒドラジン自、
０−を室温で２０時間ジメチルホルムアミド中ｌ〇−中
で攪拌する０反応混合物を濃縮して、油を得、それを石
油エーテルで洗浄し、ジオキサレートとして単離する。

メタノールかう再結晶後、ｌ−メチル−Ｎ−８−（４−
ジメチルアミノメチルピリジル−２−オキシ）プロピル
−１Ｈ−１，２，４−）リアゾール−８，５−ジγミン
ジオキサレー）１．９Ｆを得る。融点１８８〜１８４°
Ｃ０実施例２ （ａ）８−［４−（１−ピペリジノメチル）ピリジル−
２−オキシ］プロピルアミン４．７６Ｆおよびジメチル
シアノジチオイミドカーボネート３．Ｏｌｆを室温で２
０時間エタノール５〇−中でａｍする０反応混合物を蒸
発させて黄色の油を得、石油エーテル（６０〜８０℃）
で洗浄し、最後に残ったわずかな石油エーテルを真空下
で除去して、定量的に、Ｎ−シアノ−８−メチル−Ｎ−
ＣＢ−（４−（ｌ−ピペリジノメチル）ピリジルー２−
オキシ）プロピルコインチオウレアを得る。この物質は
さらに精製することなくつぎの工程に用いる。

ｆｂｌ　Ｎ−シアノ−８−メチル−Ｎ−ＣＢ−（４−（
ｌ−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ）プロピ
ルコインチオウレア１．８５ｆおよびヒドラジン水化物
１．８５−を室温で１６時間ジメチルホルムアミド５−
中で攪拌する１反応混合物を濃縮して黄色の油を得、そ
れをまず、ｎ−ヘキサンで、ついでエーテルでトリチュ
レートしてクリーム色の固体を得、それをトルエンから
再結晶して、Ｎ−８−ｒ４−（１−ピペリジノメチル）
ピリジ／ｖ−２−オキシ〕プロピＡ／−ｉＨ−１，２，
４−）リアゾール−３，５−ジアミン０．７ｇを得る。

融点１３９〜１４０°Ｃ６これをエタノール中でシュウ
酸によってジオキサレートに変換させる。融点１５８〜
１５９℃。

実施例８ Ｎ−シアノ−８−メチル−Ｎ’−〔９−（４−（ｌ−ピ
ペリジノメチル）ピリジルー２−オキシ）プロピルコイ
ンチオウレア１．５１およびメチルヒドラジン１．５４
を室温で４８時間ジメチルホルムアミド１５−中で攪拌
する０反応混合物を濃縮して黄色の油を得、それを石油
エーテルで洗浄し、ジオキサレートとして単離する。メ
タノール−インプロパツールから再結晶後、クリーム色
結晶の１−メチル−Ｎ−３−［４−（１−ピペリジノメ
チル）ピリジル−２−オギシ〕プロピル−１Ｈ−１，２
，４−）リアシーＡ／−８，５−ジアミンジオキサレー
ト０．９１を得る。融点９９〜１００°Ｃ０実捲例４ 医薬組成物 つぎの処方の経口投与用医薬・組成物を得る。

成　分　　　　　　　　　　　　　　重量％Ａｌ−メチ
ル−Ｎ５−８−［４−１１５５−ピペリジノメチル）−
２−オキ シ〕プロピル−ＩＨ−１，２，４−１−リアゾール−８
，５−ジアミン 二塩基性リン酸カルシウム三水和物　　２０許町着色料
　　　　　　　　　　　　　　　０．５ポリビニルピロ
リドン　　　　　　　　　　　４．゛ＯＢマイクロクリ
スタリンセルロース　　　　８．０トウモロコシ澱粉　
　　　　　　　　　　　８．０グリコール酸ナトリウム
　　　　　　　　４．０ステアリン酸マグネシウＡ　　
　　　　　　Ｏ，５成分Ａ（所望によシ、二塩基性リン
酸カルシウム三水和物の代りにラクトースまたはマイク
ロクリスタリンセルロースを用いてもよい）を混合シ。

ポリビニルピロリドンの濃厚溶液を加え、それを顆粒化
し、乾燥し、乾燥顆粒をふるいに通す、成分Ｂを乾燥顆
粒に加え、その混合物を圧縮して１００〜．１５０ｑま
たは２００岬の遊離塩基を含む錠剤にする。

注射用医薬組成物は、ｌ−メチル−Ｎ５−８−　ｒ４−
４１−ピペリジノメチル）−２−オキシ〕プロピル−Ｉ
　Ｈ−１，２，４−）リアシー／Ｌ／−８，５−ジアミ
ンをジオキサレートの塩の形に変換し、これ全滅菌した
パイロジエン不含の水に溶解し、１〜５％ψ溶液を得る
ことによって製造される。溶液をｐ遇して清澄化し、バ
イアルに充填し、密封し、滅菌する。適当なバイアルは
溶液２−を含有する。

実捲例５ Ｎ−シアノ−１−メチル−２−（フェニルメチレン）ヒ
ドラジンカルボキシイミドチオ酸メチルエステル２６ｆ
Ｉをエタノール２８−中の８−〔４−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジｔｖ−２−オキシ〕プロピルアミン２８
ｆの溶液に加え、混合物を室温で４８時間攪拌する。混
合物を２Ｍ水性塩酸２２５−で希釈し、希釈混合物を８
．５時間放置する。

この水性混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を
水で洗浄し、エーテル抽出物を捨てる。

水層および洗浄水を合する。合した水溶液を２Ｍ水酸化
ナトリウムでＰＨ８のアルカリ性にする。

このアルカリ溶液をクロロホルムで抽出し、クロロホル
ム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて褐色油
状の１−メチル−Ｎ’　８−　［４−（ｌ−ピペリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ〕プロピル−Ｉ　Ｈ−１
，２，４−）リアゾール−８，５−ジアミンを得る。こ
のアミンを、それをジオキサレートに変換させることに
よって精製する。すなワチ、エタノール５〇−中に該ア
ミンを溶解させ。

それとエタノール５〇−中シュウ酸２８ｇを反応させ、
インプロパツール５−を加えて塩を沈殿させる。沈殿物
を滴定で除去し、メタノール−インプロパツールから再
結晶させてｌ−メ＋ルーＮ５−８−［４−（１−ピペリ
ジノメチル）ピリジル−２−オキシ〕プロピル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−８，５−ジアミンジオキサ
レート８７ｆを得る。

該ジオキサレート８７ｆを水２−に溶解し、水酸化ナト
リウム溶液ｌＯ−でＰＨ１２のアルカリ性にし、アルカ
リ溶液をクロロホルムで抽出する。

クロロホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥する。こ
の油をアセトニトリル−エーテルから結晶させてｌ−メ
チル−Ｎ’８−　［４−白一ピベリジノメチル）ピリジ
／Ｉ／−２−オキシ〕プロピル−ＩＨ−１，２，４−）
リアゾール−８，５−ジアミン２０．５ｇを得る。融点
１１８〜１１４°Ｃ０特許出願人　スミス・クライン・
アンド・フレンチ・ラボラドリース・リミテッド 代理　人弁理士　青　山　　葆ほか２名第１頁の続き 優先権主張　＠１９８２年３月３１日■イギリス（ＧＢ
）■８２０９５４０ ０発　明　者　ジョージ・シドニイ・サツチイギリス国
イングランド・ハー トフォードシャー・ウニリン・ テライン・ウッド・カラパース ・ウェイ１５番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式： 〔式中、１およびに２は同−ｌたは異なって、炭素数１
   〜６のアルキルまたはそれらが結合する窒素原子と共に
   ピロリジノまたはピペリジノを形成すル；麟は炭素数１
   〜４のアルキレン、　Ｒ４は水素、炭素数１〜６のアル
   キル、ヒドロキシアルキ／Ｉ／（アルキルの炭素数２〜
   ４）または置換または非置換のフェニルまたはフェニル
   アルキル（アルキルの炭素数１〜６）（置換基は、１つ
   かそれ以上の炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６の
   アルコキシまだはハロゲン）；に５およびに６は同一ま
   たは異なって、水素、炭素数１〜６のアルキル、ヒドロ
   キシアルキ／Ｌ／（アルキルの炭素数１〜６）、アルコ
   キシアルキＡ／（各アルコキシおよびアルキルの炭素数
   は、各々、１〜６）、炭素数２〜６のア〜ケ二μ、炭素
   数２〜６のアルキニル、置換または非１換のフェニルま
   たはフェニルアルキ／ｌ／（アルキルの炭素数１〜６）
   （置換基は、１つかまたはそれ以上の炭素数１〜６のア
   ルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲンまたはメ
   チレンジオキソ）、置換または非置換のフラニル−、チ
   ェニル−またはピリジルアルキ／Ｌ／（アルキルの炭素
   数１〜６）（置換基は、１つかまたはそれ以上の炭素数
   １〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシ）ま
   たはに５および＾（−緒になって炭素数１〜６のアルキ
   レンまたは＝Ｃ，Ｒ７−基（Ｒ７はフェニルまたはピリ
   ジル；−は水素または炭素数１〜６のアルキル）を意味
   する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 （２）Ｒ３がメチレンである前記第（１）項の化合物。 （３１Ｒ１および−が同一で、炭素数１〜６のアルキル
   である前記第（１）項または第（２）項の化合物。 （４１Ｒ’および１ｔｙ）両方がメチルである前記第（
   ３）項の化か物。 （５１Ｒ’Ｒ２ＮＲ３がジメチルアミノメチルである前
   記第（１）〜（４）項のいづれか１つの化合物。 （５１ＲＩＲ２Ｎがピペリジニルである前記第（１）項
   または第（２）項の化合物。 （７１ＲＩ　Ｒ２ＮＲ３がピペリジニルメチルである前
   記角田、（２）または（６）項のいづれか１つの化合物
   。 （８１Ｒ’がメチルである前記菓（１）〜（７）項のい
   づれか１つの化合物。 （９）Ｒ〜・よび麟の両方が水素である前記第（１）〜
   （８）項のいづれか１つの化合物。 ００）１−メチル−Ｎ’　３−　（４−ジメチルアミン
   メチルピリジ）ｖ−２−オキシ）プロピ、Ａ／−ＩＨ−
   １，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンまたはそ
   の医薬上許容される塩である前記第（１）項の化合物。 ■）Ｒ５−３−（４−（１−ピペリジノメチ／Ｌ／）ピ
   リジ）ｖ−２−オキシ〕プｏｔ’ｙ−１ｔｔ−１，２，
   ４−トリアシー／ｌ’　−３，５−ジアミンまたはその
   医薬上許容される鳴である前記（１）項の化合物。 （１２）１−メチル−Ｒ５−３−（４−（１−ピペリジ
   ノメチ／Ｌ／）ピリジＡ／−２−オキシ〕プロピ）Ｖ−
   ＩＨ−１，２，４−ト１１７ゾー１ｖ−３，５−ジアミ
   ンまたはその医薬上許容される塩である前記第（１）項
   の化合物。 ■）（ａ）式： （３） 〔式中、Ｋ１−Ｒ４は後記と同じ〕 で示畑れる化合物を環化してに５および縛が水素の後記
   式（１）の化合物を得るか、 ｆｂ１式： （９） 〔式中、ｋ１〜Ｒ６は後記と同じ、ただし、式（２）で
   示される以外の基、ＥｌはＮＨ，Ｅ２は硫黄、酸素また
   はＮＨまたはＥ２は硫黄または酸素、ＥｌはＮＨを意味
   する〕 で示される化合物を環化してに５およびに６が式（２）
   で示される基以外の後記式（１）の化合物を得るか、 （Ｃ１式： （１４） 〔式中、Ｒ１−Ｒ４は後記と同じ〕 で示される化合物を式： ％式％（１５） 〔式中、Ｒ５およびに６は後記と同じ、Ｈａｌはハロゲ
   ンを意味する〕 で示されるカルバモイルハライドと反応させてｔおよび
   に６が水素または式（２）で示される基でない後記式（
   １）の化合物を得るか、 ｆｄ１式： 〔式中、ｋ１〜Ｒ３は後記と同じ、Ａはアミンと置換し
   うる基を意味する〕 で示される化合物を式： 〔式中、ｋ４〜に６は後記と同じ〕 で示される化合物と反応させるか、 （ｅｌｋ５およびに６が水素の後記式（１）の化合物を
   式Ｒ７−またはＲ８ＨＣＯで示されるアルデヒドまだは
   弐Ｒ７Ｒ８ＣＯで示されるケトン（式中、Ｒ７およびに
   ８は後記と同じ）と反応させてに５およびに６が式： ％式％（２） で示される後記式（１）の化合物を得るか、（ｆｌＲ５
   およびに６が水素の対応する後記式（１）の化合物をギ
   酸およびホルムアルデヒドと反応させてＲ５およびＲ％
   （共にメチルの後記式（１）の化合物を得るか、または ｆｇ１式： （１８） 〔式中、１〜に４は後記と同じ〕 で示される化合物を式： ％式％（１９） で示されるアミンと反応させ、 所望により、前記（ａｌ〜ｆｆｌの工程で得られた後記
   式（１）の化合物をその塩に変えることを特徴とする式
   ： （１） 〔式中、−および−は同一または異なって、炭素数１〜
   ６のアルキルまたはそれらが結合する窒素原子と共にピ
   ロリジノまたはピペリジノを形成する；♂け炭素数１〜
   ４のアルキレン；−は水素。 炭素数１〜６のアルキル、ヒドロキシアルキ／Ｉ／（ア
   ルキルの炭素数２〜４）または置換または非置換のフェ
   ニルマタはフェニルアルキＡ／（アルキルの炭素数１〜
   ６）（置換基は、１つかそれ以上の炭素数１〜６のアル
   キル、炭素数１〜６のアルコキシまたはハロゲン）；に
   ５およびに６は同一または異なって、水素、炭素数１〜
   ６のアルキル、ヒドロキシアルキ／Ｉ／（アルキルの炭
   素数１〜６）、アルコキシアルキ／ｌ／（各アルコキシ
   およびアルキルの炭素数は各々１〜６）、炭素数２〜６
   ０γμケ二ル１次素数２〜６のアルキニル、置換またハ
   非置換のフェニ／ｌ／またはフェニルアルキ／ｌ／（ア
   ルキルの炭素数１〜６）（置、換基は、１つかまたはそ
   れ以上の炭素数１〜６のＴμルキシ、炭素数１〜６のア
   ルコキシ、ハロゲンまたはメチレンジオキソ）、置換ま
   たは非置換の７ヲニルー、チェニル−またはピリジルア
   ルチル（アルチルの炭素数１〜６）（置換基は、１つか
   またはそれ以上の炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数
   １〜６のアルコキシ）またはＲ５およびに６が一緒にな
   って炭素数１〜６のアルキレンまたは＝　ＣＲ７−基〔
   Ｋ７はフェニルまたはピリジル；−は水素または炭素数
   １〜６のアルキ）ｖ　）を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法
   。 ０４）アミノ基を保護した対応する化合物から反応系内
   で式（３）の化合物を得る前記第（１３）項の製法。 Ｑ５）アミ７基の保護基がベンジリデン基である前記第
   （１４）項の製法。 ０６）式： 〔式中、Ｋ１およびに２は同一または異なって、炭素数
   １〜６のγルキ／Ｉ／またはそれらが結合する窒素原子
   と共にピロリジノまたはピペリジノを形成する。　Ｒ３
   は炭素数１〜４のアルキレン；Ｒ４は水素、゛炭素数１
   〜６のアルキル、ヒドロキシアルキ／Ｌ／（アルキルの
   炭素数２〜４）または置換または非置換のフェニルまた
   はフェニルアルキ／Ｖ（アルキ〃の炭素数１〜６）（置
   換基は、１つかそれ以上の炭素数１〜６のアルキル、炭
   素数１〜６のアルコキシまたはハロゲン）　；　”’お
   よびに６は同一または異なって、水素１次素数１〜６の
   アルキル、ヒドロキシアルキ／Ｉ／（アルキルの炭素数
   １〜６）、アルコキシ（各アルコキシおよびアルキμの
   炭素数は各々１〜６）、炭素数２〜６のアルケニル、炭
   素数２〜６のアルキニル、置換または非置換のフェニル
   またはフェニルアルキ／ｌ／（アルキルの炭素数１〜６
   ）（置換基は、１つかまたはそれ以上の炭素数のアルキ
   ル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲンまたはメチレ
   ンジオキソ）、置換または非置換の７ラニルー、チェニ
   ル−またはピリジルアルキル（アルキルの炭素数１〜６
   ）（置換基は、１つかまたはそれ以上の炭素数１〜６０
   アルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシ）またはに５
   および俵が一緒になって炭素数１〜６のアルキレンまた
   は−ＣＲ７Ｒ８基（Ｒ７はフエニｌｖまたはピリジル；
   に８は水素または炭素数１〜６のアルキル）を意味する
   〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩および
   医薬上許容される担体からなることを特徴とするヒスタ
   ミン塊拮抗剤組成物。